0 前言

       特鲁索综合征（Trousseau's syndrome）是指一类伴随恶性肿瘤发生的原因不明的血栓栓塞事件，其发病可能主要与恶性肿瘤所致的凝血及纤溶功能异常相关^{[1, 2]}。特鲁索综合征的主要临床表现包括深静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞以及非细菌性血栓性心内膜炎等^{[3, 4]}。急性脑梗死是特鲁索综合征的常见表现之一，约15%的恶性肿瘤患者有急性脑梗死病史^[5]。已有研究指出以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者预后较差^[6]，住院期间死亡率较高^[7]，但是目前分析此类患者梗死后90天预后影响因素的研究较少。特鲁索综合征所致的急性脑梗死也可能发生于患者确诊恶性肿瘤之前，导致临床医生考虑梗死的病因常常忽视特鲁索综合征^[8]。因此，明确特鲁索综合征所致的急性脑梗死的诊断要点以及预后因素对于此类患者的诊疗是至关重要的。本研究回顾性分析以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者的临床及影像学资料，进行二元logistic回归分析探究影响患者预后的因素，以期为此类患者的临床诊断及预后分析提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析自2018年1月至2022年5月于苏州大学附属第一医院住院治疗的恶性肿瘤合并以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者65例。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经苏州大学附属第一医院伦理委员会批准[批准文号：（2019）伦研批第071号]，免除了受试者知情同意。纳入标准：（1）手术或穿刺标本病理诊断为非颅脑内的恶性肿瘤，且处于肿瘤活动期（未达到临床治愈标准，或被证实存在肿瘤复发、转移）；（2）急性脑梗死符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^[9]的诊断标准，结合头颅MRI平扫和增强检查结果，影像学诊断为急性脑梗死并排除转移瘤；（3）类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中试验分型为原因不明型脑卒中^[10]，经两位神经内科和两位医学影像科主治医师讨论一致考虑为以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征。排除标准：（1）临床资料或影像学资料不完整；（2）由于肿瘤进展或放化疗导致预后不良。

       采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分^[11]评价脑梗死患者神经功能恢复状态，以首次症状发作后90天评分反映较长期的临床结局。mRS评分由本院神经内科医师通过电话回访及患者门诊复诊的方式进行评估。评分＜3分定义为预后良好组（n=35），评分≥3分定义为预后不良组（n=30）。

1.2 临床特征及实验室检查

       收集患者以下临床资料：（1）人口统计学资料及临床特征：性别、年龄、有无传统缺血性脑卒中危险因素（高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、冠心病、房颤等）、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Score, NIHSS）评分、是否为症状性脑梗死以及其症状；（2）实验室检查：血常规（白细胞计数、红细胞计数、血小板计数及血红蛋白含量）、凝血相关指标［活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、抗凝血酶原Ⅲ活性测定、纤维蛋白原和凝血酶时间］和D-二聚体水平。

1.3 影像学资料

       所有患者均行头颅MRI检查，包含T1WI、T2WI、T2液体衰减反转恢复、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、表观扩散系数、增强T1WI、磁共振血管成像等序列。记录DWI序列上梗死灶的数目及分布区域，根据分布特点将梗死灶分布特征分为如下三类：（1）“一区域征”，分布于单侧前循环或后循环的单个或多个病灶（图1）；（2）“二区域征”，分布于单侧前循环及后循环或者分布于双侧前循环的单个或多个病灶（图2）；（3）“三区域征”，分布于双侧前循环及后循环的单个或多个病灶（图3）。使用3D-slicer软件勾画出每个单一梗死灶的体积，并得出每一患者总的梗死灶的体积。记录每一患者DWI图像上不连续的急性梗死灶的数目。记录每个患者梗死灶分布涉及的部位，将其分为三类：（1）脑叶皮层及皮层下（包括额叶、颞叶、顶叶、枕叶及岛叶皮层及皮层下脑白质）；（2）深部核团及大脑深部脑白质（包括基底节区、丘脑、胼胝体和脑室周围的白质）；（3）幕下脑干及小脑。

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图1  “一区域征”示意图。扩散加权成像显示梗死灶分布于左侧大脑中动脉供血区。
图2  “二区域征”示意图。扩散加权成像显示梗死灶分布于左侧大脑中动脉及右侧小脑后下动脉供血区。
图3  “三区域征”示意图。扩散加权成像显示梗死灶分布于双侧前循环及双侧大脑后动脉供血区。
Fig. 1  A Schematic diagram of the "One territory sign". Diffusion-weighted imaging shows the infarcts are distributed in the left middle cerebral artery area.
Fig. 2  A Schematic diagram of the "Two territory sign". Diffusion-weighted imaging shows the infarcts are distributed in the left middle cerebral artery and the right posterior inferior cerebellar artery areas.
Fig. 3  A Schematic diagram of the "Three territory sign". Diffusion-weighted imaging shows the infarcts are distributed in bilateral anterior circulation and posterior cerebral artery areas.

1.4 统计学分析

       所有入组患者的肿瘤类型及病理类型、临床症状、DWI序列上的病灶分布部位采用描述性统计分析。采用SPSS 21.0软件进行不同预后的两组患者临床及影像学特征数据的分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Mann–Whitney U检验；计数资料以百分率或比率表示，两组间比较采用χ²检验；P＜0.05认为差异具有统计学意义。预后因素分析首先进行单因素logistic回归分析，将单因素回归分析中具有统计学意义的变量（P＜0.05）进行多因素logistic回归分析，筛选出影响预后的独立危险因素。将所有患者按有无症状分为无症状性脑梗死组及症状性脑梗死组，并进行二元logistic回归分析。

2 结果

       入组患者中，肿瘤类型以肺癌最多见，为27例（41.5%），其次是胃肠道肿瘤21例（32.3%），其他类型有乳腺癌3例（4.6%）、前列腺癌3例（4.6%）、卵巢癌3例（4.6%）、淋巴瘤2例（3.1%）、鼻咽癌2例（3.1%）、膀胱癌1例（1.5%）、肝癌1例（1.5%）、肾癌1例（1.5%）、多发性骨髓瘤1例（1.5%）。病理类型以腺癌最多见，为44例（67.7%），其他类型有鳞癌10例（15.4%）、高级别浆液性癌3例（4.6%）、小细胞癌3例（4.6%）、弥漫大B细胞淋巴瘤2例（3.1%）、透明细胞癌1例（1.5%）、移行细胞癌1例（1.5%）、浆细胞瘤1例（1.5%）。

       预后不良组与预后良好组相比，患者的年龄、性别、传统脑梗死危险因素（高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、冠心病、房颤）均无明显差异（P＞0.05）。预后不良组患者的入院时NHISS评分、D-二聚体水平明显高于预后良好组（P＜0.05），红细胞、血红蛋白水平低于预后良好组（P＜0.05）。影像学特征方面，预后不良组患者出现“三区域征”比例较多（53.3%），预后良好组出现“一区域征”比例较多（68.6%），预后不良组患者的梗死灶数目明显多于预后良好组（P＜0.05）。两组间其余指标均无明显差异（P＞0.05，表1）。另外，患者梗死灶分布的部位累及脑叶皮层及皮层下的有41例；累及深部核团及大脑深部脑白质的有39例；累及幕下的有24例。

       单因素logistic回归分析显示患者的入院时NHISS评分、D-二聚体水平、血红蛋白水平、梗死灶数目、“一区域征”及“三区域征”征是患者预后不良的影响因素（P＜0.05）。多因素logistic回归分析显示D-二聚体水平是患者预后不良的独立危险因素（OR=5.094，95% CI：1.726～15.039）（表2）。

       所有入组的特鲁索综合征患者中，有25例为无症状性脑梗死，其中预后良好组有18例，预后不良组7例；其余40例患者为症状性脑梗死，出现的症状主要包括头晕、意识不清、口齿不清、口角歪斜、偏瘫及共济失调等。单因素logistic回归分析结果显示“一区域征”及脑梗死灶体积是患者发生症状性脑梗死的影响因素（P＜0.05）；多因素logistic回归分析表明脑梗死灶体积是患者表现为症状性脑梗死的独立危险因素（OR=1.227，95% CI：1.025～1.047）（表3）。

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表1  两组患者临床及影像学特征比较
Tab. 1  Comparison of clinical and imaging features between the two groups

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表2  患者预后的多因素logistic回归分析
Tab. 2  Multivariate logistic regression analysis of prognosis

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表3  患者发生症状性脑梗死的多因素logistic回归分析
Tab. 3  Multivariate logistic regression analysis of symptomatic cerebral infarction

3 讨论

       以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征是恶性肿瘤常见的并发症之一，此类患者的致死、致残率较高，但目前对此类患者的预后因素研究较少。此外部分患者可表现为无症状性梗死，临床医生考虑恶性肿瘤患者发生脑梗死的病因时，常常忽视特鲁索综合征^[12]。本研究总结了65例以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者的临床及影像学特征，依据mRS评分将其分为预后良好及预后不良组，比较两组间患者的临床及影像表现，并运用二元logistic回归分析以探究预后因素；接着将患者分为症状性及无症状性梗死两组，运用二元logistic回归分析以探究症状性脑梗死的危险因素。结果表明患者的特征为高凝状态、累及多血管供血区的多发小梗死灶；D-二聚体水平是患者预后不良的独立危险因素；梗死体积是患者发生症状性脑梗死的独立危险因素。以上发现为临床诊断及治疗特鲁索综合征所致急性脑梗死提供了依据。

3.1 特鲁索综合征的病理生理机制及影像学特征

       特鲁索综合征的发病机制尚没有确切结论，恶性肿瘤所致的凝血及纤溶机制异常可能是其主要的发病因素。肿瘤细胞释放促凝血因子、炎性细胞因子等，可以直接或间接激活凝血级联反应^{[13, 14]}，造成患者机体的高凝状态，易引起颅内动脉微小血栓形成及弥漫性血管内凝血^[15]。既往研究表明，肺部及消化系统肿瘤患者的特鲁索综合征发生率最高，其次是乳腺癌和前列腺癌^{[13, 14, 15, 16]}，并且在所有病理类型中，腺癌是最常见的^[5]。我们的研究发现在以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者中，腺癌也是最常见的病理类型，这可能是因为腺癌会产生黏蛋白，引起血小板激活，最终形成微血栓造成急性脑梗死^{[17, 18, 19]}。此外，恶性肿瘤引起的非细菌性心内膜炎微栓子脱落，栓塞脑动脉细小分支也可能是造成特鲁索综合征患者急性脑梗死的重要发病机制^{[15, 20, 21]}。

       因上述发病机制，特鲁索综合征所致的急性脑梗死表现出一些影像学特征。众多研究指出特鲁索综合征患者的脑急性梗死灶特点是病灶体积小、数量多、累及多个血管供血区，并且“三区域征”对于特鲁索综合征具有重要的诊断价值^{[2, 18, 22, 23, 24]}，这与我们的发现是基本一致的。传统观点认为累及多血管供血区的梗死多见于心源性梗死患者^[25]，但本研究中的患者均为隐源性梗死，并且通过心电图、超声心动图等检查均未发现明确的栓塞来源，由此可以与心源性梗死相鉴别。有文献指出，特鲁索综合征所致急性脑梗死患者出现“三区域征”的概率是房颤所致急性脑梗死患者的六倍^[2]。另外，我们还观察到特鲁索综合征患者的梗死灶部位分布广泛，可见于皮层及皮层下区域，亦可见于大脑深部及幕下，这一分布特点可以与小动脉闭塞性脑梗死相鉴别，后者主要分布于大脑深部核团及脑白质。鉴别诊断还需考虑大动脉粥样硬化型脑梗死，表现为颈部或颅内责任动脉＞50%的狭窄或闭塞，这与特鲁索综合征所致急性脑梗死的患者特征不符，本研究中的特鲁索综合征患者均未发现头颈部大动脉＞50%的狭窄或闭塞。

3.2 患者D-二聚体水平与预后的关系

       本研究中的特鲁索综合征患者均伴有D-二聚体水平的不同程度升高，并且预后不良组患者D-二聚体水平明显高于预后良好组，多因素logistic回归分析表明D-二聚体水平升高是患者预后不良的独立危险因素。D-二聚体是纤维蛋白的分解产物，是一种敏感、非特异的凝血及血栓形成的标志物，其水平的升高提示机体处于高凝状态^[26]。有学者指出，D-二聚体水平升高的恶性肿瘤伴急性脑梗死患者发生早期神经功能恶化的风险似乎更高^[27]，这可能是因为D-二聚体水平高的患者后续新发脑梗死的概率更高，另外D-二聚体水平的增高也反映了肿瘤的进展^[28]。因此，我们推断特鲁索综合征患者的高凝状态不仅是其发生急性脑梗死的重要机制^[29]，而且是导致其预后较差的重要因素。

3.3 患者梗死灶体积与发生症状性脑梗死及患者预后的关系

       我们发现在65名入组患者中，有25例为无症状性脑梗死，40例为症状性脑梗死，将患者按有无症状分组并进行二元logistic回归分析显示，梗死灶体积是患者发生症状性脑梗死的独立危险因素。不同预后组患者的梗死灶体积并没有明显的差异，但预后不良组患者梗死灶数目多于预后良好组，且出现“三区域征”比例更多。LIU等^[5]发现在胃肠道恶性肿瘤伴急性脑梗死患者中，预后不良者出现“三区域征”比例明显多于预后良好组，并且“三区域征”提示着患者的高凝状态，这与我们的发现是一致的。以上发现表明虽然梗死灶的体积影响患者的症状，但是梗死灶的分布范围及数目相较于梗死灶的体积更能反映患者的预后情况，这提醒临床医生要关注首发症状不明显的以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者的预后情况。

3.4 患者的NIHSS评分及血红蛋白水平与预后的关系

       预后不良组患者入院时NIHSS评分明显高于预后良好组，血红蛋白水平及红细胞计数明显低于预后良好组。NIHSS评分是一种常用的评估脑梗患者早期神经功能损伤程度的评分量表^[30]。预后不良组患者入院时NIHSS评分较高提示此类患者早期神经功能损伤较大，可能影响患者的营养摄入，从而导致血红蛋白的减低。此外，原发肿瘤消耗也会引起患者血红蛋白的减低。入院时贫血明显增加了脑梗死患者3个月不良功能预后的可能性，PARK等^[31]发现贫血是脑梗死患者预后不良的独立危险因素。一些研究发现在以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者中，血红蛋白水平越低，患者预后越差^[32]。血红蛋白水平下降导致运氧能力下降，加重了脑梗死半暗带中脑组织缺氧状态。其次，贫血患者代偿性血流增快会产生涡流，可能使附着于血管壁的血栓脱落，并上调血管内皮黏附分子的表达，可能导致炎性反应，进而形成血栓^[33]。此外，贫血也与高龄、炎性状态以及基础疾病相关。在以上机制共同作用下，贫血增加了特鲁索综合征伴急性脑梗死患者发生预后不良的风险^[34]。

3.5 不足与展望

       本研究的不足：（1）本研究为回顾性单中心研究，病例数目有限；（2）未对各项实验室指标进行动态监测；（3）对于特鲁索综合征的诊断主要基于排除其他梗死类型，缺少病理证实；（4）纳入分析的指标有限。因此未来的研究者应致力于进行多中心、大样本研究，对患者的临床特征进行动态随访，并将更多的指标纳入分析，以期更好地诊断特鲁索综合征，并改善患者的预后。

4 结论

       综上所述，以急性脑梗死为表现的特鲁索综合征患者的特征是处于高凝状态以及梗死灶体积小、数量多、累及多个血管供血区；入院时NIHSS评分低、贫血、梗死灶数目多且呈“三区域征”、D-二聚体水平明显增高等特征可能预示着特鲁索综合征患者的预后不良，其中D-二聚体水平是预后不良的独立危险因素。梗死体积是患者发生症状性脑梗死的独立危险因素，但并非预后因素，临床应关注无症状性脑梗死的特鲁索综合征患者的预后。