0 前言

       胎盘植入性病变（placenta accrete spectrum disorders, PAS）主要指胎盘绒毛不同程度侵入子宫肌层^[1]，是引起孕、产妇大出血甚至死亡的主要原因之一^[2]。目前，对于PAS引起的不良并发症在未诊断的情况下发生率较高，包括周围器官损伤、术后大出血、输血相关并发症、血栓栓塞、多系统器官衰竭甚至孕、产妇死亡等^[3]，而泌尿生殖系统相关并发症包括15%的膀胱切开术风险和2%的输尿管损伤风险^[4]。尽管超声和MRI是PAS的两种主要检查技术，但由于人眼主观视觉的局限性及不同诊断者之间的差异，均会对结果产生一定的影响。而只有在分娩前准确诊断PAS才能有效减少产妇的失血和不良结局的发生^[5]。图像是一种数据，包含肉眼不能辨识的信息，高通量地挖掘图像特征并通过机器学习可对病变特征或组织异质性进行更客观的分析^[6]。此前，ROMEO等^[7]通过机器学习分析MRI衍生的纹理特征来评估妊娠期人胎盘，发现胎龄与妊娠子宫扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图感兴趣区（region of interest, ROI）的纹理特征之间存在统计学上的显著相关性。SUN等^[8]同样发现通过机器学习和纹理分析可对胎盘的不均匀度或胎盘异质性进行定量评价。尽管此类研究没有包括胎盘功能不全或胎盘植入的女性，但也说明了纹理特征和机器学习可以帮助放射科医生识别胎盘潜在异常。而CHEN等^[9]将纹理分析方法用于诊断胎盘植入中发现，纹理分析工具在帮助诊断PAS方面具有潜在作用，但因勾画的ROI是整个胎盘，会因异常区域相邻的更多正常区域数据影响而产生偏差，需要进一步深入研究。此外，基于不同的机器学习模型有各自的优缺点，比如：logistic回归（logistic regression, LR）易于解释、易于训练以及具有良好的基准，但不能学习复杂的特征关系以及过度拟合大量的特征^[10]。支持向量机（support vector machine, SVM）可以执行线性、非线性分类和回归，但很难扩展到大型数据集。随机森林（random forest, RF）和决策树（decision tree, DT）都是强大的非线性模型，具有提供特征的额外好处，但不太适合回归^{[11, 12]}。K近邻（K nearest neighbor, KNN）作为最简单的分类方法之一，通过提供一个有用的基准性能标记，可以与其他更复杂的模型进行比较^[13]。故建立多种机器学习诊断模型，可以对处理特征的优缺点进行互补，而通过比较不同模型对同一场景的效能对比，可以得到最适应的机器学习模型。因此，本研究通过勾画胎盘植入层面的ROI探讨基于MRI T2WI图像的影像组学特征，通过多种机器学习建立不同模型诊断胎盘植入的价值，以此判断是否能在克服视觉判读主观性的同时，进一步提高诊断准确性，从而为临床提升孕妇产前PAS诊断准确性提供一种新的思路，并扩展现有人工智能的进一步应用研究。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经河西学院附属张掖人民医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：B2021-008。回顾性分析河西学院附属张掖人民医院2019年1月至2021年1月就诊的130例可疑PAS患者的MRI影像资料。纳入标准：（1）具有PAS高危因素或超声提示可疑PAS的单胎妊娠患者；（2）孕产妇孕周≥24周，进入妊娠中、晚期阶段；（3）孕产妇后期在本院行剖宫产手术（有手术结果）。排除标准：（1）MRI图像质量差，无法完成分割；（2）临床及影像资料不全的患者。

1.2 仪器与方法

       采用德国Siemens Magnetom Aera 1.5 T MRI扫描仪，体部相控阵线圈（原机自带），行盆腔扫描，患者取仰卧位，足先进，范围自膈肌至耻骨联合。扫描序列包括半傅立叶采集单次激发涡轮自旋回波（half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo, HASTE）T2WI、T1WI，详细参数请见表1。

       本研究根据如下诊断胎盘植入标准^[14]，以手术结果对患者进行有无PAS诊断：Ⅰ级（粘连型）胎盘不能自行剥离，需徒手剥离；Ⅱ级（植入型）胎盘不能自行剥离，徒手剥离呈撕拉状，需卵圆钳钳出或剪除植入子宫肌层的部分；Ⅲ级（穿透型）术中见子宫表面呈蓝紫色，见丰富怒张的血管网，或穿透子宫浆膜层累及邻近器官。

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表1  HASTE 扫描序列及相关参数
Tab. 1  HASTE scan sequence and related parameters

1.3 图像特征判别

       由１名具有10年妇产科疾病MRI诊断经验的主治医师（医师１）和一名具有15年工作经验的产科主治医师（医师2）共同阅片。根据已发表文献^{[15, 16]}对胎盘异常的图像特征根据存在或不存在以下征象进行评估：（1）前置胎盘，包括完全性和部分性前置胎盘；（2）胎盘内结节状或线状暗带；（3）局灶性肌层边界模糊或中断；（4）胎盘内血管异常；（5）子宫胀大，子宫形态不正常；（6）膀胱受侵。

1.4 图像分割、特征提取与模型建立

       从PACS系统中提取子宫和胎盘观察的最佳位置矢状位HASTE T2WI图像用于胎盘分割。医师1使用开源的ITK-SNAP软件（http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php?n=Downloads.SNAP3）手工完成胎盘组织的所有分割。由于孕中、晚期很难确定胎盘和肌层之间的界面，因此胎盘组织和相邻的子宫肌层都被勾画在内。具体勾画内容：对于PAS组患者，根据MRI影像学特征确定存在胎盘植入的最大层面，以此层面为主，上、下各勾画一层，将勾画的三层所有数据融合保存成1个三维图像Mask后保存感兴趣区容积（volume of interest, VOI）（图1）；对于正常组患者，手动勾画胎盘正常最大层面，同样以此层面为主，上、下各勾画一层，同样包含相应平面的子宫壁。两个月后，医生1随机抽取60例进行再次勾画，并比较两次勾画特征的一致性。

       人工分割后，对所有MRI图像VOI内病变区域进行影像组学特征提取。以7∶3的比例通过分层抽样的方法将数据分为训练集（n=91）和验证集（n=39），其中训练集包括39例阳性病例和52例阴性病例，验证集包括17例阳性病例和22例阴性病例。采用北京数坤网络技术3.6处理平台^{[17, 18]}（https://medresearch.shukun.net/）中的LR、SVM、RF、DT、KNN五种建模方法对最优特征进行模型构建，以此对特征及数据处理的优缺点进行互补，而基于同一个参数空间（max_features默认auto、min_samles_split默认值为2），通过5折交叉验证得到每组模型的最优参数，在训练集中进行机器学习模型训练，并在验证集中进行模型性能验证。此外，对训练集影像组学特征进行预处理过程中，以Spearman相关性分析及最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法去除冗余特征，应用递归特征消除法（recursive feature elimination, RFE）算法进一步筛选特征、数据降维。

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图1  感兴趣区容积勾画示意图。1A：子宫前壁连续性中段，且近宫颈处见胎盘植入（箭头）；1B：根据MRI影像学特征确定存在胎盘植入的最大层面，以此层面为主，上、下各勾画一层，并包含相应平面的子宫壁；1C：将勾画所有数据融合保存成1个三维图像Mask后保存感兴趣区容积。
Fig. 1  Sketch map of the volume of interest. 1A: The anterior wall of the uterus is continuous in the middle section, and the placenta accreta is seen near the cervix (arrow). 1B: According to MRI imaging features, the largest layer of placental accretion is determined. This layer is the main one, and the upper and lower layers are delineated respectively, including the corresponding plane of uterine wall. 1C: All sketched data is fused and saved into a 3D image Mask, and then the volume of the area of interest is saved.

1.5 诊断医师诊断

       所有病例的MRI图像由一名具有5年工作经验的住院医师（医师3）和一名具有15年工作经验的放射科主任医师（医师4）在不知道手术结果的情况下进行是否有PAS的诊断。根据剖宫产手术结果评价住院医师及主任医师判读的敏感度、特异度和准确度，再与机器学习模型诊断效能进行比较。

1.6 统计学分析

       采用R studio软件（http://www.rstudio.com），用Shapiro-Wilk分析连续变量是否为正态分布，符合正态分布的连续变量采用均值±标准差（x¯±s）表示，不符合正态分布的参数采用中位数（四分位距）表示，分类变量用百分占比表示。连续变量根据是否为正态分布分别采用独立样本t检验或者Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验，对比分析参数在胎盘植入间是否有显著差异。同时采用单因素逻辑回归分析参数与胎盘植入的相关性。P＜0.05为差异具有统计学意义或者显著相关。以组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价两次提取特征的一致性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估模型的预测效能，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、准确度、敏感度及特异度，在验证集中对各模型进行验证。用校准曲线评估模型的诊断效能，采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型的临床应用价值。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共纳入可疑PAS患者病例130例，年龄22～42（31.10±10.80）岁，孕周24～40（31.60±8.93）周，其中手术证实胎盘植入56例，无胎盘植入患者74例。按照7∶3分层抽样分为训练集（n=91）、验证集（n=39）。单因素分析显示患者年龄、孕周、怀孕次数、剖宫产次数、前置胎盘、胎盘厚度间差异有统计学意义（P＜0.05），而体质量、产前血红蛋白指标、流产次数、宫颈管长度及妊娠高血压间差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。多因素logistic回归分析显示年龄、孕周、怀孕次数、剖宫产次数、前置胎盘及胎盘厚度是胎盘植入的危险因素（P＜0.05），详见表3。

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表2  患者的临床特征统计
Tab. 2  Clinical characteristics of patients

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表3  患者临床特征多因素logistic回归分析结果
Tab. 3  Multivariate logistic regression analysis of patients' clinical characteristics

2.2 影像组学模型

       自HASTE T2WI序列图像中提取的影像组学特征共1688个，经单变量特征筛选，有511个特征得以保留。随后在511个特征中统计具有显著性的特征，通过5/10折交叉验证，确定LASSO模型的最优λ，根据最优λ，筛选出23个影像组学特征（图2）。考虑到本研究样本量小，为了尽可能降低模型的过拟合，最终经RFE算法对筛选得到的最优特征集合进行进一步筛选，最终保留9个影像组学特征建立模型（图3）。

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图2  不同纹理特征的最小绝对收缩和选择算子（LASSO）收敛系数图。
Fig. 2  The least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) convergence coefficient diagram of different texture features.

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图3  HASTE T2WI序列筛选的影像组学特征及权重。横坐标表示权重，纵坐标表示特征。
Fig. 3  Radiomics feature and coefficient of combined sequence. The abscissa represents the coefficients, and the ordinate represents the feature.

2.3 观察者内的一致性对比

       1688个特征中，1157个特征的ICC中位值为0.87（0.75～1.00），一致性较好。

2.4 模型性能评估

       ROC曲线分析结果显示，五种模型均可准确区分有无PAS，详见图4、表4。校准曲线分析显示，DT模型的校准度最好（贴近45°斜线），DT模型在PAS诊断中具有更好的效能，详见图5。DCA显示阈值取0.0～0.6时，DT、RF、SVM、KNN模型的临床净获益大于LR模型（图6）。

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图4  胎盘植入性病变影像组学模型ROC曲线。4A：训练集；4B：验证集。ROC：受试者工作特征；SVM：支持向量机；KNN：K邻近。
Fig. 4  ROC curve of imaging model of placenta accrete spectrum disorders. 4A: Training set; 4B: Validation set. ROC: receiver operating characteristic; SVM: support vector machine; KNN: K nearest neighbor.

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图5  胎盘植入性病变影像组学模型校准曲线。
图6  胎盘植入性病变影像组学模型决策曲线。SVM：支持向量机；KNN：K近邻。
Fig. 5  Calibration curve of imaging model of placenta accrete spectrum disorders.
Fig. 6  Decision curve of imaging model of placenta accrete spectrum disorders. SVM: support vector machine; KNN: K nearest neighbor.

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表4  五种影像组学模型诊断胎盘植入性病变的诊断效能比对
Tab. 4  Comparison of diagnostic efficacy of five imaging models in the diagnosis of placenta accrete spectrum disorders

2.5 诊断医师的判读效能

       上述主任医师的诊断敏感度、特异度、准确度分别为88.90%、88.10%、87.60%，AUC为0.86；住院医师的诊断敏感度、特异度、准确度75.00%、77.00%、76.10%，AUC为0.76。尽管高年资医师的诊断效能高于低年资医师，但明显低于机器学习模型的诊断效能。

3 讨论

       由于MRI矢状位在显示胎盘和子宫肌层内部结构有较强的优势^[19]，故本研究基于矢状位T2WI HASTE图像进行纹理分析并通过机器学习建模诊断PAS，这是目前一种新颖的方法。众所周知，PAS主要发生在胎盘和子宫壁交界面，通常植入面积都是局限性的，故对于胎盘植入患者，将子宫壁和胎盘植入范围共同作为ROI提取特征，确保了对异质性和周围环境的全面评估，也有效降低了植入区域相邻的更多正常区域数据所产生的偏差。本研究构建的多种机器学习模型验证集诊断效能均较高，也证明了此分割方法能够挖掘更有效的PAS特征。另外，胎盘穿透的情形相对很少见，以致包含子宫壁的兴趣区在边界的定义上更加容易，使得分割图像的可重复性更好。

3.1 不同影像组学特征在PAS纹理分析中的作用

       在数据处理过程中，本研究的LASSO、Selectbest、RFE等算法除了提取了灰度直方图特征，还提取了更多的二阶纹理特征，且大部分特征是从滤波后的图像中提取出来的，其中超过一半的特征是通过小波变换得到的，因此纹理特征和高维特征与PAS诊断的相关性更大。而这些特征之间的相关性表明，虽然有些纹理特征是肉眼无法观察到的尺寸特征，但在一定程度上可以用一些影像学特征来解释。具体的影像组学特征参数意义分析如下：灰度共生矩阵GLCM（gray level co-occurrence matrix, GLCM）在不同的方向之间捕获像素/体素间的空间关系，并对具有一定灰度值的像素/体素间的关联进行评估^[20]，可对胎盘植入的内部结构如侵袭性生长、新生血管等进行量化^[21]；灰度运行长度矩阵（gray level run-length matrix, GLRLM）可提供有关具有相同灰度值的连续像素在一个或多个方向上的二维或三维空间分布的信息，以此评估胎盘不同方向间的异质性^[22]；灰度大小区域矩阵（gray level size zone matrix, GLSZM）基于与GLRLM类似的原则，主要对区域的数量进行计数，但不同的是它不针对方向，而是对定义邻域的不同像素/体素距离进行计算，从而评估胎盘内邻近组织间的异质性^[23]。对于一阶特征，first order对具有一定灰度值的像素个数进行评估，最终将胎盘异质性的标准差作为变量进行分析^[24]。总之，较单纯的一阶特征分析相比，一阶特征联合二阶纹理特征可以更全面地对胎盘异质性进行分析。但本研究与CHEN等^[9]认为GLCM与胎盘植入异质性无显著相关性相悖，分析原因主要有以下两点：第一是其总样本量小（80例）；第二是胎盘植入面积通常比较局限，其勾画整个胎盘会包含过多无效信息，使异常区域的信息受到影响而产生数据偏差。此外，GLCM是衡量纹理复杂性的量化指标，目前已作为结直肠癌^[25]、前列腺癌^[26]、乳腺癌^[27]等肿瘤性病变异质性的纹理信息表示，因此其在PAS纹理分析中具有一定的可靠性。

3.2 不同机器学习模型的PAS诊断效能

       基于不同的机器学习模型的算法有差异，通过比较不同模型对同一场景的效能，可以得到最适应的机器学习模型。本研究显示DT模型的诊断效能最好，我们认为这与模型本身结构相关。与其他机器学习方法相比，DT根据训练数据样本的预测值学习决策规则，随着节点深度的增加，可以表示更复杂的决策规则，以便更好地拟合模型^[28]。故DT对分类数据进行挖掘所预测的结果更容易传达和解释，但也要警惕它因方差而产生的误差。RF主要利用样本随机选择训练的多棵决策树来提高算法的稳定性和减少过拟合，其主要优点是易于使用、解释以及对异常值的抵抗，即当异常值被添加到其中时统计数据不会改变，或只发生了很小的变化^[29]。此外数据的训练集可以连续地分割成分区或节点，以便能将看不见的记录准确地分配到一个类中^[30]，因此可以在高效地处理数据的同时解决过拟合的问题。SVM、LR、KNN等机器学习模型也广泛应用在医学诊断场景。SVM目前主要适用于恶性肿瘤分类诊断，与其他机器学习方法相比，在识别复杂数据集中的细微模式方面非常强大^[31]，但对于具有大量特征的数据集，其训练却很慢。LR模型在心血管疾病、肾病、糖尿病等慢性病的风险预测方面体现了巨大的优势^[32]，可根据患者的预测变量来预测未来患者的结果，也可对数据中存在的预测因子和患者结果之间的潜在关系进行描述，但对于纵向或聚类数据可能会得出误导性的结论。KNN可以看作是一个分类器，在观测的k个最近邻居中使用多数投票来进行^[33]，也可以作为一种多变量方法，保留数据中看到的变量关系，在基因环境的研究中非常重要，但其缺点是所有的测试样本都只能指定在一个固定的k值中进行^[34]。总之，五种机器学习模型诊断PAS的效能均较高，提示在特征确定后，不同的机器学习方法在基于T2WI图像诊断胎盘植入的场景中效能是相近的，这也说明了决定影像组学模型是否能有效诊断PAS，主要取决于是否存在足够贡献度的影像特征。

3.3 基于影像组学的机器学习模型是有效的PAS客观评估方法

       在诊断效能对比方面，本研究显示构建的五种机器学习模型诊断效能均明显高于诊断医生的视觉诊断，是比目前定性和主观标准更具鉴别性的PAS客观评估方法^[35]，说明纹理特征是影像组学超出肉眼可见范围反映异质性的一组特征方法，而基于MRI人工智能技术可进一步提高PAS的诊断准确性，减少了对放射科医生经验的依赖，在临床实践中可发挥辅助工具的作用，并可扩展现有人工智能的进一步应用研究。

3.4 本研究的局限性

       本研究的局限性有以下几点：第一、本研究都局限于小样本的回顾性研究，且样本中阴性病例比阳性病例多，不可避免地会存在一些结果偏差，使PAS的影像组学研究在评估胎盘异质性方面低于理想水平；第二、本研究只对观察者内的一致性进行了测试，而没有测试观察者间的一致性；第三、本研究中不包含产前检查无PAS高危因素，但术后诊断为PAS的病例，对于这部分病例，机器学习模型是否有帮助不确定，后期试验中我们会纳入此类病例；第四、本研究没有建立相应的临床模型、临床-影像组学联合模型，后续的研究均会涉及。

4 结论

       综上所述，基于HASTE矢状位MRI图像分割胎盘和邻近子宫壁所提取组学特征构建的机器学习模型，在有效识别潜在胎盘组织异常的同时，可准确诊断PAS，能够更好地辅助影像医生提高产前PAS的诊断水平，从而为预防PAS带来的风险提供有力保障。