0 前言

       乳腺癌已是现今全世界临床最常见的恶性肿瘤癌症之一，也是目前导致我国女性过早死亡的第二大癌症^[1]。2022年美国美国癌症协会的统计数据显示，乳腺癌是女性发病率排名首位且致死率排名前五的肿瘤^[2]。现阶段乳腺癌影像检查主要包括超声成像、乳腺X线摄影、PET/CT和乳腺MRI。乳腺癌的个性化早期诊断、个性化治疗以及个体化预后监测已成为一系列关键临床问题。在攻克这些难点过程中，MRI因对软组织分辨率高且无电磁辐射，是目前早期诊断乳腺癌的一种常用成像方式。但是，MRI影像图像中仍然存在我们肉眼观察不到的信息。研究者们指出这种信息可以通过纹理分析和形状分析等数据挖掘方法从影像中提取出来^[3]，伴随着当代计算机技术快速发展，影像组学技术越来越受到人们重视。影像组学通过评估和监测肿瘤内在特征（如时间和空间异质性），以达到对肿瘤信息进行深度解读并且用于临床诊疗和预后。近年来在女性乳腺癌早期诊断以及早期治疗方案中，影像组学相关技术研究也已经达到较高水平，本文旨在对目前乳腺癌MRI影像组学在临床预后等方面的研究现状进行综述，为专注于乳腺癌患者预后治疗的临床医生提供有价值的影像学信息，助力乳腺癌精准治疗。

1 MRI影像组学概述

       “组学”最早起源于现代分子生物学，它常被用来定量表征人类DNA（脱氧核糖核酸）、核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）、蛋白质类型和活性代谢物信息^[4]。影像组学概念最初在2010年由一位美国学家明确提出^[5]，它的产生是基于一个假设，即所获得的影像特征是产生在组织基因型和表型特征相关的遗传和蛋白质水平上的结果^[6]。影像组学是一个快速发展的研究领域，涉及医学图像中定量指标（即所谓的影像组学特征）的提取，该指标捕获组织和病变特征，例如异质性和形状，可以单独或与人口统计学、组织学、基因组或蛋白质组学数据结合使用，用于解决临床问题^[7]。基于MRI图像的影像组学可以为精准医疗表征乳腺癌的生物学特征提供大量潜在信息，例如MRI影像组学可用于治疗前预测新辅助化疗后乳腺肿瘤退缩模式，并融合临床病理特征构建联合预测模型，显示出良好的预测效能^[8]。作为一种全面评估肿瘤及其微环境的非侵入性方法，MRI影像组学通过评估和监测肿瘤特征（如时间和空间异质性），以达到对肿瘤信息进行深度解读并且用于临床诊疗和预后的目的。MRI影像组学技术是指一种视觉分析方法框架，适用于测量各种特定目标部位形态，包括各种成像技术方式，一般包括以下几个步骤：图像数据采集和图像重建、图像分割、特征信息提取处理、建立模型和验证。

2 乳腺癌预后的影像组学研究方法现况

2.1 研究平台

       在进行数据提取及分析时，研究者们通常采用不同的研究平台。常用到的软件有R软件、SPSS、Python、MATLAB、Review Manager、PASW Statistics和社会科学统计软件包等，各统计软件都有着不同的优点。SPSS主要用于一般统计分析，如数据管理、回归分析等；对ROI进行分割时，常选用两类分割软件，即基于传统分割方法的软件（MIM、ITK-SNAP、3DSlicer、ImageJ）以及基于深度学习的软件（FCN、PSPNet、DeepLab、Mask R-CNN）；常用的特征提取软件有Radcloud platform、Matlab等；R软件常用于数据挖掘及模型建立。

       通过阅读近一年来最新文献，发现大多数研究运用了多种软件，WANG等^[9]、HAN等^[10]运用R Statistical Software、SPSS和Python等统计软件相结合使用的方法，对乳腺癌预后进行分析并取得了良好的结果。LI等^[11]在探讨计算机提取乳腺MRI表型与MammaPrint、肿瘤型DX和PAM50多基因检测的关系以及CHO等^[12]在从动态造影增强MRI中识别具有相似动力学特征的灌注子区域，并评估基于这些子区域的灌注异质性对各种风险模型中患者生存结局的影响时均用到MATLAB这个软件并获得了可靠的研究成果。各国学者的现有研究发现，SPSS仍是常用的软件之一，更多的学者选择各种统计平台相结合的方法以获得更准确的数据，多种研究平台的出现及发展为影像组学的突破提供了有利的条件。

2.2 图像分割

       对已获取的影像图像，首先要进行ROI的划分，乳腺MRI图像的分割是一项极具挑战性的工作，通常采用手动和自动分割两种方式。手动分割一般由影像学医生手动绘制ROI，费时费力，但较准确。WANG等^[9]选用两位经验丰富的影像学医生来进行图像分割，进而随机抽取20例患者计算其影像组学特征的组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC），发现研究者之间的一致性良好。

       而自动分割则是使用已验证的自动分割方法和软件进行分割后再由影像学医生进行校正。WAN等^[13]通过半自动分割来获取ROI。该项研究由不知道病理诊断结果的影像科医生（均具有10年以上乳腺MRI判读经验）选择对比增强MRI（contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）病灶的代表性部分，通过专门开发的半自动分割方法自动描绘病变边界，表现出较高的可重复性和时效性。LI等^[11]选用ClearCanvas软件独立定位和分割病灶也取得较好效果。

       近年来，一种基于深度学习的三维U-Net分割模型逐渐被研究者们应用，这种预先训练的模型可以对肿瘤进行自动分割，模型具有良好的重复性和准确性。MA等^[14]应用这种模型对DCE-MRI第三期图像进行自动分割，自动分割后的结果由两位专业乳腺影像科医生在ITK-SNAP上进行检查，其研究过程节省了时间成本且结果精准，这主要因为该期肿瘤明显增强，背景实质轻度增强，更有利于分割。而对于新辅助化疗后患者，肿瘤强化不明显或图像上没有明显可见的肿瘤，自动分割效果较差，需影像科医生根据肿瘤纤维化或解剖标志手动分割。DORAN等^[15]使用Annotation and Imaging Markup^[16]创建一个注释模板，以捕获图像ROI，取得良好效果。在实际应用中应该根据分割场景的不同采用不同的分割方法，以达到准确分割病灶或器官的目的。

       自动分割可以避免由影像医生个体认知差异带来的误差，速度快，可减少研究者的工作量，已经在医学领域发挥了重要作用，但是也存在不足，由于自动分割方法是一种人工智能，它不可避免地会忽略某些微小病灶，因此还需要影像医生进一步手动分割和检查。除此之外，自动分割模型的建立需要大量图像的训练，其准确性也需要进一步提高。

2.3 特征提取

2.3.1 特征种类及数量

       研究者们常提取的影像组学特征主要包括：基于形状和大小的特征、一阶统计特征以及纹理特征。相对于形状大小特征来说，纹理特征包含了更多的信息，它包含了有关空间分布和亮度变换的信息，也表达了图像表面的结构信息，是大多数模型建立的主要特征。纹理特征的提取方法有很多，例如：小波变换、拉普拉斯高斯（LoG）滤波变换、灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix, GLCM）等。

       HUANG等^[17]提取了包含强度、形状以及纹理特征在内的42个影像组学特征所建立模型评估乳腺癌患者1年无复发生存期（relapse-free survival, RFS）AUC为0.75，2年RFS的AUC为0.68。CHITALIA等^[18]提取共60个特征，影像组学表型显示预测RFS的C指数为0.73。XIA等^[19]共分别提取到1316个影像组学特征，包括了14个形状特征，372个纹理特征以及930个序列特征，基于这些因素建立列线图，该模型的C指数分别为0.834和0.868。MA等^[14]在新辅助化疗前后的DCE-MRI图像上，从每个ROI提取了总计1070个影像组学特征，输出包含840个纹理特征、216个一阶统计特征和14个基于形状的特征。通过对这些研究结果的总结，我们发现随着技术的提高以及特征提取软件的升级，可以提取的乳腺癌相关特征数量越来越多，特征涉及种类也越发广泛，其研究结果也愈发精准。进一步通过对瘤内及瘤周组织同时进行特征提取并进行比较，可以获得更加准确的信息，以便更准确地预测乳腺癌的预后状况。

2.3.2 纹理特征的提取

       著名的GLCM分析法最先由HARALICK提出（1973年）。利用GLCM可以从参数映射中评估参数的空间分布，表示相邻像素之间的距离和角空间关系。BHARDWAJ等^[20]从每个参数映射中提取不同的纹理特征，例如：对比度参数、相关参数、均匀性参数和能量参数。随着许多基于多分辨率或多通道分析的出现，小波变换已经受到了大量的关注^[21]。1989年，MALLAT^[22]将小波分析引入到纹理特征提取中。MA等^[14]将全部乳腺癌患者MRI图像进行LoG滤波和小波变换。随着技术的发展以及对纹理特征更深入的研究，从乳腺癌图像中提取纹理特征越来越多^[23]。ZHANG等^[24]提取乳腺癌的纹理特征共75个，研究成果表现良好。PARK等^[25]在研究影像组学特征作为浸润性乳腺癌患者无病生存期（distant disease free survival, DFS）危险分层的生物标志物时发现基于GLCM/灰度大小区域矩阵（gray-level size zone matrix, GLSZM）的纹理特征比基于直方图的特征更能捕获异构纹理信息，原因是基于GLCM/GLSZMs的纹理特征考虑了相邻像素之间的相互作用，非常适合量化肿瘤的纹理和异质性。

2.3.3 特征与预后

       一阶直方图分布特征可通过直方图分析计算得到，但是只评估直方图（一阶）影像特征选择过于单一，结果可能不够准确。例如，JO及其团队^[26]利用LIFEx软件包从PET/CT中提取了大量基于直方图的一阶统计特征，得出预处理PET/CT计算的原发性肿瘤半定量参数可能比最大摄取标准值更能准确预测乳腺癌的复发。

       根据以往的研究，基于纹理的（高阶）影像特征与乳腺癌复发显著相关，高阶特征比一阶特征更被认为是RFS的重要预后预测因子^{[17, 27, 28]}。HUANG等^[17]放弃了使用已有研究报道的特征，例如，GLSZM特征和基于小波的特征^{[4, 29, 30]}，他们发现MRI衍生的逆差矩归一化GLCM与1年RFS高度相关，成为预测患者1年RFS的关键特征。此外，MR均值和最小强度、MRI衍生的GLCM平均强度、MRI衍生的GLCM总和平均值和PET/CT衍生的GLCM聚类显著性与2～5年RFS中度相关。同时，LI等^[11]证实了来自DCE-MRI图像的肿瘤大小和增强纹理有效地区分了乳腺癌复发的风险。夏冰清等^[31]创新性地提取了12个时间域特征，其研究成果有助于早期预测三阴性乳腺癌在新辅助化疗后远期复发、转移的风险，为临床决策提供支持。

       基于形状大小的特征、一阶统计特征以及经过小波变换、GLCM及其他提取方法提取出来的纹理特征都可以筛选出乳腺癌预后相关特征，目前多数研究者对乳腺癌MRI图像进行了多层次、多序列的分析，获得了更多与乳腺癌预后相关的特征。

2.4 验证队列的选择

       研究过程中，训练队列用来训练模型内参数的数据集，验证队列用于检验模型的状态以及收敛情况，外部验证是证明所建立模型的泛化能力，避免建模过程出现拟合现象。MA等^[14]在研究三阴性乳腺癌的预后生物标记物时，选取了单中心的147例患者数据，且只进行了内部验证，其研究结果缺乏一定的泛化能力。PARK等^[25]纳入了294例术前接受MRI检查的浸润性乳腺癌患者，同样，该研究为单中心研究，但是他们通过对数据集进行了三次额外的划分，获得了相对可靠的结果。

       CHITALIA等^[18]在确定和验证DCE-MRI的乳腺癌内在异质性的成像表型，并评估其预测10年复发的预后表现时，选择公共癌症影像档案女性患者作为独立样本来对所建立模型进行外部验证，得出初次诊断时乳腺癌肿瘤异质性的内在影像学表型可以预测乳腺癌10年复发风险。WANG等^[9]探讨了用影像组学预测局部晚期乳腺癌患者生存状况的有效性，他们以来自癌症图像档案（The Cancer Imaging Archive, TCIA）的数据作为外部验证队列，用以评估所建立模型的可行性，效果良好。KOH等^[32]不仅评估了乳腺癌MRI的三维影像组学特征作为预测三阴性乳腺癌全身复发的预后因素，而且在不同的MRI扫描仪上进行了验证，结果表明不同仪器的模型在验证集中表现较低的性能，无法判断不同的扫描仪对试验结果的影响。

       是否对所建立模型进行外部验证这个问题的答案是肯定的，近年来，国内外学者逐渐对模型可广泛适用性越来越重视，因此，采用多研究中心的研究方法，用外医院数据进行外部验证越来越广泛，以提高研究成果的可靠性。

2.5 图像种类的选择

       MRI是一种可以提供多参数解剖、功能和代谢信息的无创技术，该技术包含多种序列，例如T1WI、T2WI、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）以及DCE-MRI，多个对比参数可以形成良好的软组织对比，同时MRI可以在斜矢方向成像并提供二维和三维数据^[33]。

2.5.1 T2WI

       T2WI信号跟水含量有关，从T2WI中可以清楚地看到病灶所处位置、大小。T2WI的瘤周水肿征象在磁共振基因影像图谱中是十分关键的征象，能够对肿瘤恶性程度、预后进行预测^[34]。一项基于肿瘤异质性纹理分析的研究发现T2WI的高熵值（≥6.013，HR=9.84）与较差的无复发生存率显著相关^[35]。LEE等^[36]利用MRI上肿瘤异质性和血管生成特性的量化，研究基于影像组学的预测乳腺癌预后生物标志物和分子亚型的机器学习方法时，采取包括T2WI的多参数研究方法，建立了一个可靠的预测乳腺癌预后因素的模型。

2.5.2 DWI

       DWI从分子层面评估组织水分子扩散^[37]，其计算得出的表观扩散系数（Apparent diffusion coefficient, ADC）值可以反映组织水分子扩散能力和肿瘤的生物学、细胞结构等微观结构特征。既往研究发现，ADC值不仅与组织学分级、Ki-67、淋巴结、雌激素受体等高危复发因素存在潜在相关性^{[38, 39]}，而且与肿瘤的侵袭性和预后密切联系^{[40, 41]}。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）可用于定量评价DWI图像中的快池扩散和慢池扩散，更真实准确地量化病变中水分子的真实运动以及血管灌注情况。FENG等^[42]在探讨定量参数直方图分析对乳腺癌不同分子预后因素的疗效时，采集了IVIM的图像，得出定量直方图参数可为进一步指导临床乳腺癌预后提供科学依据的结论。IVIM虽然实现体素内水分子弥散和灌注成分的分离，反映组织细胞的数量和血管分布，但它与乳腺癌预后之间的关系存在争议^[43]。DWI及其衍生技术在乳腺癌预后方面显示出巨大的预测潜力，但DWI序列在乳腺扫描中也存在一些不足：信噪比和空间分辨率较低、空间失真较大等，会导致图像损失一些重要信息^[44]。目前在预后方面DWI序列仍作为DCE-MRI的重要的补充序列。

2.5.3 DCE-MRI

       DCE-MRI除了能够对病变的形态特点以及内在结构进行观察，还能对病变的血流动力学变化进行分析^[45]。增强扫描是评估血管最常用的方法，包括基于强度-时间曲线（intensity-time curve, TIC）的半定量参数，NIUKKANEN等^[46]利用3D分割技术分析得到瘤内、瘤周的信号增强比与肿瘤大小、组织学分级、Ki-67表达相关，证实了瘤周区域TIC相关的半定量参数与乳腺癌不良预后的关联性。CHITALIA等^[18]回顾性地从原发性乳腺癌患者中筛选出使用DCE-MRI图像的患者进行分析，提出影像组学表型可以提供肿瘤异质性的无创表征，以增强个体化预后和治疗。XIA等^[19]回顾性地研究了150例确诊为三阴性乳腺癌的患者资料，从他们的DCE-MRI图像中提取特征并建立了可靠的预后模型。

2.5.4 多模态序列

       曾经部分研究者们在研究乳腺癌预后中只讨论了患者单序列图像，进一步的前瞻性研究包括多种乳腺MRI方案，如T2WI、DWI与DCE-MRI联合的多模态序列等^[19]。ZHANG等^[47]应用T1WI、T2WI、DWI和DCE-MRI，建立一种基于多参数MRI的影像组学列线图，用于预测乳腺浸润性导管癌患者的淋巴血管浸润及临床预后状态。但是由于该研究仅使用增强后的早期图像提取影像组学特征，并且所使用序列空间分辨率略低，可能会对影像组学特征鲁棒性有一定的影响。黑欢欢等^[48]对患者行双侧乳腺平扫、DWI和DCE-MRI，探究乳腺癌术后复发的有效预测因子并构建列线图预测模型，所构建模型预测准确性和有效性较高。多模态MRI以其多功能和多参数成像的特点，通过各序列间横向联合和优势互补可显著提高对乳腺癌预后检出的敏感性和特异性，现已成为重要的术前检查方法。

       近年来，MRI相关技术不断进步，新的序列不断出现，有望弥补现有序列的缺陷，多模态序列的结合更有利于挖掘对预后有价值的信息。

3 影像组学在乳腺癌预后中的研究趋势

       目前基因组学、病理组学、转录组学、蛋白质组学与影像组学同样得到了飞速发展，而多组学联合的研究也越来越多，有望为乳腺癌更精准地诊断、治疗及预后提供帮助。

3.1 影像病理组学联合模型

       在乳腺癌的诊断、治疗与预后等方面，临床病理检查结果仍然是金标准。然而近年来的研究中，将影像组学与病理结果相结合来预测乳腺癌的预后引起了大家的关注。

       PARK等^[25]已经逐渐建立及完善了这样的一个系统，即包含了影像组学特征、MRI图像分析以及临床观察及临床病理结果分析的影像组学列线图，采用了多种数据分析方法来进一步确定出这前后三者之间与DFS的相关性，从而得出结合这三者的影像组学列线图预测性能优于仅使用临床病理或仅影像组学评分的列线图。KIM等^[49]、XIA等^[19]和WANG^[50]等同样进行了相似的研究，表明MRI影像学特征与临床病理学数据相结合可提高对RFS的预测。XIONG等^[51]首先采用单因素Cox比例风险模型分析临床病理变量和影像组学特征对DFS的影响，然后基于贝叶斯信息准则，逐步纳入临床病理变量，选择最有用的预测因子，进而构建了一个包含影像组学标记和临床病理预测因子的影像组学标记图，并与只包含临床病理预测因子的临床病理标记图进行了比较，他们发现影像病理组学模型展现出更高的预测能力。

3.2 影像基因组学联合模型

       影像基因组学主要用来研究医学成像影像表型和肿瘤基因组之间的关系。近年来，研究者们已发现多种基因或基因突变影响着乳腺癌的预后。BARETTA等^[52]通过系统回顾和荟萃分析的方法，对乳腺癌患者进行分析，研究结果显示，BRCA突变携带者的总生存期、乳腺癌特异性生存期、无远处转移生存期以及DFS均下降。CHEN等^[53]发现基因TRIM13低表达、WANG等^[54]发现基因PITX1高表达、ZHANG等^[55]发现COL10A1高表达均与乳腺癌不良预后相关。CHEN等^[56]发现TIMP2的表达与不同临床特征的总生存期有关。ZHANG等^[57]利用多种公共可用资源评估OAS家族成员的预后价值，其中OAS1和OAS3转录RNA高表达与所有乳腺癌患者预后不良相关，而OAS2转录RNA高表达与预后良好相关。NAM等^[58]共同探讨乳腺癌MRI影像组学特征和预测复发风险的多基因组之间的潜在关联，但是由于乳腺癌复发情况需要经过长时间随访获得，文章中的复发风险分数并不能完全真实反映复发情况。

       乳腺基因序列同样涵盖了预后信息，结合乳腺癌基因数据的多组学联合研究是影像组学新的发展方向。目前对于影像基因组学的研究大多局限于Ki-67和p53^{[58, 59, 60, 61]}，关于其他众多与乳腺癌预后相关基因（例如：PTEN、BRCA等）的研究也开始出现。

3.3 多组学研究

       多组学数据整合可以为乳腺癌的早期诊断、预后和治疗提供依据。ZANFARDINO等^[62]提出使用数据库作为一个集成的数据结构来组合多组学数据，他们改进了该数据结构的可用性，开发了一种多组学统计方法工具。由于影像组学模型和计算病理学模型都主要来源于临床肿瘤组织，这只能提示肿瘤形态表型可揭示临床肿瘤组织的形态异质性，WANG等^[9]课题组则恰恰是在将临床影像组学结果与临床基因组学资料和临床计算组织病理学资料数据分析相结合，评估了临床影像组学资料与临床肿瘤细胞形态学及其微环境的异质性等之间存在的联系，还因此构建出了另一个能结合各种临床肿瘤病理因素评价和临床影像组学评分指标的列线图预测模型，该模型具有极良好的预测精度。

       大规模的组学数据和生物医学图像的分析，在预测乳腺癌分子表型、实现个性化医疗方面取得了很大的进展，反映了数据的高维度和异质性，而多组学数据整合可以为乳腺癌的早期诊断、预后和治疗的准确估计提供依据。

4 影像组学在乳腺癌预后研究中存在的问题

       虽然影像组学在乳腺癌预后评估中已经有了广泛的应用，但仍有一些尚未解决的问题，例如：影像医生缺乏工科的相关知识，有效的标准化或可重复的特征提取系统的可用性有限，用于外部验证的数据共享有限等。此外，大多数影像组学研究是初步的回顾性设计，样本量相对较小，通常具有可疑或不确定的可重复性评估^{[63, 64]}。另外MRI图像获取方法的差异性使得提取的增强MRI图像影像组学特征与TCIA的MRI图像有一定的不同^[9]。尽管一些研究者试图通过ICCs来分析影像医生观察者的差异，并获得了满意的ICCs，但是其ROI的获取是通过手动分割的^[65]，费时费力，且不可避免地受到医生的主观性影响。

5 总结与展望

       乳腺影像组学是乳腺癌成像的未来。影像组学是一个自动化、计算机化的过程，它其实是从采集到的影像图像中分割肿瘤，以获得高保真信息和数据。本文通过对现阶段MRI影像组学研究方法及预后应用进展的总结，认为乳腺癌影像组学在预后和复发风险预测方面具有较好的前景，并且推动了个体化治疗的未来，同时影像组学仍处于发展阶段，其临床应用还面临诸多挑战。例如：（1）对于包括乳腺癌在内的高发病率肿瘤的标准化影像的获取、高通量特征的稳定性、特征选择与建模等关键科学问题和技术方面还有待进一步探索。（2）目前针对联合模型的发展，研究者们已经进行了大量的研究，然而整合所开发的先进成像技术与转录组学、蛋白质组学、代谢组学等关键组学技术领域的研究仍亟待进一步深入。