0 前言

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）是原发性肝癌最常见的两种病理类型，但两者的诊疗方案和临床预后显著不同，因此在术前精准诊断HCC和ICC有重要价值^{[1, 2, 3]}。MRI具有丰富的成像序列，能清楚地显示病灶结构、周围胆管和血供类型等，有助于二者的诊断、分级和治疗效果评估等。然而，研究报道^{[4, 5, 6, 7, 8]}在一些情况下HCC和ICC的影像表现常相互重叠，仅通过常规MRI难以明确区分两种肿瘤。LE BINHAN等^{[9, 10]}提出体素内不相干运动（intravoxel incoherence motion, IVIM）的概念，其中双指数模型使用最为广泛，双指数模型可重建反映纯水分子扩散的慢扩散系数（slow apparent diffusion coefficient, Dslow），反映毛细血管微循环灌注所致的快扩散系数（fast apparent diffusion coefficient, Dfast），表示局部微循环灌注效应与整体微循环灌注效应体积比的灌注分数（perfusion fraction, f）。拉伸指数模型通过拟合分布扩散系数（distributed diffusion coefficient, DDC）和代表水分子扩散异质性的（water diffusion heterogeneity index, α）值来进一步反映生物组织的复杂结构^{[11, 12]}。部分研究报道扩散相关参数（apparent diffusion coefficient, ADC）在两类肿瘤间的差异无统计学意义（P＞0.05），常规扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）对肝脏恶性病变的鉴别没有明显的帮助^{[6, 7]}。目前尚未有人体研究同时选用了双指数模型和拉伸指数模型，本研究的目的是探讨两种模型鉴别HCC和ICC的诊断价值，为原发性肝癌患者后续治疗方案的制订提供客观的依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本回顾性研究遵守《赫尔辛基宣言》，得到三峡大学附属仁和医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2022ky14。收集2020年10月至2022年8月期间在我院经穿刺活检或手术确诊的60例患者病例资料，所有患者均在3.0 T MRI扫描仪上完成检查。纳入标准：（1）扫描过程中无明显运动伪影，病灶显示清晰并能准确测量；（2）无上腹部手术史；（3）无肿瘤相关治疗史。排除标准：已经形成脉管内瘤栓。

1.2 检查方法

       采用上海联影uMR 780 3.0 T超导型MRI扫描仪，8通道相控阵体表软线圈。所有患者检查前禁食禁水8～10 h，并指导呼吸训练2～3次。扫描体位均为仰卧位，脚先进；扫描范围均包含肝脏上下缘。MRI扫描序列及参数见表1。

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表1  MRI扫描序列及参数
Tab. 1  The sequence and parameters of MRI scan

1.3 图像处理

       将IVIM-DWI序列数据导入医学后处理工作站（uWS-MR R005）。由两名分别具有8年和30年经验的主治医师和主任医师独立对图像进行处理分析，临床资料对两名医师保密。通过双指数模型重建Dslow、Dfast和f参数图；通过拉伸指数模型拟合DDC和α参数图。当患者肝脏具有多个病灶时选取最大者勾画，在b=0 s/mm²的DWI序列上绘制感兴趣区（region of interest, ROI），ROI将自动复制到各参数图，大小为50～250 mm²，尽量避免胆管、血管、坏死囊变区和伪影区域。

1.4 统计学分析

       采用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。两名医师的测量值通过计算组内相关系数进行一致性检验；所有正态定量数据以均数±标准差（x¯±s）表示，偏态分布采用Mann-Whitney秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。使用二项logistic回归结合受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线对有统计学意义的参数进行诊断效能的分析。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料

       最终纳入经病理确诊的43例HCC（男31例，女12例）和17例ICC（男8例，女9例）。HCC组患者年龄33～81（63.52±13.29）岁；ICC组患者年龄49～74（65.34±10.39）岁，两组间患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 各IVIM-DWI参数一致性检验

       两名观察者对HCC和ICC组中Dslow和DDC值的一致性较好，组内相关系数均大于0.75，具体结果见表2。

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表2  两名观察者各参数一致性检验结果
Tab. 2  The cosistency test results of the parameters of the two observers

2.3 两组病例各参数比较

       Dslow、Dfast、f、DDC和α参数图清晰无伪影（图1、2）。各参数均符合正态分布，从而采用独立样本t检验分析组间差异。两组间Dslow、DDC和Dfast值的差异均有统计学意义（P＜0.05）；f和α值在两组间的差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

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图1  男，55岁，肝内胆管细胞癌（ICC）。1A：T2WI肝左叶ICC，伴周围胆管扩张；1B～1F：分别为Dslow、Dfast、f、DDC和α参数图。
图2  男，57岁，肝细胞癌（HCC）。2A：T2WI肝S8段HCC；2B～2F：分别为Dslow、Dfast、f、DDC和α参数图。Dslow：慢扩散系数快扩散系数；Dfast：快扩散系数；f：灌注分数；DDC：分布扩散系数；α：水分子扩散异质性。
Fig. 1  Male, 55 years old, intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC). 1A: A T2-weighted images shows an ICC lesion in the left lobe of liver with biliary dilatation; 1B-1F: Dslow map, Dfast map, f map, DDC map and α map, respectively.
Fig. 2  Male, 57 years old, hepatocellular carcinoma (HCC). 2A: A T2-weighted images shows an HCC lesion in the right lobe of liver; 2B-2F: Dslow map, Dfast map, f map, DDC map and α map, respectively. Dslow: slow apparent diffusion coefficient; Dfast: fast apparent diffusion coefficient; f: perfusion fraction; DDC: distributed diffusion coefficient; α: water diffusion heterogeneity index.

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表3  两组间双指数和拉伸指数模型参数比较
Tab. 3  Comparison of biexponential and stretched model parameters among two groups

2.4 IVIM-DWI各参数鉴别HCC和ICC的诊断效能

       当Dslow、Dfast和DDC值的最佳阈值分别为0.88×10^-3 mm²/s、20.82×10^-3 mm²/s和1.30×10^-3 mm²/s时，敏感度分别为94.1%、82.4%和82.4%，特异度分别为72.1%、65.1%和67.4%，曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.846、0.756和0.803，其中Dslow的AUC最大（表4、图3）。

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图3  Dslow、Dfast、DDC鉴别HCC和ICC的ROC曲线。Dslow：慢扩散系数；Dfast：快扩散系数；DDC：分布扩散系数；HCC：肝细胞癌；ICC：肝内胆管细胞癌；ROC：受试者工作特征。
Fig. 3  ROC curves of Dslow, Dfast and DDC for differentiating HCC and ICC. Dslow: slow apparent diffusion coefficient; Dfast: fast apparent diffusion coefficient; DDC: distributed diffusion coefficient; HCC: hepatocellular carcinoma; ICC: intrahepatic cholangiocarcinoma; ROC: receiver operating characteristic.

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表4  各参数组间诊断效能
Tab. 4  The diagnostic performance of parameters

3 讨论

       目前，运用IVIM-DWI鉴别肝脏恶性占位性病变的研究十分罕见，探讨水分子扩散异质性与肝癌病理亚型间的研究更是少见^{[13, 14, 15]}。本研究发现HCC组的Dslow值和DDC值均低于ICC组，HCC组的Dfast值显著高于ICC组，为无创评估肝癌的病理亚型提供了新的方法。

3.1 双指数模型对肝癌亚型的评估

       本研究发现Dslow和Dfast在HCC和ICC间的差异具有统计学意义，而f值的差异无统计学意义。HCC组Dslow值显著低于ICC组（P＜0.001），这与之前的研究结果一致^{[14, 15]}。原因可能是在病理上ICC病灶富含纤维组织，癌细胞主要分布在边缘的纤维组织间，水分子扩散较自由，而HCC结构更加致密，水分子扩散减慢，Dslow值降低。本研究中ICC组Dfast显著低于HCC组，这与PENG等^[15]的研究一致，但与WEI等^[14]和CHOI等^[16]的结果相互矛盾。分析Dfast值在各研究结果间相互矛盾的原因，其一，可能是各研究间肝硬化的发病率不尽相同，肝硬化者Dfast值显著低于正常肝实质^[17]。在肝纤维化的进程中，毛细血管重塑、门静脉压力升高，从而导致肝窦血流速度减慢，毛细血管灌注减低。本研究中共23名患者确诊有肝硬化，其中18名在HCC组。其二，以往多项研究均报道过Dfast值的稳定性较差^{[13, 18]}，最终导致各研究间结果不一致。f值是灌注相关的参数，表示局部微循环灌注效应与整体微循环灌注效应体积比^[9]，本研究中f值在两组间的差异无统计学意义。然后在WANG等^[19]的研究中f值在HCC和ICC中表现出良好的诊断效能（AUC=0.973），ICC组织富含纤维成分、血流较贫乏，但是HCC总体上属于富血供肿瘤，这是f值能区分两种肿瘤的基础。f值在鉴别肝癌亚型中的价值有待进一步的研究和证实。

3.2 拉伸指数模型对肝癌亚型的评估

       拉伸指数模型考虑了组织内扩散速率的异质性，KIM等^[20]和NODA等^[21]发现DDC值能有效鉴别肝脏结节的良恶性。DDC代表分布扩散系数，从数学角度而言与ADC关系密切^[22]，在本研究中DDC和Dslow的变化趋势相似，其在两组间的差异均有统计学意义。α的取值在0～1之间，α越小表示水分子的扩散异质性越高^{[23, 24]}。理论上HCC的α值应较高，因为HCC在病理上容易发生坏死，坏死组织的结构更均质。但在本研究中α值在两组间的差异无统计学意义，可能是因为肝纤维化背景会影响α值，从而增加病灶的异质性，而HCC组肝硬化率较高。在XIE等^[25]研究中，α值有助于区分裸鼠模型的HCC和ICC，拥有良好的诊断效能（AUC=0.890）。有研究^[26]报道α值可以反映肿瘤组织的空间异质性。相信随着研究的丰富与深入，拉伸指数模型能进一步提高鉴别HCC和ICC的效能，并建立影像指标与病理学的联系。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在以下的局限性：（1）本研究中ICC组的样本量较小，这有待于以后大样本、多中心的研究，以期在后续论文中得到更可靠的数据；（2）本研究由两位医师进行ROI独立勾画，但无法完全避免选择主观性；（3）IVIM参数可能会受b值的影响，目前对于b值的选择标准尚在探索中，本文作者在阅读大量文献后选择了由较多的低b值和较少的中、高b值组成的12个b值组合，以尽可能提高参数的准确性；（4）因不是所有患者都适合增强检查，本研究没有比较IVIM-DWI与MRI动态增强的有效性。

4 结论

       综上所述，基于IVIM-DWI的双指数和拉伸指数模型有助于鉴别HCC和ICC，其中D值的诊断价值最高，本研究为无创评估肝癌的病理亚型提供了新的思路。