0 前言

       主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）是指自我感觉记忆或认知能力与之前正常状态相比持续减退，但客观的神经心理测评显示认知功能正常^[1]。SCD属于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）临床的初级阶段，随着疾病的发展，患者将会出现轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI），甚至发生AD^[2]。一份为期10年的跟踪调查报告表明，SCD患者中26.6%发展成MCI，14.1%发展成AD，但老年健康对照组SCD的转化率每年仅为1%^[3]。加大SCD阶段的关注度，尽早对患者开始干预，可以延缓本病的进展，预防AD。

       多模态MRI作为一种非侵入性影像学技术，在脑网络研究方面主要包括结构MRI（structural MRI, sMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和功能MRI（functional MRI, fMRI）等，可无损伤、无辐射地获取脑结构与功能连接信息，基于获取的信息建立结构性及功能性脑网络，并呈现出“小世界”属性、模块化结构属性等诸多重要的拓扑性特质^[4]，这些拓扑性质将有助于揭示SCD的发病机理。

       本文选取近些年国内外应用多模态MRI探讨SCD的文献，从sMRI、DTI、fMRI等视角对脑网络的改变开展分析论述，为提高SCD的临床检出率，减少或防御AD的发病提出新思路、新方法。

1 SCD简述

       1982年“主观认知损害”概念首次被REISBERG等^[5]提出，直到2014年，国际“主观认知下降”协作组将其统一命名为SCD^[6]。SCD的患病原因十分复杂，与情绪、主观记忆、低收入、是否患有慢性疾病等因素高度相关^[7]，并且每个国家或地区对于SCD诊断要求和使用的神经心理学测试量表均无统一标准^[8]，导致患病率存在很大差异^[9]。当前学术界普遍认为，SCD的判定属于排除性诊断，不符合轻微的认知损伤标准，但却具有SCD叠加标准，如患者主诉记忆有减退和担忧记忆减退，可以将其视为SCD的高危人群^[10]。VLACHOS等^[9]研究，约有84.2%的SCD患者在认知领域存在主观缺陷，76.6%存在主观记忆力下降。以患者叙述记忆力减退为主的SCD，试验中发现AD容易受累的脑区，包括颞顶下区和颞中区，可见特征性脑皮质萎缩^{[11, 12]}，最终发展成AD。

2 SCD结构性脑网络研究

2.1 sMRI的SCD脑网络研究

       sMRI的空间分辨率较高，可以准确地观察脑解剖结构，显示病变部位。现阶段，sMRI在局部脑形态研究中得到广泛应用。利用基于体素形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）和基于模糊聚类的图像分割算法对脑皮质厚度、灰质体积、白质密度、脑沟深度、脑表面积等具有形态特征的脑组织进行提取，在此基础上，经过统计学处理构建出结构性脑网络，为SCD发生认知损害、记忆损害等功能改变与脑网络关系的研究奠定基础^[13]。

       MORRISON等^[8]通过一项回顾性研究对认知正常的老年人采用不同SCD的定义方法（SCD+，SCD-）分组研究，观察发现两组灰质萎缩和认知下降其结果有所不同，SCD+与AD患者临床量表评分的认知能力逐步下降相关联，说明SCD+组的老年人未来患AD风险更高。VBM可以反映人脑整体解剖学结构差异，已经广泛用于sMRI图像分析。有学者运用VBM方法研究发现，SCD患者执行能力降低与左额叶区、双侧海马区的灰质体积缩小有关。海马发生萎缩是诊断AD的主要指标^[14]。ZHAO等^[15]通过测定SCD、MCI、AD及正常人的海马亚区体积，发现海马CA1、海马伞部、下托、分子层的体积随病情发展呈现不断缩小趋势。葛继晖等^[16]通过SCD人群与正常人群的sMRI全脑灰质体积比较，发现SCD左前扣带回、右枕叶、右丘脑、右前额叶、右后扣带回、双侧小脑、双侧舌回、双侧尾状核、双侧颞上回及双侧颞中回等灰质结构或脑皮层均表现体积减小，说明SCD阶段脑内已经出现病理生理变化。有学者用sMRI将全脑切分成多个区域，以各脑区作为连接节点构建脑网络结构，脑区之间走行的神经纤维束是脑网络边缘，以白质纤维的连接强度、数量等作为测量指标对脑区间结构连接的特性进行衡量^[17]。PINI等^[18]利用SCD临床样本加社会样本的sMRI回顾研究，发现SCD两份样本在脑萎缩模式方面存在共性和异质性。社区样本显示出较一致的萎缩模式，涉及海马、颞顶叶皮层；临床样本除颞顶叶皮层等同样出现早期易损外，另见更复杂的萎缩模式，可能是AD的前期病变。FU等^[19]关于“SCD、遗忘型MCI（amnestic MCI, aMCI）和AD中灰质结构协方差网络分化性连通性变化”的研究，显示健康人-SCD-aMCI-AD顺序的结构协方差网络模式变化是动态、发散的，应该为SCD结构协方差网络发生断开的根据。结构协方差网络包括灰质网络和皮层厚度网络，由sMRI数据构建。FU等^[20]另一项sMRI的试验结果显示，与正常人比较SCD患者结构网络的整合及分离特性降低，脑边缘系统连接发生中断；SCD随年龄增长脑网络拓扑结构被破坏，脑效率的退化加速。之后有文章^{[21, 22, 23, 24]}报道，基于sMRI技术的脑网络也可评价人脑电生理网络发展、脑结构发育及衰老、退行性神经疾病脑结构的变化，将为后续研究提供新的手段。

       基于sMRI技术可以检测到SCD患者脑结构网络生物学特性的改变，如灰质体积缩小、认知能力下降、执行功能降低、脑网络拓扑结构被破坏等，为SCD的筛查和评估提出生物学佐证^[25]。

2.2 DTI的SCD脑网络研究

       DTI是一种定量分析的MRI技术，是弥散加权成像的扩展，通过水分子利用布朗运动在不同组织中的扩散差异成像，从微观结构反映神经元功能的改变。DTI参数主要包括平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、各向异性模型（mode of anisotropy, MO）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）及部分各向异性（fractional anisotropy, FA）等^{[17, 26]}。

       赖梓焱等^[27]观察，SCD患者大部分脑区存在FA降低及MD增高，以海马、扣带回、钩状束、上下纵束、胼胝体压部为主。WEI等^[28]研究发现，蒙特利尔认知评分与右皮质脊髓束、左右两侧小脑下脚的MD值具有相关性，特定脑白质束微观结构退化是SCD患者认知下降的病理基础。OHLHAUSER等^[29]研究显示SCD脑白质的完整度出现显著下降，并且DTI参数与SCD的记忆和执行功能之间具有明显的相关性，其中与FA呈正相关，与MD呈负相关。试验证明脑白质完整性下降可以作为SCD早期诊断的重要指标。另有研究发现，SCD患者的DTI数值介于正常人和aMCI患者之间，表明SCD的结构网络损伤模式与aMCI相似，但比aMCI更轻^[30]。CHAO等^[31]使用区域空间统计方法对DTI进行比较，可见SCD患者左额上回、右前扣带回和左舌回的脑白质完整性发生改变，证明SCD确诊之前能够检出已经发生病变的白质束，而认知缺陷临床症状滞后才会出现。基于DTI技术组建的脑结构网络显示脑各个区域之间的神经纤维连接，根据测评纤维连接的长度、强度等改变，达到直观反映不同患者结构网络的变化^[17]。

       以上研究表明，相对于sMRI获取的结构性脑网络，DTI可以更加直接展现脑白质的微观结构，反映神经纤维束是否完整，可以作为SCD的一项诊断指标。

3 SCD功能性脑网络研究

       fMRI最常用的技术为血氧水平依赖fMRI（blood oxygen level-dependent fMRI, BOLD-fMRI），通过测量神经元活动所引发的血液动力学变化，可以准确判断脑内神经元活动的状态。目前广泛用于SCD的脑功能和功能网络探索。根据是否执行任务可分为静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（task state fMRI, ts-fMRI）^[32]。

3.1 rs-fMRI的SCD脑网络研究

       rs-fMRI是指安静状态下不执行任何指令，通过BOLD测量脑内自发性波动信号，反映神经元在基础状态下的活动情况。rs-fMRI常见的数据分析包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）及功能连接（functional connectivity, FC）^[33]。

       2005年SALVADOR等^[34]首次利用rs-fMRI构建功能性脑网络，并提出该网络具有“小世界”属性与高效能的拓扑稳定性。有研究^{[35, 36, 37]}表明，SCD患者右额上回、小脑后叶、楔前叶等ALFF值下降，并且ALFF值与患者的认知测试评分呈明显正相关，说明上述脑区存在神经元活动减弱的现象。楔前叶是静息状态特别活跃的脑区，也是默认模式网络（default mode network, DMN）重要的节点，参与情景相关的短时记忆，对视觉信号进行重组加工^[38]。脑区的DMN、突显网络（salience network, SN）和执行控制网络（executive control network, ECN）是目前静息态脑功能网络研究的热点。CHEN等^[39]运用多模态成像数据，分别构建解剖、形态学和功能网络的三种模式，并与人工智能的“多核学习支持向量机”相结合，预测SCD。研究发现，由多模态网络识别的异常特征，主要位于DMN和SN，基于三种模式的整合，准确率高达88.73%，表示DMN和SN内异常的多模态连接，能作为鉴别SCD的生物标志物。葛继晖等^[16]通过rs-fMRI全脑ALFF值分析，与正常人群相比，SCD左颞上回、右前额叶、右眶回、右颞中回、右颞极、双侧前扣带回的ALFF值下降；小脑蚓部、左小脑及左尾状核区的ALFF值上升，提示SCD患者的脑结构及脑功能已经发生改变。吴明豪^[40]采用ReHo方法，对SCD患者进行局部脑功能观察，显示SCD右额上回、右后扣带回、右楔前叶、右颞叶等脑区功能活动均有不同程度的异常，可以用来判断认知功能是否受损。

       SCD程度越重的患者，DMN各区域之间脑FC下降的幅度越大，但SN与DMN之间脑FC却反向增加，表明SCD时期确实存在脑功能的代偿机制^[41]。陈娅等^[42]通过观察rs-fMRI方面的研究发现，SCD患者海马区的FC与记忆功能紧密相关，而前额叶皮质对记忆、学习及情绪调节起关键作用。WANG等^[43]选择双侧前-后海马作为种子，在静息状态下研究SCD的静态FC和动态FC变化。SCD受试者，左尾侧海马与左楔前叶之间静态FC降低；双尾侧海马与楔前叶之间动态FC变异性减低；双头侧海马与尾状核之间动态FC变异性增多；左头侧海马与左嗅觉皮层之间动态FC变异性增多。此外，注意力得分与左后海马、左楔前叶之间的动态FC变异性为正相关；双侧前海马与尾状核之间动态FC变异性的抑郁得分为正相关，与整体认知得分为负相关。提示SCD患者前-后海马体均呈现异常的静态FC和动态FC，且动态FC比静态FC的异常改变更广泛。静态和动态FC组合方式是了解SCD脑病理生理机制的又一切入点。CHEN等^[44]关于SCD的FC研究发现，SCD患者显示出和记忆相关β淀粉样蛋白水平的节点拓扑特性更高，包含节点的强度、整体效率和局部效率，这类区域主要位于DMN。另外，SCD患者主要在双侧海马旁回与其他相关脑区之间DMN的连通性出现明显增加。以上异常功能网络指标在SCD患者与正常人的鉴别诊断中准确率高达79.23%。SHARMA等^[45]研究亦发现，SCD患者内侧颞叶与DMN相关脑区之间存在FC减低；双侧额、顶、颞、枕叶的连接强度、整体效率和局部效率均明显下降。说明在SCD时期已经发生β淀粉样蛋白沉积，导致脑网络连接降低，证实网络连接改变可以成为SCD早期诊断的生物标志物。

       运用rs-fMRI数据探索SCD的脑功能网络变化，发现SCD时期存在神经元活动减弱、认知功能受损和异常的功能网络连接，这些发现为进一步干预SCD的发生发展提供线索。

3.2 ts-fMRI的SCD脑网络研究

       ts-fMRI是指受试者执行某种任务时采集相关fMRI数据^[46]。常见的刺激有计算、言语、记忆、听觉和视觉等。

       主观记忆力减退是SCD患者的主要症状，可从记忆任务的执行能力对SCD、MCI与健康老人比较，这三类受试者通过场景记忆测试后进行编码，执行力的准确度为：健康老人＞SCD＞MCI，呈现显著差异^[47]。LAZAROU等^[48]使用高密度脑电图的视觉短期记忆和注意力任务方法，探索SCD的网络特性。结果表明，SCD患者在进行视觉编码和检索过程中出现脑网络紊乱，测试值介于正常人和MCI之间。MIZUNO等^[49]关于“教育对SCD记忆编码激活的影响”发现，教育可以激活ECN、SN和皮层下脑区，被激活区与SCD症状之间存在关联性。受教育程度越高的人SCD症状越重，激活越强；受教育程度较低则激活较弱。RODDA等^[50]在ts-fMRI对SCD患者作分散注意力任务试验时发现，与健康人相比，SCD双侧丘脑、左内侧颞叶、尾状核和后扣带回的激活有所增加，通过观察证实这些激活增高模式考虑是代偿作用，可能SCD是MCI的前阶段，而MCI是AD的前期。表示SCD存在早期功能改变，有助于阐明SCD与AD的关系。CHEN等^[51]ts-fMRI研究证明，位于空间导航网络内的脑FC，包括后扣带回与右前额叶皮质之间的FC、右后扣带回与右海马之间的FC，在作空间导航任务时连接性均降低。这些区域FC的降低，对健康人和SCD患者在鉴别诊断时的效率较高。LIU等^[52]应用人工智能提出联合神经图像合成和表征学习框架的方式，用于不完整多模态MRI的SCD转换预测。结果可见，与其他先进方法相比，此项人工智能方法在SCD和MCI关于转换预测及跨数据库合成神经图像方面，具备较优越的性能。

       ts-fMRI研究提示，SCD患者在认知下降前，已出现脑激活模式的改变，在执行空间任务、记忆任务及学习任务时存在脑网络异常状态，为评估SCD增加辨识条件。

4 小结与展望

       综上所述，应用多模态MRI技术可清晰地反映SCD患者脑结构网络与脑功能网络的改变，包括脑灰质结构网络的整合及分离特性降低、脑白质网络微观结构完整性改变、SCD相关脑区功能网络受损等。应用sMRI、DTI、rs-fMRI及ts-fMRI等方法，可促进SCD的早期诊断、制订个体化治疗方案，为准确预后及明确病理机制提供依据。同时，多模态MRI研究证实SCD患者存在“SCD-MCI-AD”的动态变化规律，可为鉴别SCD的病变程度进行客观评价。

       基于多模态MRI的SCD研究仍面临以下问题：（1）患有SCD疾病的人群，脑功能随着年龄的增长而出现进展，在此过程中脑网络的动态变化规律尚不清楚。（2）目前DTI在SCD探索中的运用，未见较权威的神经纤维束示踪成像“金标准”，DTI扫描序列需要继续完善。（3）尽管国内外已有学者对SCD脑网络改变进行了一些探讨，但模式单一，缺少将多模态MRI各种方法相结合对脑网络作用机理的综合研究。

       未来，在多模态MRI的SCD识别诊断中，结合临床生物学标记扩大样本量，选择最佳的扫描方式；灵活运用不同模态图像各自独特的优势，深入挖掘获取更有价值的信息；多模态MRI联合人工智能帮助研究者快速分析脑区活动状态，成为今后研究的趋势。因此，继续探寻SCD患者的多模态MRI脑网络变化，对于提升临床诊断率及早期治疗等均有重要意义。