0 前言

       认知功能障碍是指人脑在记忆、语言、执行、计算和理解判断等方面的一项或多项认知功能受损，并影响个体日常生活的疾病。其早期表现主要为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI），后期可逐渐进展为痴呆，还可能出现一定的精神行为症状。认知功能障碍的发生与全身多个系统多种疾病密切相关，大部分以神经系统疾病为主。但目前该病的发病机制尚无确切结论。其中关于铁在认知功能下降过程中的作用已有诸多假说，如DIXON等^[1]在2012年提出细胞铁诱导性死亡、细胞铁代谢转运异常、氧化应激反应^{[2, 3, 4]}等假说。总之，一种新的观点认为铁的异常沉积与其发病存在关联。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）是近年来在磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）技术基础上进一步发展而来的新兴MRI技术，旨在定量测定铁的磁性物质含量。脑铁沉积常见于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）等神经退行性疾病。近年来QSM技术的应用逐渐应用到一些疾病的诊断和疗效评价，本文就QSM技术在AD、PD、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、血管性损害（vascular cognitive impairment, VCI）等疾病引发的认知功能障碍方面的研究进展进行总结，旨在探索认知功能障碍的潜在病理机制及QSM技术的临床价值，总结QSM技术在其诊断、监测、预后中的重要作用。

1 QSM技术成像原理

       磁化率是指物质可被磁化的材料特性。作为MRI图像磁敏感性伪影的来源，这一特性长期以来被视为负面效应并在日常工作中尽力避免受之影响。QSM作为新兴的MRI技术，利用采集到的原始相位数据逆向推演出组织器官的真实磁化率数值，主流的QSM成像后处理方式为多步QSM重建：（1）先对GRE序列采集到的相位图进行线性拟合求得不同回波的相位图；（2）进行相位解缠绕恢复出组织的真实相位数据；（3）将感兴趣区域以外的带有强磁化率源、磁场不均匀性等因素的扰动磁场，即背景场，从相位图中去除以获得局部场图；（4）利用局部场图和磁化率之间的关系进行偶极场反演从而获得真实的磁化率分布图^{[5, 6]}。作为顺磁性物质的铁在QSM图像中表现为正磁化率，磁化率值越高，意味着组织中铁的含量越高。

2 QSM技术在认知功能障碍方面的应用

2.1 QSM技术在AD中的应用

       AD是一种机制复杂的神经退行性疾病，作为引发认知功能障碍以至痴呆的最常见类型，可导致进行性认知功能下降和记忆丧失。其主要的病理学特征表现为由β淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）沉积形成的神经炎性斑块和由tau蛋白高度磷酸化所导致的神经纤维缠结。早年研究表明，AD患者脑内铁含量比正常人脑内含量高出3～7倍^[7]，且铁已被证明可以调节与Aβ形成相关的错误折叠过程，并与tau的过度磷酸化相关^[8]。COGSWELL等^[9]的研究中对421名AD伴不同程度认知功能障碍患者进行了QSM、Aβ PET、tau PET扫描及心理状态短期测试（The Short Test of Mental Status, STMS），结果显示在灰质核团中，Aβ PET与tau PET标准化吸收值比率（standardized uptake value rate, SUVR）与对应区域磁化率值呈正相关，如tau PET SUVR增加20%，苍白球区域顺磁敏感性提升约0.0082 ppm；但在皮层区域，两者关系则为负相关或无明显关联。此外随着年龄的增长和认知能力下降，苍白球、壳核和黑质的磁化率值随之逐渐增加，年龄每增加10年，上述区域磁化率值提升0.0017～0.0053 ppm。该研究也印证了之前多项研究^{[10, 11]}，苍白球、壳核等核团的磁化率值相较健康对照组（healthy control, HC）升高且与更大程度的认知功能障碍相关。

       YANG等^[12]则对大脑皮层的磁化率值变化进行了研究，与HC组全脑QSM横断面分析比较，AD患者以左半大脑皮层为主的大脑皮质带的磁化率值广泛提升，左小脑皮层Crus Ⅱ、VIIb和VIIIa三个亚区亦有明显提升，这可能与试验参与者均为右利手相关；同时在AD组中，以右顶叶皮层和枕叶外侧皮层为主的区域磁化率值提升与简易精神状态测评（Mini-Mental State Examination, MMSE）和蒙特利尔认知评分（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）降低呈正相关。AD组右额极顺磁敏感性较HC组提升[AD：（0.034±0.007）ppm；HC：（0.030±0.005）ppm]。该研究证明了异常铁沉积与Aβ和tau可能首先累及的皮质区域高度重合^[13]，特别是在颞叶，这也是受影响最大的皮层区域。这一研究结果可能是异常铁沉积与神经炎斑块和神经原纤维缠结聚集之间存在病理关联的间接证据。TIEPOLT等^[14]则利用7 T超高场MRI对10具尸体额部灰质进行QSM技术及Aβ PET扫描，尸检结果显示含Aβ斑块的额部灰质和无Aβ斑块的额部灰质存在显著的磁化率差值，但AD组和HC组仅苍白球磁化率值存有显著差异，且与认知缺陷的严重程度相关。上述研究均推断出异常铁沉积在AD患者认知功能下降的病理进程中发挥着重要作用，故无创QSM技术在活体内定量检测脑铁沉积具有重要的科研与临床价值。高场强MRI与Aβ PET、tau PET技术的联合应用提供了无创定量测量铁沉积和淀粉蛋白斑块关联性的方法，并为探明AD病理机制、治疗途径及预后评估提供新的帮助。

2.2 QSM技术在帕金森病中的应用

       PD是多见于中老年人的一种神经系统变性疾病，其初始病因尚未明确，但铁沉积长期以来一直与PD的发病机制有关。

       一方面，α突触核蛋白（protein α-synuclein, αSyn）作为路易小体的主要成分，被证明含有包括铁在内的二价金属的结合位点。铁可以通过多巴胺和过氧化氢来增强αSyn的聚集作用，αSyn的磷酸化也会促进亚铁离子结合到蛋白质的c末端^{[15, 16]}，两者的恶性循环加快了PD患者的病情进展。新近研究^[17]利用QSM技术对31名处于PD不同病程阶段的患者脑内铁含量进行定量评估，研究数据表明，相比于对照组，所有病程阶段PD组患者的黑质核团磁化率值均有升高，Ⅱ期红核中的铁沉积量显著增加；但不同阶段之间无显著差异；苍白球、壳核和尾状核的铁沉积量在各组之间未见明显差异。异常铁沉积发生在疾病的早期阶段，并仅在这些患者的黑质与红核中发生，因此在病程早期使用铁螯合剂有望成为一种有效的治疗方法^[18]。

       另一方面，异常铁沉积会刺激小胶质细胞释放活性氧，产生神经毒性作用并使液体积聚在髓鞘中引起水肿，改变微观结构^[19]。YANG等^[20]将QSM与扩散峰度成像技术相结合，发现二者确有一定关联。黑质磁化率值增加与平均峰度（mean kurtosis, MK）和径向扩散峰度（radial kurtosis, Kr）呈正相关；壳核中磁化率值增加与MK、轴向扩散峰度和Kr呈正相关；反而红核无显著微观结构变化，可能与铁沉积损伤相对较轻有关。这说明轴索萎缩与异常铁沉积的产生有互为因果的可能性。QSM技术有利于PD患者在早期发现脑部微观结构器质性病变，探明认知功能损伤程度，但现有研究多采用单一铁相关成像进行横断面观察。未来可联合多种磁敏感MRI及影像组学对PD特定脑区铁沉积进行更加全面的纵向研究，为临床诊疗PD提供参考。

2.3 QSM技术在血管性认知障碍中的应用

       VCI是因脑部血液供应问题，包括急性、慢性缺氧性脑血管病、出血性、缺血性脑血管病引起的认知功能障碍的临床综合征。

       脑灌注不足是VCI的常见病理机制，持续性脑部低灌注不仅减少了氧气和营养的供应，还会导致有害物质在脑中积累，损伤神经元结构和功能，最终产生认知功能下降^[21]。有研究学者利用永久性双侧颈动脉闭塞技术制作了慢性脑灌注不足的大鼠模型，大鼠4个月后出现了空间记忆障碍，后续病理染色发现铁在海马体和大脑皮层有明显沉积，且在神经元死亡最严重的海马CAl区域沉积最多^[22]。SUN等^[23]的研究招募了20例皮质下血管性轻度认知障碍（subcortical vascular mild cognitive impairment, svMCI）患者，19例无认知障碍者为HC组，全部进行QSM扫描及神经心理学测试。结果表明svMCI组铁主要在双侧海马和右壳核区域沉积；此外，svMCI组右海马的磁化率值与记忆评分呈负相关，右壳核磁化率值与注意力-执行评分呈负相关，这说明海马体和壳核中的铁沉积可能是svMCI的病理标志物。

       此外，出血性脑血管病可能激活巨噬细胞和小胶质细胞，吞噬红细胞中的血红蛋白形成局灶性铁血黄素沉积、催化氧化应激损伤^[24]。LI等^[25]测量脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）有脑微出血（CSVD patients with cerebral microbleeds, CSVD-C）、无脑微出血（CSVD patients without cerebral microbleeds, CSVD-N）患者及HC组的灰质核团磁化率值，并进行MoCA、连线测试评分（trail making test, TMT）（包括TMT-A、TMT-B）。结果显示CSVD-C组丘脑[（0.00488±0.01223）ppm]、壳核[（0.08110±0.03227）ppm]和海马体[（0.00308± 0.01185）ppm]磁化率值较余两组有明显提升，而MoCA评分较余两组显著降低；且磁化率值的提升与TMT-A评分显著正相关。这表明基底神经节的铁沉积可能在CSVD患者的认知能力下降中起关键作用，脑微出血可能会加剧这种病理过程。上述研究均证明较高的铁沉积负担是影响CSVD患者认知评分的主要因素之一，表明QSM技术可以成为评估CSVD患者认知能力下降危险因素的定量成像方法。随着超高场MRI的研发及应用，QSM技术有很大的潜力成为一种用于CSVD患者脑铁沉积早期检测和痴呆预测的有效成像工具。

2.4 QSM技术在T2DM中的应用

       T2DM是一种慢性代谢疾病，病理特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗。除了熟知的T2DM引发周围神经系统病变外，T2DM还可能诱发中枢神经系统病变。我国T2DM患者中，20%～30%患有MCI，约17.3%患痴呆^[26]。近年来，糖尿病被发现是认知障碍发生的独立危险因素。目前T2DM相关的认知障碍病理机制尚无定论，在中枢神经系统中，高血糖产生更多的具有潜在毒性的糖基化产物，胰岛素抵抗导致血脑屏障通透性增高、氧化应激反应等因素^[27]均有可能参与了这一过程。脑内铁代谢异常在近年研究发现可能与上述机制有所关联^[28]。

       LIU等^[29]通过14天高脂饮食及5天链脲佐菌素注射制造糖尿病动物模型，并与空白对照组进行QSM成像及莫里斯水迷宫测试评估，结果显示糖尿病组大鼠发生了学习和记忆障碍，并且双侧海马体磁化率值显著升高。后续研究人员对糖尿病大鼠注射靶向铁调素的对比实验也证实，铁调素治疗可以有效减少T2DM的海马异常铁沉积含量并改善其认知障碍症状。这也证明了铁沉积与糖尿病引发的认知障碍在组织病理学上关系密切。

       LI等^[30]的研究纳入了32例T2DM患者和34名的HC组，对其进行QSM扫描及MoCA、TMT-A和TMT-B评分。与HC组相比，T2DM患者在纹状体、额下回三角部和中央前回的磁化率值显著升高。纹状体作为锥体外系运动系统的主要神经结构之一^[31]，这一结果表明患者执行功能下降可能与脑铁沉积有关；丘脑作为意识和感觉、运动和认知等功能的关键组成部分，双侧丘脑磁化率值与TMT-B评分呈显著相关性，可能反映了铁沉积在认知障碍进程中的关键作用；而深层灰质的磁化率值与既往研究相比稍低，这可能与后期数据处理方式的步骤不同或参数选择有关。这些区域的磁化率值变化可能代表了T2DM患者中枢神经系统损伤的定量影像学标志物。目前相关研究以初步横断面研究为主，尚需更大样本量的前瞻性研究来观测不同阶段T2DM患者脑铁沉积的纵向水平变化，以确定铁沉积的动态变化过程及某些脑区的磁化率值变化，并进一步探索铁沉积在灰质核团病理学中的潜在机制和影响。

2.5 QSM技术在亨廷顿病中的应用

       亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，由HTT基因中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复扩增引起。突变HTT蛋白中编码的聚谷氨酰胺扩增对神经元群产生毒性作用并导致神经元功能障碍和死亡^[32]。随着HD病程进展，所有患者都会经历进行性功能独立性丧失，进行性认知障碍是该疾病的基本特征，痴呆的发展是不可避免的结果^[33]。由于正常的HTT蛋白是铁稳态所必需的。因此人们一直认为异常铁沉积在HD病理生理学中起作用，突变的HTT蛋白可能通过某种病理机制导致组织异常铁沉积。

       早年间不同的MRI技术已被用于测量HD中的脑铁沉积情况，2010年就有国外学者使用T2-mapping或T2-加权成像^[34]技术证实了HD患者基底神经节铁水平升高；弛豫率增高信号和相位成像^[35]等技术也被用于研究HD中的脑铁水平，并表明HD患者脑中纹状体的铁蛋白水平显著升高。然而，这些成像方法由于存在已知的技术局限性可能导致对疾病相关组织铁含量变化的敏感性和特异性降低。QSM技术则提供了对区域组织磁化率值的直接定量测量的方法。

       新近研究^[36]招募了24名携带有突变HTT基因的潜在HD患者，他们代表了不同病情进展的HD患者，利用年龄乘积量表评分将其分为3组，其中＞8年发病组和早期HD组各9人，＜8年发病组6人。统一进行神经心理学测试来筛查轻度认知障碍，利用QSM技术对脑内铁含量变化进行了研究，并在一年后对部分参与者进行了随访比较。结果表明与HC组相比，＜8年发病组和早期HD组中尾状核和苍白球的铁含量较高，但在＞8年发病组中铁含量差异无统计学意义。其次，为期一年的随访研究发现，＜8年发病组和早期HD组的铁沉积率也在逐年升高（尾状核为11.9%/年，苍白球为6.1%/年）。本研究证实了纹状体中铁含量的改变在接近发病阶段更明显并可以通过QSM技术定量测量^[37]，因此有可能作为监测HD进展的影像学标志物。这一发现也有助于我们重新评估异常铁沉积在HD病程中的重要性：即在漫长的发病前阶段，铁沉积速率是如何随着疾病的进展而变化以及发挥了怎样的作用。还需要大量前瞻性实验对这一关系进一步研究。

2.6 QSM技术在多发性硬化中的应用

       多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，认知功能损害可出现在疾病的极早期甚至临床前阶段^[38]。据报道，34%～65%的MS症成人患者会出现认知障碍^[39]。ZIVADINOV等^[40]收集了600名MS患者（452名复发缓解型MS患者和148名继发进行型MS患者）的QSM扫描数据，与HC组相比，MS患者的苍白球、壳核以及尾状核磁化率值较高，而丘脑磁化率值较之呈下降趋势（-0.0075 ppm vs. -0.0011 ppm）；复发缓解型MS和继发进行性MS患者的数据比较，发现除丘脑外的灰质结构磁化率值无明显差异，而丘脑磁化率值则是后者较低，并且与其较长的病程相关，这表明与铁相关的丘脑损伤在疾病早期过程中就有发生，可能与疾病早期典型的炎症环境有所关联。要了解的关键问题之一便是丘脑的铁含量下降是细胞铁丢失的间接结果还是由于铁代谢活跃而消耗减少^[41]。后续需要更多的临床研究更详细地探索这一问题。

2.7 QSM技术在创伤性脑损伤中的应用

       创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是由外力引起的大脑结构和功能破坏，预计到2030年将成为导致神经系统残疾的三大神经系统疾病之一。其中的轻度TBI（mild TBI, mTBI）却经常因为轻微的初始症状而被人们忽视。然而mTBI发生率占总TBI的80%，并且相当一部分患者患有长期认知功能障碍。铁沉积和稳态失调被认为在mTBI的病理生理学及其相关的长期认知功能障碍中发挥着核心作用。铁沉积可能从三种途径影响长期认知功能障碍：铁沉积介导tau磷酸化；形成神经原纤维缠结；神经元死亡^[42]。

       以往有人利用磁场相关性（magnetic field correlation, MFC）技术及SWI技术对mTBI患者进行了相关研究，发现mTBI患者的丘脑和苍白球的MFC值显著升高，这表明铁参与了mTBI形成的灰白质损伤过程^[43]，故MFC值曾被视作MRI中铁的标志物。以往对mTBI患者进行的SWI扫描也显示灰质核团和大脑皮层灰质的相位值较HC组有所升高^[44]，并指出mTBI患者的尾状核头部、豆状核、海马、红核、黑质铁含量增加，且右侧黑质铁含量与MMSE评分呈负相关，证明mTBI的认知障碍可能与异常的铁沉积有关。

       相对而言，QSM技术在TBI患者的长期认知功能障碍这一子方向的研究较为匮乏^[45]，这可能与病例的验证及收集相对困难有关，脑铁含量能否取代MFC值作为新的影像学定量测量标志物，有待后续进行更多的实验研究。

3 总结

       铁在健康成人脑中浓度约为40 mg/g，基底节区是铁含量最丰富的区域，大脑皮质中铁含量相对较低，白质和延髓的含量最低。异常铁沉积广泛累及疾病相关的灰质核团^[46]，与多种疾病引发的认知功能障碍关系密切。且过量的铁沉积于尾状核、海马体和丘脑中时与记忆力减退相关，而在壳核中多与MCI相关^[47]，并与多种神经心理学评测方式都有显著关联。目前虽无确切证据证明异常铁沉积是认知功能下降的致病因素，但可以肯定铁代谢异常参与了这一病理进展。QSM技术作为一种新的磁敏感定量成像方法，可以定量检测铁沉积的区域及含量，有助于推动认知功能障碍发病机制的研究。然而该技术也存在图像后处理方式多样化和非标准化、研究对象样本量较小以及易受并发症影响等局限性，这也在一定程度上对研究进展产生了阻碍。未来仍需通过标准化图像后处理方式和大样本量的相关研究，进一步探明脑内异常铁沉积与认知功能障碍的病理关联。

       综上所述，QSM技术在诊断认知功能障碍、临床监测、预后评估等方面都具有潜在的巨大价值。随着该技术的进一步改良和发展，QSM技术可以为临床提供客观、准确的影像学信息，显示出广阔的科研与临床应用前景。