0 前言

       乳腺癌是世界上最常见的癌症类型。最新的全球癌症统计数据估计，大约有230万例乳腺癌病例，且其致死率是排列前五的肿瘤^{[1, 2]}；由于乳腺肿瘤具有高度异质性，在乳腺癌诊疗中，准确的术前病情评估、有效的治疗效果预测、个体化的治疗方案制订是临床实践和研究的中心目标。病理学检查是诊断乳腺癌的金标准，然而有创的穿刺检查只能提供肿瘤的一部分信息，不能代表整个肿瘤^[3]，MRI具有无创、易获得和可重复的特点，是乳腺癌最敏感的成像方式，因为它通过检查病变的形态和血流动力学特征，对整个肿瘤数据进行全面评估^[4]，近年来，它已被广泛用于与乳腺癌预后有关的研究中^[5]，影像组学是一种从定量图像特征中提取数据的高通量技术，正在成为学术研究的一个焦点。基于最新的科学文献，本文回顾了MRI影像组学预测乳腺癌预后方面取得的进展，并讨论了目前影像组学的局限性，以帮助研究人员和临床医生获得这项新兴技术的基础知识，并有利于提高乳腺癌的早期诊断及预后评估，改善乳腺癌患者预后及生存质量。

1 影像组学概述

       影像组学概念是2010年由GILLIES等^[6]首先正式提出的，其利用高通量计算从多模态医学图像中挖掘大量的量化多维特征，并将这些可能反映潜在病理生理学信息的数字医学图像转变成可利用的多维数据^[7]，以评估、诊断、预测患者肿瘤分子亚型、治疗效果和预后情况等^[8]。基本流程如下：（1）数据采集。影像组学涉及从大量医学信息中提取定量数据^[9]；在多模态图像预处理方面，为确保参数的准确性，研究者需要注意不同扫描方案差异，并提供所需 的参数，使之与其他影像医学研究具有可重复性和可比性^{[10, 11]}。（2）肿瘤分割。肿瘤分割可通过手动或专用软件以半自动或全自动方式勾画。基于人工智能如卷积神经网络深度学习的全自动化工具，已应用于影像组学研究^[8]。（3）特征提取。特征提取主要包括形态特征、一阶直方图特征、纹理特征等^[12]。随着人工智能的发展，现在有很多计算机软件可以实现影像组学特征的提取，包括MaZda软件、开源的Python包pyradiomics等，同时也可以用深度网络来提取特征^[13]。（4）筛选及模型建立。影像组学特征的筛选取决于临床问题，从统计模型^[14]到机器学习方法^[15]。主要算法包括支持向量机（support vector machine, SVM）、逻辑回归等。影像组学模型还需进行严格的验证，保证其准确性和可靠性，以证明其在临床实践中的应用价值^[16]。

       目前，影像组学已被证明可以与其他组学数据、机器学习、深度学习及人工智能相结合^[17]，以提供更全面的信息，从而优化临床决策，改善患者预后。

2 MRI影像组学在预测乳腺癌预后中的应用

       乳腺癌的治疗和总体生存率是高度个体化的，通常基于预后因素^[18]。主要预后因素包括病灶大小、组织学分级、淋巴结状态及分子相关因素，其中分子相关因素包括雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2、Ki-67表达水平及分子分型^[19]。随着研究的进展，乳腺癌预后影响因素不断更新，内容主要涵盖基因表达调控、肿瘤微环境、新辅助化学治疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）疗效及生存结局预测等^[20]。

2.1 乳腺癌腋窝淋巴结转移预测

       乳腺癌患者的腋窝淋巴结状况在确定分期和预后方面起着重要作用，腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis, ALNM）准确诊断是客观评价乳腺癌临床分期、指导临床医生制订个性化治疗决策及评估患者预后的关键因素^[21]。自2005年以来，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）被纳入乳腺癌的标准诊断程序，极大地提高了对腋窝淋巴结状态判断的准确性^[22]。然而，SLNB仍然是一种侵入性检查，可能会导致淋巴水肿和上肢麻木等并发症^[23]。影像组学列线图是结合影像学特征和临床特征的模型图形表示，它提高了乳腺癌腋窝淋巴结转移的预测能力^[24]；CHEN等^[25]学者近来通过DenseNet121的预训练神经网络，对乳腺癌患者术前MRI图像分析研究，从扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）定量测量的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）成像和动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）内挖掘深度学习特征，结合影像组学和临床病理特征，建立了深度学习特征和列线图以进行独立验证，结果显示列线图对ALNM有较为精准的预测能力（训练和测试队列的AUC分别为0.80和0.71）。赵楠楠等^[26]分析术前乳腺癌患者DCE-MRI图像，获取瘤内、瘤周及瘤内+瘤周影像组学评分，分别构建瘤内模型、瘤周模型、瘤内+瘤周模型，通过单-多因素logistic回归筛选临床高危因素并构建临床模型，选择最有效的瘤内+瘤周影像组学评分与临床风险因素一起构建能够准确评估肿瘤淋巴结转移风险的影像组学列线图模型可以科学、无创地为临床决策提供重要指导。CHENG等^[27]尝试通过钼靶和MRI的瘤内联合瘤周影像组学预测乳腺癌前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN），结果显示瘤内联合瘤周组学特征可以为识别SLN提供补充信息。CUI等^[28]经过对乳腺癌肿块分割和特征分析后，利用SVM、K最邻近（K-nearest neighbor, KNN）分类算法和隐含狄利克雷分布（Latent Dirichlet Allocation,LDA）三种分类器进行腋窝淋巴结状态判别，并进行了五倍交叉验证，最终SVM分类器表现最佳，最高准确率为89.54%，用于识别淋巴结状态的AUC为0.8615，因此使用DCE-MRI影像组学建立了一个能较好地预测乳腺癌患者腋窝淋巴结转移的模型。到目前为止，关于腋窝淋巴结状态可预测性的影像组学结果是具有重要意义的，有助于改善患者预后，但研究仍然存在弱点，可能会限制结果的重复性，在临床应用方面还存在一定的局限性。

2.2 乳腺癌肿瘤细胞微环境预测

       随着交叉学科的进展，乳腺癌的预后不仅受肿瘤细胞的生物学特性影响，同时也与肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的状态密切相关^[29]。肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）是一群被认为对肿瘤成分具有高反应性的免疫细胞，参与TME的形成，与肿瘤细胞的代谢和局部免疫反应有关^{[30, 31]}。相关研究^[32]表明基于术前MRI的列线图模型显示了对乳腺癌TILs进行无创评估的良好能力，其中影像组学特征和列线图模型在训练中表现出更好的校准和验证性能（影像组学AUC：0.86；列线图AUC：0.88）。HAN等^[33]通过使用套索模型建立了由七种不同免疫细胞组成的乳腺癌免疫评分（immune score of breast cancer, ISBC），从DCE-MRI观察到瘤内和瘤周区有479个量化特征，使用随机森林机器学习算法开发了一种用于预测ISBC的影像学特征，发现影像组学免疫评分是评估免疫评分的有价值的工具，对乳腺癌的预后有重要意义。TANG等^[34]使用T2WI、DWI和DCE-MRI来评估TILs水平，建立了四种预测模型，表明延迟期的DCE阶段（DCE_P4、DCE_P5和DCE_P6）具有令人满意的预测性能，当将DCE影像组学特征（单序列或多序列）与影像组学分析相结合，可提高预测性能，说明DCE特征对预测乳腺癌TILs状态有一定的应用价值。在影像学、免疫学及病理学领域，新的成像技术有了重大的发展，这些进步与新兴的复杂人工智能算法相结合，将对肿瘤内潜在的生物过程进行更准确的建模，对于临床诊疗具有一定指导意义，但仍需要更多的外部验证。

2.3 乳腺癌受体类型、分子亚型的预测

       2013《St. Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识》（St. Gallen）中明确了乳腺癌的分子亚型，并将其划分为Luminal A型、Luminal B型、人类表皮生长因子受体2高表达型、三阴型乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）等，这一分类标准是基于对患者的临床特征、病理组织学类型、生物学行为、治疗反应和预后的综合考虑^[35]。近年来，影像组学分析已被证明是可以区分乳腺癌不同亚型的良好潜在生物标志物^[36]。一项研究^[37]发现，从量化的ADC图和DCE图提取的纹理特征能够基于直方图分析识别TNBC，这些模型获得的AUC值分别为0.710（TNBC与Luminal A）、0.763（TNBC与人类表皮生长因子受体2阳性）和0.683（TNBC与非TNBC）。FAN等^[38]研究者根据DCE-MRI图像所挖掘的影像组学特征以及两个临床数据信息，建立了区分四种不同亚型乳腺癌的预测模型，包含有24个特征，AUC值为0.867、0.786、0.888和0.923。LEITHNER等^[39]假设组织扩散率的空间异质性在不同的分子乳腺癌亚型之间是不同的，并且可以通过影像组学分析来量化，通过比较注释分割方法，利用DWI技术对乳腺癌细胞表面受体状态及分子分型进行评估，并将其与ADC映射技术进行整合，实现对乳腺癌细胞表面受体状态及分子分型的精确判断，提高了临床诊断的准确率。上述研究成果对今后的临床工作具有很大的参考价值，一旦足够的患者医疗数据被纳入特征数据集中，病理活检可能不再是必要的。任何临床应用都肯定需要进一步的研究，将来通过多中心合作取得标准图像，纳入更大的患者样本量，结合临床及病理特点构建模型，联合影像医师的判断，提高其精准率，以便MRI影像组学更好地服务于临床。

2.4 乳腺癌新辅助化疗疗效预测

       在NAC前后对乳腺癌患者进行影像学有关的检测目的是对NAC后的病理完全反应（pathological complete response, pCR）进行评价，通过对疗效的评价来引导后续的治疗和手术方案的制订，从而做出最合适的临床决策，使患者的预后最优化。一篇最新的研究^[40]报道，MRI影像组学和病理TILs评估联合应用在评估NAC的有效性方面产生了最好的结果。Delta影像组学特征因其相对变异度较小，可直接反映多期影像的纵向变化，近年来已被应用于乳腺癌患者新辅助化疗后影像评价^{[41, 42]}。LIU等^[43]通过对586名符合条件的患者在多参数MRI图像中提取量化的图像特征，联合临床信息，构建了四个影像组学特征，并将其建立的影像组学模型与基于临床信息的预测模型进行了比较，MRI多参数影像组学结果显示AUC值为0.86，显著高于其他临床模型，这表明多参数MRI影像组学可能为开发预测乳腺癌pCR的模型提供了一种潜在工具。CHOUDHERY等^[44]研究发现MRI影像组学特征与乳腺癌的不同分子亚型、pCR和肿瘤残留负荷相关，这些特征可能是肿瘤亚型和新辅助化疗疗效评估的非侵袭性影像学指标。将MRI图像中的表征信息进行定量分析，能够对NAC乳腺癌患者的疗效进行准确评估，显示了其在临床上的潜力和实用价值。一项多中心回顾性研究^[45]通过提取纵向MRI数据，进行精确的肿瘤分子亚型分析，集成了异质影像组学和肿瘤的深层特征，建立了一种新的工具，实现对乳腺癌NAC疗效的精准评估并取得了良好的效果。总之，基于乳腺MRI影像组学对于预测pCR具有较高的价值，有助于临床医生快速识别无反应患者，在此基础上选择其他治疗办法，进一步推进乳腺癌精准医疗的发展。

2.5 乳腺癌患者生存结局的预测

       生存结局是乳腺癌患者最关心的问题之一，其较为准确的预测和评估对于乳腺癌患者的预后具有重要意义，对临床相关治疗有着指导性作用。YU等^[46]使用T1对比增强图像（contrast-enhanced T1-weighted imaging, T1+C）、T2WI和DWI-ADC序列来构建影像组学特征，具有最大的样本量，识别ALNM的AUC为0.88，并预测了三年无病生存期（disease-free survival, DFS）AUC为0.81，为早期乳腺癌患者的ALNM和复发风险预测提供了一定的使用价值。KIM等^[3]通过对203例乳腺癌患者整个原发肿瘤进行纹理分析，采用T2WI和T1+C图像进行术前分期，计算了基于直方图的均匀度和熵，得出T2WI（较高熵）异质性较高的乳腺癌患者和T1+C图像（较低熵）乳腺癌患者无复发生存率（recurrence-free survival, RFS）较差。CHAN等^[47]提出了一种影像组学模型，通过基于特征肿瘤分析的长期随访来区分高风险和低风险患者，在本研究中构造的主成分包含肿瘤的强化程度和（三维）形态信息，用于评估肿瘤异质性的影像组学特征可被视为预测乳腺癌患者生存期的有用非侵入性生物学标志，并可为临床管理提供巨大益处。Oncotype Dx是一项经过验证的21基因逆转录聚合酶链式反应分析，可提供复发评分（recurrence score, RS），满足对雌激素受体阳性/淋巴结阴性的量化预测浸润性乳腺癌标准患者的预后，HA等^[48]假设卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）可用于使用MRI数据集预测Oncotype Dx RS，对每个肿瘤进行三维分割，评估了肿瘤中的体积切片（平均12.3个切片/肿瘤），CNN由四个卷积层和最大池层组成，进行了三类预测（第1组对第2组对第3组）和两类预测（第1组对第2/3组）模型，使用80%的培训和20%的测试进行了5倍交叉验证测试，对诊断效果进行了评价，得到了对当前的深度卷积神经网络架构进行培训以预测Oncotype DX RS是可行的。DRUKKER等^[49]学者使用DCE-MRI分析了所有乳腺癌患者在治疗前基线和所有完成第一周期化疗后的图像，治疗前和治疗早期检查自动计算最大肿瘤强化体积（maximum tumor enhancement volume, METV），使用ROC曲线分析评估METV在预测复发任务中的表现，使用自动化、计算机提取的最大肿瘤强化体积，表明了有效和高效预测复发和无复发生存率的应用前景。一项回顾性研究^[50]在术前乳腺DCE-MRI扫描中识别和验证乳腺癌异质性的内在成像表型，并评估其在预测10年复发方面的预后表现，得到初诊时乳腺癌肿瘤异质性的固有影像表型可预测10年内复发情况。因此，以上探索性结果表明，MRI影像组学分析捕捉到的肿瘤内异质性的早期变化可以为乳腺癌的RFS提供更好的预测。后续研究中增加临床、组织病理学和分子协变量的影像表型，可更好地指导个性化风险分层和治疗策略。

3 总结与展望

       综上所述，MRI影像组学可为精准医学提供大量潜在数据来描述肿瘤的生物学特征，实现对乳腺癌预后的无创性评估，同时，针对预后较差的患者，采取适当的辅助疗法，这在提升患者的生活质量方面具有十分重大的作用。然而，影像组学的发展也存在以下问题：（1）影像组学的高通量特征使得其需要海量的数据，现有的相关研究中，样本量小，容易出现选择偏差；（2）由于没有“金标准”，对肿瘤的分割存在很大的主观性，导致其精确性、可重复性遭到了质疑；（3）通过组学方法筛选出的影像学标志物缺乏生物验证，从而在某种程度上限制了其在临床上的推广^[51]。尽管MRI影像组学还存在一定的问题，但随着前沿理论和技术的不断进步，这项研究将向着多中心、多尺度、多模态和人工智能^[52]方向发展。