0 前言

       颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）是一种以颞叶区域神经元异常放电为基础的癫痫类型，在癫痫患者中的发病率为40%左右^[1]。TLE的临床表现为局灶性癫痫发作，包括视觉、听觉、嗅觉或情感感觉异常以及复杂的自动症状，长期TLE常常会伴随认知和情感障碍等潜在并发症^[2]。TLE的发作起源可分为内侧和外侧颞叶两种类型。若癫痫发作的起源为外侧颞叶或颞极，则称为新皮质TLE；若发作起源在杏仁核-海马区，则称为内侧TLE（mesial temporal lobe epilepsy, MTLE）^[3]。此外，在MTLE中若存在海马硬化症或萎缩，则称为内侧颞叶硬化症（medial temporal sclerosis, MTS）或MTLE伴海马硬化症（mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis, MTLE-HS），是导致耐药性癫痫转诊为手术治疗的主要原因之一^[4]。大约三分之一的TLE患者难以通过抗癫痫药物控制，通常进行手术切除以控制癫痫发作，但约有33%～50%的患者在术后出现持续的致残性癫痫发作^[5]。导致手术失败的一个重要因素是治疗前癫痫发作区域的不准确或不完全的偏侧化和定位^[6]。TLE患者术前的非侵入性评估技术主要依赖于头皮脑电图、MRI、正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）、单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography, SPECT）和脑磁图的组合^[7]，但仍无法精确偏侧化和定位癫痫病变区域。目前癫痫临床MRI仍主要用于宏观结构特征的主观解释，而不是考虑多种病理生理特征的定量分析。大约30%的TLE患者在结构MRI图像上未观察到与TLE相关的明显病变^[8]，从而影响癫痫患者病因的诊断和对转诊切除手术的术前评估。

       伴随着成像技术和图像分析技术的不断进展，定量MRI和成像标志物开发领域逐步成熟。相较于传统MRI仅提供相对图像对比度的成像方式，定量MRI从医学图像中提取可量化的特征，用以比较疾病、损伤和慢性病患者相比于正常个体的正常程度、严重程度、变化程度或状态^[9]。通过定量或半定量的方式提供更加客观、准确的结构和功能信息，对生物物理、细胞代谢水平、组织微观结构和脑血流灌注量等癫痫生物标志物的改变具有更高的敏感性和特异性^[10]。近年来，定量MRI在TLE中已应用于多点研究，将医学图像转化为客观的高维数据，并结合人工智能辅助诊断TLE患者脑网络异常偏侧化和致痫区域的定位。本文将综述与TLE生物标志物有关的定量MRI原理及其在TLE诊疗和癫痫网络研究中的应用进展，旨在协助TLE诊疗过程中精确定位致痫灶、评估病变程度，并制订个体化治疗方案。

1 基于弛豫时间的MRI定量技术

       T1与T2加权图像对比度源于质子固有弛豫特性的差异，即纵向弛豫时间和横向弛豫时间，其在一定温度和条件下保持不变^[11]。与标准T1和T2加权成像相比，通过T1、T2 mapping直接测量组织的定量纵向弛豫时间（quantitative T1, qT1）以及定量横向弛豫时间（quantitative T2, qT2），具有更好地量化由于病理引起生物物理信号变化的潜力。

       在TLE病例中，手术标本早期病理学研究发现皮质内存在髓鞘形成和纤维排列的异常情况^[12]。由于皮质内的髓鞘敏感性^[13]，定量测量纵向弛豫时间成为评估体内皮质微观结构的重要指标。BERNHARDT等^[14]使用qT1评估TLE患者的皮质微观结构变化。研究分析qT1与皮层厚度、皮质界面模糊以及大规模功能网络之间的关系。在内侧颞叶和眶额叶皮质中，观察到同侧qT1的变化以及该区域的连通性改变，并且与临床参数相关联，证实qT1在TLE致痫灶中的偏侧化作用。KHAN等^[15]运用T1/T2弛豫定量测量和扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）相结合，在MTS与非MTS两类TLE患者中定位偏侧化脑部异常区域。该研究中，作者运用基于体素的分析方法同时降低平滑程度，从而准确拟合多模态成像，并建立了基于多模态体素的统计图来计算偏侧性指数准确评估MTS和非MTS两类TLE的癫痫发作。GOUBRAN等^[16]对硬化海马亚区进行研究，发现qT1值与海马亚区CA4和齿状回中的神经元密度呈负相关。为研究定量MRI在预测TLE体内组织学病理中的作用，研究者结合术前海马亚区体积、T2强度、qT1和DTI等多种MRI技术和术后组织病理学数据，并在此基础上定量评估神经细胞丢失和神经胶质增生的指标，从而将TLE伴海马硬化的致痫灶定位至海马亚区。

       磁共振指纹（magnetic resonance fingerprinting, MRF）作为一种新型的定量成像方法，解决了多参数采集时间较长以及图像校正后处理繁琐的问题，可以在单次有效采集时间内产生多个高分辨率特性图，包括qT1、qT2、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、磁场不均匀性等多参数的测量。LIAO等^[17]使用MRF技术提高了TLE患者海马硬化的诊断水平，并与T1和T2加权MRI图像的视觉评估进行比较，经过MRF技术的诊断，患者的诊断率明显提高（达到96.9%），而使用标准MRI的患者诊断率仅为69.7%。作者在2.5 min内对颞叶进行多参数采集，以更高的准确率识别出可能存在海马硬化病变的MTLE患者。WANG等^[18]通过使用MRF来量化MTLE患者颞叶的白质改变，研究表明与健康对照组相比，MTLE患者双侧T2值升高，同侧颞极和颞角与下环岛沟之间的白质T1值升高，同侧颞极白质T1和T2值高于对侧。随着MRF技术的进一步优化，MA等^[19]使用高分辨率的3D MRF技术，在单次有效采集时间内提供定量T1、T2、质子密度和组织分数图，用于癫痫病灶的检测和表征。参与试验的15位患者中，有4位患者通过MRF显示了额外的致痫灶，且与电神经临床表现高度一致，其余11位患者的发现与常规MRI表现相吻合，表明3D MRF技术对于致痫灶的诊断价值，尤其是在常规MRI上未显示异常的患者中更具优势。目前，MRF在癫痫研究中多采用3D成像模式^[20]，这对于未来技术的进一步优化提出了更高的技术要求。

       弛豫时间定量可以敏感地量化生物物理信号的改变，从而对病理变化进行评估。MRF多参数组合MRI的出现为弛豫时间的定量分析在临床应用中提供了良好的前景。目前，越来越多的研究认为癫痫是一种网络障碍^[21]，因此结合多参数弛豫时间定量和基于组织微观结构的定量技术或功能MRI可以更全面地开展研究。

2 基于代谢的MRI定量技术

2.1 磁共振波谱

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）作为一种无创性的定量MRI技术，可以在组织发生形态学改变前检测出异常的代谢改变。MRS通过测量区域范围内N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、胆碱类化合物（choline, Cho）、肌酸类化合物（creatine, Cr）、谷氨酸（glutamate, Glu）以及谷氨酰胺（glutamine, Gln）等生物标志物之间的差异，在TLE早期的诊断中展现出较好的前景^[22]。

       MRS在TLE中的应用较多，宋双双等^[23]使用MRS扫描和测量TLE患者的海马区域，并将结果与健康对照组进行比较。研究表明，MRI阴性患者中同侧和对侧海马区的NAA/Cr和NAA/（Cho+Cr）值均明显降低。试验组中同侧与对侧进行比较显示异常率较高，表明MRS在TLE偏侧化中有应用价值。然而，MRS技术的结果与电神经生理的一致性不高，反映出其局限性。RIEDERER等^[24]对MTLE患者和MRI阴性TLE患者海马区域进行单体素的MRS研究，发现阳性患者患侧NAA显著降低，阴性TLE患者海马体素中NAA存在降低趋势。PIMENTEL-SILVA等^[25]针对耐药性TLE患者和非耐药性TLE患者的海马进行MRS扫描，研究代谢性神经元-神经胶质变化与TLE耐药性之间的相关性。研究发现TLE患者双侧NAA/Cr和同侧癫痫病灶Glu/Cr的降低与耐药性有相关性。因此，代谢性神经元-神经胶质变化可被用于预测TLE患者的耐药性。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）作为神经系统主要的抑制性神经递质，在之前的研究中表明癫痫患者GABA水平改变^[26]。HE等^[27]运用定量Meshcher-Garwood点分辨光谱法（Meshcher-Garwood point resolved spectroscopy, MEGA-PRESS）对TLE患者双侧海马和前扣带皮层中GABA水平的变化进行研究，研究表明TLE患者双侧海马体GABA/Cr比值显著降低，NAA/（Cho+Cr）比值在右侧海马体较对照组降低，同时双侧海马NAA/（Cho+Cr）比值在临床发作史期间呈一致下降趋势。

       MRS在定位TLE病灶中具有较好的辅助定位作用，但由于MRS是选取体素区域内的物质峰值，且体素相对较大，MRS检测到的内侧颞叶生物学标志物含量有可能是海马与邻近组织的平均值^[28]，当要对海马本身进行评估时，就需缩小体素范围，这也是目前MRS在MTLE患者应用中的局限性之一。

2.2 化学交换饱和转移

       化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）利用特定的偏共振饱和脉冲对特定物质进行充分的预饱和，该饱和通过化学交换来影响自由水的信号强度，通过检测自由水的信号，间接反映出该物质的信息和发生化学交换的组织环境^[29]。Glu作为神经系统中主要的兴奋性神经递质^[30]，在癫痫患者的脑部微透析结果中显示，其在TLE患者的致痫海马处Glu水平显著高于对侧海马^[31]。癫痫的发作与脑内Glu激发和抑制之间的不平衡有关^{[32, 33]}，因此Glu成为CEST成像中理想的神经递质。

       GluCEST测量Glu含量的灵敏度比传统的MRS至少高两个数量级^[34]，临床检查的磁共振仪多为低场强（1.5～3 T），虽然目前大多采用改进的MRS序列，如MEGA-PRESS，但在测量Glu含量时由于重叠共振的限制仍无法很好地将Glu与Gln分开，这是MRS无法以Glu为生物标志物来辅助癫痫定位的主要原因^[25,35]。DAVIS等^[36]应用GluCEST进行MTLE患者的致痫灶定位研究，结果表明，通过CEST测量，发现Glu在致痫侧海马中的浓度高于对侧海马，这与MRS和颅内脑电图检测结果保持一致性。HADAR等^[37]则将3D GluCEST技术应用于MRI阴性的MTLE患者中，发现同侧总海马中的Glu含量相对于对侧增加。随后LUCAS等^[38]将3D GluCEST技术应用于难治性TLE患者，进一步绘制病变患者中Glu水平变化的空间分布图，并与MR阴性TLE患者进行对比，研究发现患侧海马与对侧海马Glu水平的差异与海马硬化所造成的两侧海马体积之间的差异存在相关性，该发现更好地评估了GluCEST技术在偏侧化和区分MRI阴性患者与MRI阳性患者方面的效果。

       相较于基于比值或者峰值的MRS结果，CEST技术在提高成像精度的同时可以更直观地以伪彩形式呈现生物标志物浓度，但由于对成像序列以及后处理技术的高水平要求，该技术尚未广泛应用于TLE患者的临床诊疗之中。

3 基于组织微观结构变化的MRI定量技术

       DTI通过测量组织中水分子的自由扩散来揭示组织微结构的信息。其在临床中的应用主要包括两个方面，一是进行神经纤维追踪，显示出大脑白质纤维束的走向、排列以及髓鞘化情况，间接评价大脑纤维的完整性以及区域白质异常情况。二是DTI可以获得各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、横向扩散系数（radial diffusivity, RD）等参数，对这些参数进行定量分析可以有助于TLE诊断^[39]。

       结构和扩散MRI研究显示，TLE患者的颞叶和皮质下区域存在多个脑灰质和白质改变，这些结果支持TLE是一种网络障碍的观点^{[40, 41]}，且可能在病灶周围表现出白质异常，通常在同侧脑半球白质异常最为明显^[42]。扩散MRI的荟萃和单中心研究表明，局灶性癫痫患者广泛的微结构异常会影响联络纤维、联合纤维和投射纤维^[41]。HATTON等^[43]纳入多中心的1249名癫痫患者和年龄、性别相匹配的对照组的DTI数据，比较不同癫痫综合征之间和相同癫痫综合征内部的FA、MD、AD、RD方面的效应大小。结果显示，试验组的所有癫痫综合征在胼胝体、扣带和外囊中的FA值较低，同时MD的增长也较为缓慢，与对照组相比存在差异。其中，TLE患者的同侧异常程度高于对侧，海马硬化的癫痫患者的癫痫发作年龄越早、病程越长，扩散异常程度也越大。较大的数据量以及多中心的研究表明，DTI在TLE辅助诊断方面广泛适用，并有助于评估病程。

       目前，大量研究证实癫痫是一种存在网络障碍的疾病，DTI在TLE中的应用常与结构MRI或功能MRI（functional MRI, fMRI）结合，从功能和微观结构两方面进行研究，提供更具说服力的证据。XIE等^[44]使用静息态fMRI绘制TLE大脑的内在神经尺度（intrinsic neural timescales, INT）以反映神经处理的时间层次，结合结构MRI与DTI数据的平行分析，评估INT与TLE相关结构的相关性。研究表明与对照组相比，TLE在双侧多个区域显示出显著的INT降低且静息活动的变化速度更快，与校正的DTI得到的结构改变效应量减少相似。ADEL等^[45]对19名TLE患者和19名对照组进行两次时间间隔为两年左右的DTI和T2弛豫时间扫描，研究TLE患者两次扫描之间的海马体积、MD值和qT2差异。研究表明，MTLE-HS患者的双侧海马前后两次扫描能够一致地检测出MD值和qT2升高区域，MD值升高的区域与qT2升高的区域相同。同时，研究者在术后组织学研究中确认MD值升高的区域存在亚区神经元的损失。长期的跟踪研究并且结合术后病理研究结果，有助于深入理解TLE的发展过程及病理机制和DTI参数之间的联系。

       DTI在TLE诊断中具有高度的敏感性和能提供多参数差异的优势也为机器学习在TLE辅助诊断方面提供了很好的支持。KO等^[46]对24例MTLE患者激光间质热疗后癫痫发作结果进行回顾性分析，使用术前DTI模拟激光消融后结构连接的变化，结合机器学习算法预测手术后切除特征的变化与癫痫发作结果的关系。研究表明，结构性连接的变化可以准确地预测癫痫发作结果。

       除DTI技术以外，其他扩散MRI衍生技术也被广泛运用于TLE的研究和诊断，如扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）。相比于DTI，DKI能够提供更多的参数，如平均峰度（mean kurtosis, MK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）和轴突含水量（axonal water fraction, AWF）等，并且由DKI衍生的指标对于与TLE相关的白质网络和灰质异常具有较高的敏感性。KASA等^[47]运用DKI检测TLE患者颞极及其颞极皮层内的微观结构异常，研究表明与健康对照组相比，左侧TLE患者出现同侧颞极皮层内MK、RK、AWF和MD的降低。尽管DKI技术带来更高的敏感性，但对于对所需设备和图像后处理技术的要求较DTI更加复杂，这对于目前DKI的临床应用转化提出了更高的要求。

4 基于灌注成像的MRI定量技术

       动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）采用动脉血液中的水分子作为内源性对比剂，可定量评估脑灌注量等指标。ASL相较于其他MRI灌注成像方法更加灵活且具有更好的可重复性，在神经系统的疾病中广泛应用^[48]。

       在癫痫发作期，由于血管舒张和过度的神经元兴奋性导致局部过度灌注。而在癫痫发作间期，致痫带呈现出代谢降低灌注量不足的征象^[49]。ASL在TLE中定位致痫灶的研究正受到关注，GUO等^[50]运用ASL测得致痫脑区的脑血流量（cerebral blood flow, CBF），通过CBF的不对称性偏侧化TLE中的致痫灶，研究表明TLE患者发作间期在海马头部以及杏仁核区域存在明显的低灌注征象。STORTI等^[51]对TLE患者进行发作间期ASL测量，并显示与PET假定的致痫灶一致的区域的CBF改变，表明ASL在致痫灶定位中具有良好的应用价值。由于与癫痫发作有关的CBF是动态的，因此许多研究因为CBF测量的时间点不同而显示灌注不足和灌注过度的结果不一致。GAXIOLA-VALDEZ等^[52]进行了进一步研究，在TLE患者出现习惯性癫痫发作后90 min内进行ASL扫描，在患者24 h内没有出现癫痫发作的发作间期进行二次ASL扫描，通过对采集的扫描图像进行减影处理，以识别显著的发作后低灌注区域，从而更准确地对TLE致痫灶进行偏侧化和定位。在MRI阴性病例中，¹⁸F-PDF PET中葡萄糖代谢的发作间期减少和SPECT检测到的发作过度灌注是检测耐药癫痫病灶的既定标志物。尽管ASL在病灶灵敏度方面没有超过¹⁸F-PDG PET^[53]，但它的无创性和广泛可用性在临床实践中发挥了补充作用。

5 小结与展望

       MRI是一种有效的技术，可用于癫痫的诊断、疾病进程评估和治疗效果评估。然而，常规的结构MRI在TLE患者中并不足以精确定位致痫区域。相比之下，基于弛豫时间的定量MRI可以量化组织差异，MRF的应用还可以在短时间内采集多个相关参数并进行整合配准，从而提高癫痫灶的视觉检测性。此外，MRS和CEST的逐渐应用将使脑内代谢水平成像从体素扩展到脑的三维图像，并提高了脑内代谢定量表征的灵敏度。扩散MRI与fMRI结合应用可以更敏感地反映组织微观结构的变化，为癫痫脑网络障碍研究提供良好的支持。最近，功能性神经成像中的新进展ASL进一步提高了TLE偏侧化临床应用中病灶的检出率。磁共振定量成像在定位病变区域和偏侧化致痫灶等方面的价值正逐渐凸显，但目前在临床中，定量成像技术的选择以及成像标准并未统一，临床研究大多采用单一的定量成像，而成功的癫痫手术与不同模态之间的一致性密不可分。多模态成像也是机器学习研究中的主题，考虑到多模态成像在癫痫诊疗中的重要性，开发数据融合平台将成为未来的一项重要工作。