0 前言

       近年来，中枢神经系统肿瘤发病率不断增高，胶质瘤作为最常见的原发性颅内肿瘤，具有较高的伤残调整生命年，特别是生命损失年^[1]。常规MRI作为评估胶质瘤的主要手段，可以用于显示肿瘤的位置、大小、形态及占位效应等。但是，随着精准医学概念的提出，常规的形态学评估已渐渐不能满足实际的临床需求。一些新的MRI技术被陆续提出^[2]，旨在辅助临床医生对患者状态进行综合评估，以达到延长生存和提高生存质量的目的。2021年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）发布了第五版《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》^[3]，相较于2016版，第五版强调了基因分型在胶质瘤患者病程中的重要性，进一步整合了肿瘤分类标准，使组织学表征和遗传学特征关系更加紧密，新版WHO中枢神经系统肿瘤分级对于优化诊疗流程和引导进一步研究是非常必要的。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）是其中重要的分子标记物，与IDH野生型肿瘤相比，IDH突变型胶质瘤更易于全切除，对放射化疗更敏感，这导致IDH突变型胶质瘤患者与IDH野生型患者相比总生存期更长^[4]。

       多模态MRI是指MRI检查过程中采用多种加权模式，通常包括磁共振扩散成像（diffusion MRI, dMRI）和灌注成像等，以综合分析检查部位的形态和功能状况。既往研究表明，dMRI已被用于评估胶质瘤分级^[5]、预测分子基因型^[6]、与其他脑内肿瘤进行鉴别^[7]、预测患者生存率^[8]等多个方面，并且展示出了较好的临床应用价值^{[2, 9]}。

       目前，手术或穿刺仍然是获取病理的主要方式。但是，对于一些多发病变、不能进行手术，例如病变位于脑干的患者，无创的MRI预测能够使其在免疫、靶向等药物治疗方式中获得额外的临床收益。不同dMRI技术参数有助于判别胶质瘤患者的分子病理诊断，并对患者的诊疗效果，手术预后和生存期进行评估，帮助临床医生制订个性化的治疗方案。因此，在这项综述中，着重讨论了五种预测模型在预测胶质瘤级别及IDH基因状态中的作用，这将为未来胶质瘤患者术前有效预测病理学标记物提供影像学支持，并可以为外科医生及时调整临床诊疗方式和从根本上改善患者预后提供更多影像学帮助。

1 扩散加权成像

1.1 成像原理

       扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是20世纪末被提出的一种可以反映水分子扩散状态的非侵入性方法，反映了人体内的水分子运动路径, 并通过测量水分子运动进行成像^[10]。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）作为DWI的主要定量测量指标，反映了组织内的游离水分子运动扩散速率，被认为可以用于肿瘤分级^[11]和肿瘤预后评估^[12]。既往研究中，ADC值与胶质瘤恶性程度的相关性已得到普遍证实，ADC值与胶质瘤级别呈明显负相关^{[13, 14]}。

1.2 DWI在胶质瘤分级以及IDH基因状态预测中的应用

       2020年有研究者^[15]提出，不同b值设定下的DWI对于胶质瘤级别的区分有着不同的准确度，ADC值随着肿瘤细胞的增加而降低，高b值可以通过反映更高的组织扩散率提供更好的组织对比度。因此，高b值的ADC衍生参数在胶质瘤分级中比在标准b值下获得的参数更有意义，这意味着高b值的DWI序列可能是胶质瘤术前评估中更好的替代成像序列。

       由于基因型在胶质瘤分级和诊疗过程中越来越重要，DWI及其参数ADC值越来越多地被用于基因型相关研究，THUST等^[16]尝试通过无创方法预测IDH状态，研究发现，ADC值与胶质瘤基因型明显相关，这与之前的研究结果相同^{[17, 18]}。但是该研究中ADC值却与边缘增强中央坏死型胶质瘤的IDH基因型之间没有明显关联，可能是因为研究者只根据增强区域划分了三个亚组，并没有考虑到1p/19q缺失问题。目前的研究中，1p/19q的缺失是否对于IDH状态有影响还未可知，并且IDH突变组与IDH野生组的样本量差异较大，结果有一定的偶然性与局限性。在后续研究中，如果将1p/19q状态统一情况下进行分组，在保证单一变量情况下研究会更加严谨，得出的结论也更具说服性，甚至得出的结论会有所不同。另外有学者发现，在预测IDH状态是否为野生型时，ADC值对于有强化的胶质瘤患者预测准确率（87%）高于无强化患者（85%）^[17]，笔者认为可能是由于高级别胶质瘤的增生活性和细胞增殖活跃程度高于低级别胶质瘤，因此强化程度也随之呈正相关，也就意味着强化程度越高的胶质瘤患者IDH为野生型的概率更大。而过往研究中发现，超过90%的胶质母细胞瘤患者的IDH为野生型^{[19, 20]}，进一步支持了该研究的结论。

       传统DWI测得的脑组织的扩散信号强度与b值呈线性负相关，实际上人体内组织信号是非均质，组织的扩散信号强度与b值关系不再符合单指数模型，需采用其他复杂的模型。并且随着更多先进扩散模型的不断提出，DWI的诊断准确性与之相比明显降低。以上研究结果表明，DWI在胶质瘤分级及IDH基因状态预测方面有一定的意义，但仍存在一些问题，说服力不高。应用DWI图像结合影像组学（如提取直方图特征）预测胶质瘤分级及IDH基因分型仍然是目前人们研究的热点；随着生境分析概念的提出，应用ADC图进行生境分析在预测胶质瘤分级方面可能也会取得较为可观的结果。

2 扩散张量成像

2.1 成像原理

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）在1994年首次被提出，是DWI技术的进阶，DWI中认为水分子的扩散遵循高斯分布，但实际组织中水分子的扩散方式多为各向异性。各向异性是指在非均一状态中，水分子向各方向运动具有方向依赖性，向各方向的扩散距离不相等。DTI作为DWI的发展和深化，正是利用水分子的扩散各向异性进行成像。DTI通过测量呈现定量参数反映组织的微观结构特征，其参数会受到组织生理状态及生物结构的影响，常用的参数有各向异性分数（fractional anisotropy, FA）反映微观组织中定向水分子扩散的幅度，平均扩散系数（mean diffusivity, MD）反映微观组织中水分子扩散的平均量等。轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）与轴突完整性有关，径向扩散系数（radial diffusivity, RD）可提供髓鞘形成程度的信息^{[21, 22]}。

2.2 DTI在胶质瘤分级以及IDH基因状态预测中的应用

       目前，DTI用于胶质瘤术前分级的国内外研究已有很多，曾盛熊等^[23]发现，肿瘤实质区的FA值与胶质瘤的级别呈明显负相关，这与之前学者的研究结论相同^[24]。FA值是DTI中应用最广泛的表征水分子运动各向异性的参数，对白质纤维的存在和完整性非常敏感。由于高级别胶质瘤的肿瘤细胞有丝分裂更活跃，组织结构更复杂，高级别的胶质瘤水分子扩散受限更明显，也就是高级别胶质瘤患者往往有着更低的FA值。另有学者研究发现，肿瘤实质区和瘤周水肿区FA值明显低于对侧正常脑白质，但是在不同级别的胶质瘤中，标准化FA值差异没有统计学意义^[25]，这与曾盛熊等的研究结论不同，笔者认为原因可能是样本量较小以及曾盛熊等并没有对DTI的各参数进行标准化。

       既往已有不少研究通过DTI对胶质瘤患者进行IDH基因型的预测，大部分研究表明IDH野生型的FA值高于IDH突变型，MD值低于IDH突变型^[26]，证实DTI的成像参数可无创预测不同级别胶质瘤的IDH基因型。TAN等^[27]收集了58名胶质瘤患者，在所有的胶质瘤中得出了与之前研究一致的结论，但将胶质瘤按照级别分组后，在低级别胶质瘤中，FA值与MD值在不同IDH基因型中差异无统计学意义；在高级别胶质瘤中，IDH野生型的MD值低于IDH突变型，而FA值差异仍没有统计学意义。骆仲强等^[28]的研究中回顾性分析了73例2、3级胶质瘤患者，测量肿瘤实质区的FA和MD值，提取直方图特征发现FA值、MD值在不同IDH基因型中有显著差异，其中FA的各直方图特征参数值IDH野生型大于突变型，而MD的各直方图特征参数值则恰好相反。既往研究中多直接分析肿瘤实质区整体的FA值与MD值，通过提取直方图特征可以将参数值细化，得出更多相关参数值，对于胶质瘤基因型的判断更准确，得出的结论也较之前的研究更有说服力，进一步提高了对于临床的诊疗指导作用。另外，有研究^[29]进一步表明，将DTI与常规MRI结合对于少突胶质细胞瘤的IDH基因型的预测准确率显著升高，但DTI参数与1p/19q的预测性无明显相关。

       DTI虽然是DWI技术的进一步发展产物，但仍不足以更好地描绘组织的微观结构。目前研究微观结构的扩散模型也在向高阶复杂化方向发展，包括扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、神经突定向扩散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）等。既往研究在某些方面仍需要进一步精进，如样本量较小、勾画感兴趣区的人为异质性等问题。因此，将DTI与新的扩散模型联合预测胶质瘤的分级及IDH基因型是否会提高诊断准确性，值得我们在后面的研究中进一步探讨。另外，DTI参数对于其他基因是否有预测意义也可以成为后续研究方向。

3 扩散峰度成像

3.1 成像原理

       DTI模型是依据高斯分布的水分子为基础，然而实际组织内水分子的运动常常受到各种因素限制而表现为非高斯分布，即在各方向扩散程度不同。DTI的使用会在实际测量中引起较大误差，如果引入非高斯分布的模型用来模拟水分子的信号衰减过程则能明显减小误差。扩散峰度成像DKI在2005年由JENSEN等^[30]首次提出，不但反映了生物组织中水分子的非高斯扩散特性，还引用了额外的峰度定量参数。平均峰度（mean kurtosis, MK）是DKI中具有额外扩散价值及实际应用较多的生物学指标。MK相对于FA的一个优势是MK不依赖于空间定向的组织结构，因此MK可用于表征灰质和白质^[31]

3.2 DKI在胶质瘤分级以及IDH基因状态预测中的应用

       术前快速胶质瘤分级以及基因分型对患者预后非常重要并影响治疗计划。高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）中的细胞多态性和核多态性比低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）更显著，HGG中间质血管的增殖也更丰富，因此MK值更高。2020年LUAN等^[32]的Meta分析结果显示，MK值随着胶质瘤级别的升高而升高，这与我们所了解的病理机制相符，但该文章仅在HGG和LGG中进行了区分，没有在具体的胶质瘤级别间进行区分，也就是说，MK值在同为LGG的2级和3级胶质瘤中的区分性能仍需进一步研究。ABDALLA等^[33]进行了一项Meta分析，汇总了近年来DKI的相关研究，总结发现高级别胶质瘤组与低级别胶质瘤组的MK值之间存在着显著差异，并且MK值在识别IDH突变状态方面的诊断价值高于MD值，这与之前TAN等^[27]的研究结论一致，并且不论是在高级别胶质瘤组还是低级别胶质瘤组，DKI的参数（MK、轴向峰度、径向峰度）差异均具有统计学意义，也就是说，DKI在鉴别IDH基因状态方面明显优于DTI的参数。

       近年来，MRI与放射组学模型的构建已经成为新趋势，研究者通过构建多模态高通量深度学习网络发现，与ADC值相比，MK值放射组学特征与肿瘤分级和增殖指数的相关性更密切^[34]。但是有限的队列规模和数据的高维度增加了假阳性发现和过度拟合的可能性，因此结果的解释仍然需要保持谨慎。此外，生存时间的预测对于患者来说是非常有必要的。有学者发现与MD相比，MK与总生存期的相关性可能更好，进而可能更准确评估HGG患者生存率^[35]。这可能是因为MK是个复杂的微观指标，一个独特的优势是在不依赖组织结构的空间方位的情况下，可以用于描述脑部灰质、白质结构等。作为可能比其他DKI参数更好的影像学预测指标，MK可能更有助于指导治疗策略以延长HGG患者的总生存期。结合深度学习等方法预测胶质瘤级别时，需要足够大的样本量以构建更稳定的模型，过往研究中样本量均较小，应在后续的研究中改进。

4 NODDI

4.1 成像原理

       NODDI是一种理论模型相对完善的扩散成像技术，它将微观扩散运动假定为一种三室生物物理组织模型，包括单个体素内的细胞内、细胞外和脑脊液^[36]。该技术可以推断和量化神经突（轴突和树突）的方向和结构，并可用于胶质瘤的相关研究^[37]。NODDI的代表参数有：细胞内体积分数（intra-cellular volume fraction, ICVF）可以反映神经密度；细胞外体积分数（extra-cellular volume fraction, ECVF）反映水分子在细胞外扩散所占比例；方向分散度（orientation dispersion index, ODI）量化突起的方向变化；各向同性体积分数（volume fraction of the isotropic compartment, ISOVF）是指体素内各向同性自由扩散的自由水体积分数。

4.2 NODDI在胶质瘤分级以及IDH基因状态预测的应用

       近年来，NODDI技术目前在帕金森病^[38]、多发性硬化^[39]、脑肿瘤鉴别^[40]等方面已取得了较多成果。NODDI对于胶质瘤分级的研究较少，有学者研究了胶质瘤实质区与瘤周水肿区的NODDI参数值，发现其ICVF可以准确预测胶质瘤等级，且在不同的区域得出的结论不同，高ICVF的肿瘤实质区和低ICVF的瘤周水肿区更易发生高级别胶质瘤^[41]，也就是说，肿瘤实质区的ICVF与胶质瘤级别呈正相关，瘤周水肿区则相反。这与王敏等^[42]的研究结论相同，但此研究中并没有发现不同级别胶质瘤的瘤周水肿区的NODDI参数差异有统计学意义，可能是由于该研究样本量较小，结果有一定的偶然性。GAO等^[43]前瞻性收集了215名胶质瘤患者，发现NODDI的ICVF的第十百分位数是预测IDH基因型最有用的参数，且IDH突变型的参数值高于IDH野生型，另外，在已知IDH突变的情况下，相较于DTI、DKI的参数，10%的ICVF对于是否存在1p/19q突变也表现出了可观的预测率，该结果可能表明NODDI在鉴别分子病理特征方面要优于之前的扩散模型。CHUNG等^[44]得出了类似的观点，他们认为与DTI模型相比，似乎NODDI在对复杂组织配置进行建模时能捕获更多的微观结构细微差别。而且，值得注意的是，场强的变化对于NODDI的特征提取有着明显的影响。

       对于一些生长部位位于皮质脊髓束（corticospinal tract, CST）附近的肿瘤来说，通常手术难以进行或相对来说比较复杂，并且容易损伤到CST，进而影响术后运动功能的恢复。有研究表明，NODDI似乎可用于反映HGG对CST的浸润^[45]，并且可以通过提供有关HGG诱导的CST损伤的神经突密度的额外信息，以类似于但优于DTI的性能来评估CST破坏，CST的破坏对于患者的生存质量有影响。另外，NODDI对于胶质瘤与其他颅内肿瘤的鉴别也已初见成效，如MAO等^[46]尝试比较多种扩散模型对于区分高级别胶质瘤与孤立性脑转移瘤的诊断效能，他们的结果显示NODDI的区分效能优于其他序列。

       但也不是所有情况下NODDI均优于DTI，如ZHAO等^[41]发现NODDI参数与IDH基因型无明显相关。FIGINI等^[47]发现NODDI的应用并没有提高对于肿瘤细胞异质性的宏观呈现，该研究的模型表明，dMRI的指标与WHO 2级与3级胶质瘤中的IDH状态相关，而一些先进的MRI扩散模型（如NODDI）却没有增加诊断准确性。这可能是因为理论模型基于白质微结构模型^[36]，使得更适合于脑白质病变，对于肿瘤实体部分描述未见高于其他扩散模型。在此研究中，NODDI使用针对正常白质进行了优化的多室模型，在未来的研究中，必须针对胶质瘤细胞浸润和调节细胞外基质的病理组织优化假设。NODDI作为先进的非高斯扩散技术，理论上应该比简单的高斯扩散技术（DTI）能更准确地反映水分子扩散的真实情况，更好地表征组织微环境的复杂性和非均匀性。然而，过往研究中，DTI预测模型比其他单模态预测模型更准确^[43]，这一结果可能更多局限在理论方面，点对点的实际分析仍是必要的。同时，国内NODDI参数用于评估IDH基因分型的研究仍较少，在后续会对此进行进一步研究并探讨NODDI与其他扩散模型相比的诊断准确性。

5 平均表观传播扩散MRI

5.1 成像原理

       传统的扩散成像技术如DTI几乎完全专注于描绘扩散过程的取向特征。为了推断更符合实际的微观结构信息，开发可用于描述在整个三维q空间上采集数据信号的稳健分析模型将非常有用^[48]。以往对纤维束的显示主要运用DTI技术，然而该技术不能显示交叉、分叉的纤维与肿瘤周围水肿区域的纤维。基于概率密度函数的多b值、多方向q采样成像的扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）克服了DTI的局限性，能够显示纤维束交叉、分叉等更复杂的结构，获取更加真实、丰富的纤维束走向和连接信息。

       基于q空间的概念，ÖZARSLAN等^[48]开发了一种新的空间数据采集分析模型——平均表观传播扩散MRI（mean apparent propagator-MRI, MAP-MRI），作为一个强大的分析框架，可以有效地测量自旋位移的概率密度函数（probability density function, PDF）并量化有用指标的PDF，它反映了组织复杂微观结构中质子的状态。通过将质子量化为非高斯分布来更准确地表示各向异性，并使用其在脑组织复杂微观结构中的PDF来评估水分子的色散分布。尽管使用非高斯扩散技术评估脑肿瘤的应用还未普及，但这些技术似乎很有希望，因为它显示出比传统的分散指标更好的结果^[43]。

5.2 MAP-MRI在胶质瘤分级以及IDH基因状态预测中的应用

       目前，MAP-MRI应用于胶质瘤分级已经初见成效，WANG等^[49]通过测量胶质瘤患者肿瘤实质区的参数并进行比较，发现部分扩散指标在不同等级的弥漫性胶质瘤组间存在差异。值得注意的是，他们在WHO 3级与4级组间未见差异。一个可能的原因是该研究依据的是2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类，而在2021版WHO分类中，根据分子基因型与组织学特征，胶质瘤的分级发生了变化，2021版WHO分类更符合生物学行为，所以未见差异。WANG等^[50]前瞻性纳入了67例2/3胶质瘤患者，研究三种不同扩散模型对于胶质瘤分级及分子基因型的诊断准确性，发现MAP-MRI参数在胶质瘤2/3级、IDH基因型、1p/19q缺失状态间差异具有统计学意义，且诊断效能优于DTI和DKI。其中平均q空间逆方差表现出最佳的诊断有效性和稳定性（AUC=0.973）。

       此外，SUN等^[51]发现MAP-MRI参数与Ki-67和IDH-1突变状态相关，并评估了诊断性能，说明MAP-MRI对于不同级别胶质瘤的Ki-67表达和IDH-1突变状态也有预测作用。但是与NODDI相比，MAP-MRI没有表现出更高的诊断性能^[43]，MAP-MRI指标被认为是比径向扩散率（radical diffusion, RD）更有效的脱髓鞘标志物，并且揭示了与DTI和NODDI互补的附加信息。近年来，MAP-MRI在区分胶质母细胞瘤与孤立性脑转移瘤方面也取得了明显成效，且多参数建立的多变量逻辑回归模型的诊断效能明显高于独立的定量参数^[52]。

       但是，多壳模型的扫描时间通常比较长，使得图像的质量难以保证，有研究表明，同步多层技术（simultaneous multi-slice, SMS）可以缩短扫描时间，但是会增加模型误差和噪声相关误差，降低图像保真度^[53]，研究人员尝试通过降低重复时间以消除SMS带来的偏差，但是结果似乎并不理想，缩短扫描时间后的MAP-MRI参数与胶质瘤级别及IDH基因型之间的相关性是否会受到影响仍未有明确研究。既往研究中大多研究单一MAP-MRI参数与IDH基因型的关系，联合多扩散模型参数用于IDH基因型的研究仍较少。放射组学是一个相对较新的研究领域，是指从医学图像中提取半定量或定量特征，以开发预测或预后模型。将来，基于放射组学整合图像的衍生特征有望成为个性化治疗的重要一环。将MAP-MRI图像与放射组学结合有望构建出更稳定、准确性更高的模型。

       综上所述，dMRI在脑胶质瘤的分级诊断及分子病理学的预测中表现出了较高的应用价值。胶质瘤微观结构及代谢改变在空间和时间上都具有异质性，单一的dMRI方式理论上各有其不足，与人体及肿瘤实际情况不完全相符，不足以全面反映胶质瘤的复杂程度，磁共振扩散模型可以对常规MRI提供的微观信息进行额外的补充。采用MRI新技术以影像学方法术前无创评估胶质瘤IDH基因型有助于患者个体化诊疗方案的制订及预后评估。联合应用多模态MRI新技术开展优势互补，在后续研究中，结合生境分析、深度学习等方法，可以更全面地阐述肿瘤的微观病理信息，有望进一步提高胶质瘤分级及IDH基因型的术前诊断效能，为脑胶质瘤临床诊疗及预后提供更多有价值的信息。