0 前言

       鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是最常见的头颈部恶性肿瘤之一。2020年，新诊断的NPC患者超过13万人，70%以上的患者发生在东亚及东南亚地区^{[1, 2]}。NPC对放疗高度敏感，Ⅰ～Ⅱ期患者可使用单纯放疗，Ⅲ～Ⅳ期患者推荐使用放化疗（chemoradiotherapy, CRT）^[3]。早期对NPC治疗反应进行评估有助于及时调整治疗方案和进行补救治疗，改善预后。MRI因其具有较好的软组织分辨率，被推荐作为NPC的首选成像方式^[3]。但常规MRI是基于形态学进行成像分析，对NPC治疗反应的预测具有限制性，而扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是一种MRI功能成像技术，其图像对比度对在两个梯度脉冲之间的较短时间内通过水的随机运动探测到的微米级距离很敏感，可以在亚体素水平上探测组织细胞结构、血管分布和微观结构，揭示更多疾病内在信息^{[4, 5]}。为了弥补常规DWI在成像过程中产生的不足，以DWI为基础的成像技术相继出现，如体素内非相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging, IVIM-DWI）、扩散峰度成像（diffusional kurtosis imaging, DKI）和分段读出平面回波成像（readout segmentation of long variable echo-trains, RESOLVE）技术等，DWI与影像组学结合也表现出良好的疗效预测性能，有望对预测NPC治疗反应提供更加准确、可靠的信息，为临床医生制订治疗决策提供参考。本文将对DWI在NPC疗效预测中的研究进展进行综述，以期能为临床医生制订治疗决策和及时为NPC疗效不佳的患者进行挽救治疗提供参考，并指导未来的研究方向。

1 常规DWI在NPC疗效预测中的应用

       常规DWI是基于平面回波成像加自旋回波所产生的一种特殊T2加权图像，是最简单的扩散成像方式，采集时间短，不用进行后处理，常规DWI在临床上便于应用和研究。由DWI获得的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）可定量描述不同水分子扩散运动速度和范围，对于疾病的解释更加直观。

       NPC治疗后，细胞凋亡、坏死、炎症、细胞膜完整性消失导致水分子扩散增强，治疗后ADC值增高反映了治疗的有效性^{[6, 7]}。在此基础上，XU等^[7]认为放疗后病灶ADC值高于正常翼外侧肌与低复发和低转移率有关，而ADC值中度增高但低于正常翼外侧肌提示肿瘤反应较差且残留的肿瘤组织对放疗不敏感。HONG等^[8]利用DWI预测134例患者调强放射治疗近期疗效，结果发现，放疗开始后2周较小的ADC值增高幅度与局部残留肿瘤的风险增加有关。CHEN等^[6]通过监测NPC治疗过程ADC值的动态变化发现新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）开始早期ADC值高和ADC值增高幅度大的患者对CRT的反应较好，治疗第20天的ADC值对于监测早期治疗反应是最佳的。

       上述研究未有证据证明治疗前ADC值与NPC治疗反应有关，而ZHENG等^[9]对54例NPC患者进行研究，结果发现治疗前ADC值预测诱导化疗（inducing chemotherapy, IC）有效的总体诊断准确率约为70%，有效组的ADC平均值、ADC最大值及ADC最小值明显高于无效组，有效组中CRT结束后肿瘤局部残留较无效组少。而郭笑寒等^[10]对37例患者进行CRT疗效预测发现治疗前平均ADC值和最大ADC值与肿瘤消退率呈负相关，最低ADC值与肿瘤消退率相关性无统计学意义。何渝等^[11]回顾性分析109例患者发现治疗前ADC差值可用于预测同步放化疗（concurrent chemoradiothrapy, CCRT）短期疗效，工作特征曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.696，且与TNM分期联合可进一步提高预测性能，AUC为0.759。总之，ADC值及治疗过程ADC值变化有助于预测NPC治疗反应，但对于治疗前ADC值与疗效预测的相关性尚有争议，需要更大数据量、更标准化的研究流程进行验证。

2 IVIM-DWI在NPC疗效预测中的应用

       基于常规DWI获得的ADC图为单指数模型，并不能真正体现水分子的扩散，其中还有微循环灌注的影响。而IVIM-DWI双指数模型可用于量化和区分纯水分子扩散和微循环灌注，且不需要注射静脉对比剂，当取b值＞200 s/mm²进行扫描时，灌注的影响比较小^[12]。IVIM-DWI可产生三个定量参数：D即慢扩散系数，代表水分子在细胞外空间的纯扩散；D^*即快扩散系数，代表水分子在毛细血管网络微循环中的灌注相关扩散，与血容量有关；f即灌注分数，表示灌注相关扩散的分数，与血流速度以及血管形状有关。

       广泛研究结果表明^{[13, 14, 15]}，治疗后细胞凋亡，细胞外空间增加，反映纯扩散的D值增高，而微循环阻塞及肿瘤微血管减少，导致D^*值减低。因此，IVIM-DWI参数与NPC疗效预测密切相关。大量研究发现^{[13,16, 17, 18]}，较高的治疗前ADC值和D值与较差的治疗反应有关，且扩散相关参数（ADC和D）在预测NPC对CRT的反应方面优于灌注相关IVIM-DWI参数（f和D^*），且D值预测性能最佳，AUC可达0.75以上，提示纯扩散可能是与NPC疗效相关的重要微环境因素。但XIAO等^[15]发现治疗后D^*降低幅度较大的患者倾向于对NAC反应更好，但f值无法区分反应组和无反应组。在XIAO等^[14]另一项预测调强放射治疗短期治疗反应纵向研究中发现，D值和f值对评估治疗早期过程中的反应更敏感，而D^*揭示了后期的变化。郭婷婷等^[19]发现NPC治疗后ADC值及D值在治疗中逐渐升高，f值先升后降，D^*值先降后升，IVIM-MRI可监测NPC在CCRT过程中的动态变化，而D值是最有效的参数。陈文波等^[20]研究发现，D值及D^*值高提示NPC患者对CRT敏感，而f值在敏感组与不敏感组之间差异无统计学意义。IVIM-DWI参数和其治疗过程变化幅度在不同治疗方案中有差异^[14]，上述部分结果不一致的原因可能是治疗方案以及研究终点定义不同。且研究结果差异主要表现在灌注相关参数在治疗反应预测中的作用上。D^*与电场强度有关^[21]。而f值容易受到回波时间和T2弛豫时间的影响^{[22, 23]}，这可能造成了D^*值及f值稳定性及可重复性差，使IVIM-DWI在临床上的使用受到限制。对此，ZHENG等^[24]发现当排除b=0 s/mm²的数据时，IVIM-DWI参数的扫描和再扫描重复性和再现性可以得到改善，但还没达到最理想的状态，需要进一步研究和验证。

3 DKI在NPC疗效预测中的应用

       传统的DWI是基于假设活体内的水扩散如在均匀介质中的扩散一样遵循高斯分布。然而，人体内的水扩散会受到组织结构的阻碍而偏离高斯分布，导致传统的DWI并不能准确描绘水分子运动，DKI可用于量化非高斯水扩散，为了获得真正反映组织结构复杂性的无量纲峰度系数，其b值通常比常规DWI中使用的更大，即b＞2000 s/mm^{2 [25, 26]}。DKI的相关参数主要有K和D，D为经非高斯模型修正后的ADC；K为无单位的表观峰度系数，用于定量描述水分子扩散偏离高斯分布的程度。K等于0时，水扩散服从高斯分布；K大于0时，水扩散服从非高斯分布，且偏离高斯分布越大，K值越大。

       研究^[27]发现，AQP-1与肿瘤发展和血管生成有关，而DKI参数具有确定放射敏感性NPC异种移植物中AQP-1表达水平的潜在能力，因此，DKI参数对于预测NPC放疗后反应可能具有潜在价值。HUANG等^[28]发现治疗前较高的Dmean和较低的Kmean与放疗后反应良好有关。吴刚等^[29]利用DKI预测NPC放疗近期疗效得出一样的结果，与无反应组相比，反应组扩散参数较高，部分各向异性、峰度参数较低，Krad是预测放疗反应最敏感的参数，AUC为0.913。Krad反映的是纵向峰度参数，与NPC浸润方式有关，因此更能反映肿瘤的播散行为。

       DKI参数对于NPC疗效的诊断性能可能比常规DWI相比更加优越，因为DKI参数反映体内真正水分子非高斯分布，提供更多额外信息。CHEN等^[30]比较了DKI与单指数DWI在NAC治疗反应中的预测性能，研究表明两者均可在NPC治疗后发生形态变化之前预测对NAC治疗反应的潜力，DKI预测性能更佳，ΔD（day4）的AUC值为0.895。HUANG等^[28]利用RESOLVE-DWI和DKI预测NPC放疗后1年的疗效也得出相同的结果，治疗后早期DKI和RESOLE-DWI参数值以及治疗前后的百分比变化均可以预测NPC的放疗疗效。但治疗后Kmean性能最好，AUC达到0.924。

       DKI联合其他MRI技术可以提高对NPC治疗反应的预测价值。ZHENG等^[31]研究发现动态对比增强MRI和DKI联合模型对NAC疗效的早期预测诊断准确性与单独使用的任一模型相比更高，在预测1个和2个NAC周期后的疗效AUC分别为0.857和0.987。ZHAO等^[32]比较常规DWI、DKI、IVIM和动态对比增强MRI在预测局部晚期NPC的IC治疗反应中的价值，与无反应组相比治疗前反应组中ADC、平均扩散系数和慢扩散系数值较低，而治疗前平均峰度系数较高，治疗前ADC性能最佳，AUC为0.885，联合模型诊断准确性有所提高，AUC达到0.912。DKI对组织变化很敏感，但仍然会受到噪声、运动和Gibbs振铃等成像伪影引起的信号变化的影响，从而产生不可信的输出参数值，在数据分析中引起偏差^[33]。这可能是目前部分研究结果不一致的原因之一。

4 RESOLVE技术在NPC疗效预测中的应用

       常规DWI因其容易出现伪影、图像分辨力差等原因而导致图像质量不佳，使其在头颈部的应用有所限制^[25]。RESOLVE将k空间轨迹在相位编码方向上分成多段，减少回波时间，从而提高采集图像的质量^[34]。基于RESOLVE-DWI获得的图像失真小，空间分辨率高，可提高解剖结构的可视化程度^{[35, 36]}。RESOLVE-DWI的ADC图也比传统ADC图具有更高的信噪比和分辨率，提高了准确性和可靠性。

       HUANG等^[28]发现RESOLVE-DWI参数治疗前ADCmin未发现与治疗反应有关，治疗后ADCmin和治疗后百分比变化与放疗后局部控制有关，提示RESOLVE-DWI可用于NPC疗效预测。研究发现^{[37, 38, 39]}，RESOLVE-DWI在NPC的诊断和预后预测中都有重要价值。但其在预测NPC治疗反应中的研究较少，其更好的图像质量较之常规DWI可以提供更多信息，RESOLVE-DWI在NPC疗效预测中的附加价值值得深入研究。但RESOLVE技术也有缺点，由于是采用分段采集的方法，导致了采集时间的增加^[40]。因此，陈浩等^[41]尝试将部分方向傅立业技术（readout partial fourier, PRF）应用于RESOLVE-IVIM来减少采集时间，研究结果表明，应用PRF=6/8时可缩短RESOLVE-IVIM成像序列38.7%的扫描时间，且对图像质量并无明显的影响，而仅对IVIM定量参数产生有限的影响（百分偏差＜7.64%）。TU等^[42]发现同时多层切片RESOLVE-DWI（simultaneous multi-slice RESOLVE, SMS-RESOLE）与常规RESOLVE-DWI相比，在显著缩短采集时间的同时不影响图像质量。甚至可以提高图像质量^[43]。SU等^[44]进一步比较SMS-RESOLE、RESOLE-RPF和RESOLVE-DWI的成像性能得出相同的结果，且SMS-RESOLE加特殊线圈还可以提高图像的信噪比和对比度噪声比。

       RESOLVE技术可提高图像质量，但同时也会引起采集时间的增加，采集时间增加可能会加重患者的不适以及减少患者的依从性。已有部分学者采用各种技术在减少采集时间的同时，不会影响图像质量，有助于临床医生更准确地判断病情，技术的进一步发展将使DWI成像技术在NPC应用中有更好的前景。

5 基于DWI的影像组学在NPC疗效预测中的应用

       近年来，影像组学因其能从图像中高通量提取大量图像特征，以非侵入性的方式捕捉肿瘤内异质性的优势，在各种癌症的诊断、预后、预测疗效等方面具有很好的临床应用前景^[45]。影像组学在NPC疗效预测中的应用价值也引起广大学者的注意。王欣等^[46]利用MRI多序列模型融合影像组学模型预测局部晚期NPC CCRT疗效，该模型较单一模型及临床模型表现出更好的性能，AUC值为0.896。郑德春等^[47]对191例NPC患者NAC疗效进行预测，结果发现，列线图模型和影像组学模型在区分有效组和无效组患者的整体诊断效能适中，训练组中的AUC值均为0.72，优于临床模型。

       基于DWI的影像组学在预测膀胱癌^[48]、直肠癌^[49]、乳腺癌^[50]等肿瘤的治疗反应方面已有应用，但其在NPC疗效预测中的研究较少。LIU等^[51]将从T1加权成像、T2加权成像和DWI图像中提取的纹理参数建立模型用于预测NPC对CRT的治疗反应，准确度为85%～100%。QIN等^[17]研究发现传统的IVIM-DWI灌注参数（f和D^*）虽无法区分CRT结束后残留组与非残留组，但GLCM纹理分析可以提高灌注相关IVIM-DWI参数预测NPC疗效的性能。TU等^[52]研究发现DKI的直方图参数对于预测NPC患者NAC和短期放射治疗的肿瘤反应是可行的，且代表D值较低的成分pre-D50th值在NAC治疗反应评估中具有最高的诊断能力（AUC为0.814），代表较高K值成分的post-K90th对放射治疗反应的评估具有最佳预测价值（AUC为0.829），D值较低及K值较高都提示肿瘤治疗抵抗。

       上述研究表明基于DWI的影像组学模型对NPC疗效具有较好的预测性能，对于不能耐受对比剂检查的患者来说，基于DWI的影像组学模型可能可以作为一种疗效预测方法，但还需进一步进行比较研究。且在上述相关研究中，纳入的病例数较少，增加样本量仍然是一个重要问题。

6 总结与展望

       DWI可以无创地反映人体微观结构的变化，对于对比剂过敏、肝肾功能受损等不能耐受MRI对比剂增强检查的患者来说是一项可供选择的重要成像技术，其在NPC的疗效预测中也有较大的应用前景。但目前研究结果显示，DWI参数在NPC疗效预测中的作用仍有争议，其原因可能是扫描标准、b值选取、感兴趣区域勾画标准不一致以及数据量较少，且DWI图像容易产生伪影、图像质量不佳，需要进一步探索。影像组学的高速发展也提供了一个新的思路，其在肿瘤疗效预测方面表现出巨大的应用价值，DWI与影像组学的结合可能有助于提高NPC疗效预测准确性，大数据、标准化和多中心验证是未来研究的一个重要趋势，增强研究可靠性，以期能为临床医生制订治疗决策提供指导。