0 前言

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，是与癌症相关死亡的第四大原因^[1]。多数HCC患者确诊时已进展为中晚期，目前临床医生通过评估肿瘤的特征、潜在的肝功能、患者自身健康状况以及巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）分期为患者制订最适合的临床决策^{[2, 3]}。治疗前准确预测HCC治疗疗效将为制订最佳临床治疗方案提供重要依据，但目前多数评估疗效的指标基于术后病理检查，这无助于术前决策制订。MRI影像组学作为无创的新方法，能够通过医学图像中灰度的空间分布和关系来量化肿瘤异质性，定量地提取图像微观特征，在术前达到明确肿瘤病理学缓解程度和预测肿瘤治疗效果的目的。影像组学模型在HCC中的主要潜在应用是预测治疗反应、遗传特征、肿瘤复发和提高患者的总生存率（overall survival, OS）^{[4, 5]}，这为术前个体化治疗方案制订提供依据。目前为止，已经发表了一些基于MRI影像组学在HCC诊疗和预后评估的文章，但还缺少系统的综述专门讨论影像组学评估HCC不同治疗方式疗效的作用。因此，本文将针对影像组学评估HCC手术治疗、非手术治疗[肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、射频消融术（radiofrequency ablation, RFA）、放射治疗、免疫治疗、靶向药物治疗]疗效的研究予以综述，发现目前基于常规MRI序列研究多见，而有关扩散加权成像和灌注加权成像等功能序列的影像组学研究相对少见，以及缺乏细致的影像组学分层方法为不同分期的患者提供个性化治疗方案等不足。及时准确地评估疗效是临床治疗的重要依据，希望通过本综述能够给未来的研究提供更多新方向，满足个性化治疗方案制订的需求。

1 MRI影像组学对HCC手术切除治疗疗效的评估

       手术是非肝硬化患者的首选治疗方法^[6]。手术治疗包括部分肝切除术（liver resection, LR）和肝移植（liver transplantation, LT）。LR治疗HCC时，需要考虑根治性切除肿瘤的程度，以及患病肝脏的功能储备和肝脏残余的体积。与LR相比，LT为所有HCC的患者提供了最佳的治愈性治疗，如果LT可用，则推荐其作为Child-Pugh B级和C类患者的HCC一线治疗方法^[7]。虽然手术治疗是HCC的根本治疗手段，但术后肿瘤的复发转移仍是HCC长期生存的最大威胁，其切除术后5年复发率接近70%^[8]。因此，无论是部分切除还是LT，术前的复发预测及术后的疗效评估都对手术方案制订有指导意义。

       利用MRI影像组学在术前预测HCC手术治疗后的复发和生存结局可以满足临床需要。AHN等^[9]从179名HCC患者术前钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增强MRI图像中提取纹理特征，发现其预测早期复发的诊断性能为0.83（SD 0.787～0.894）。ZHANG等^[10]分析了120例基于Gd-EOB-DTPA增强MRI患者的图像，发现融合了影像组学特征及临床特征的模型取得了最佳的预测性能，主要队列C指数为0.92，验证队列C指数为0.84，表明该联合模型对评估HCC治疗疗效具有更好的效能。REN等^[11]建立预测治愈性切除术后HCC长期和短期复发的多参数临床-影像组学模型，组合模型受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.864（95% CI：0.842～0.903），敏感度为88.9%，特异度为64.4%，高于临床模型或影像组学模型；在测试集中，1年、2年、3年和4年复发的AUC分别为0.935、0.861、0.878和0.878。此外，Ki-67状态已被广泛用作许多恶性肿瘤的预后指标，Ki-67是HCC治愈性切除后早期复发和不良预后的重要生物学标志物^{[12, 13, 14]}。YE等^[15]分析89例HCC患者的增强MRI图像，将HCC病变分为低Ki-67组（标记指数≤15%）和高Ki-67组（标记指数＞15%），利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法和多元逻辑回归建立模型，发现与单独的临床特征或纹理特征相比，组合诺模图模型具有更好的预测性能，C指数为0.936（95% CI：0.863～0.977），高Ki-67组在治愈性手术后的无复发生存率显著低于低Ki-67组（63.27% vs. 85.00%，P＜0.05），这项研究进一步证实了Ki-67状态和早期复发密切相关。

       微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）通常是通过术后标本的组织学检查来确定的，其诊断有滞后性^[16]。作为预测术后复发和生存期的公认因素，MVI的术前诊断对治疗策略具有重要意义^{[17, 18]}。LU等^[19]基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的多个序列选择肿瘤边缘、肿瘤周围低信号等与MVI相关的显著变量以及七个影像组学特征分别构建组合、影像组学和临床放射学模型，发现AUC值分别为0.826、0.755和0.708，组合模型在验证集中具有最高的敏感度（90.89%），证明了组合模型对预测MVI具有潜在价值，可以直观地提供MVI的发生概率并指导临床诊疗决策。

       总之，HCC是一种异质性明显的恶性肿瘤，术前预测其治疗效果对选择合适的治疗方案至关重要。基于MRI的影像组学可以不仅可以联合临床特征评估HCC患者术后预后及生存状况，还可以通过预测Ki-67状态和MVI侵犯程度指导临床个体化治疗。

2 MRI影像组学对HCC非手术治疗疗效的评估

       当手术无法保证完整切除肿瘤，或者无法保留足够肝脏体积以保证术后肝功能代偿时，手术切除将难以改善患者的生存期，且手术导致的并发症或死亡率也都会显著升高。在不适合根治性切除或移植的患者中，我们可根据患者病程选择TACE、RFA、放射治疗、免疫治疗、靶向治疗等多种非手术治疗方法。

2.1 TACE治疗

       根据BCLC分期系统，TACE是中期HCC的首选治疗方法^[20]。研究发现肿瘤的异质性会导致治疗反应的不同^[21]，利用MRI影像组学在TACE术前对患者进行治疗反应预测将有助于肿瘤复发的尽早监测与治疗疗效的评估。KONG等^[22]对99名HCC患者在TACE前行MRI检查，基于T2WI提取影像组学特征进行模型构建，将影像组学标签与Child-Pugh类、BCLC分期和甲胎蛋白水平等临床指标相结合后形成一种新的预测诺模图，验证队列AUC为0.884（95% CI：0.764～1.000），特异度为75%，敏感度为100%，表明基于影像组学和临床特征的定量诺模图可以很好地预测TACE治疗反应。ZHAO等^[23]在对比增强MRI（contrast enhanced MRI, CE-MRI）的动脉期、静脉期和延迟期进行分割，提取影像组学特征构建影像组学和临床放射学特征的组合模型，训练队列和验证队列的AUC分别为0.878和0.833，与临床放射学模型相比，AUC为0.744，具有更好的预测能力，研究认为基于治疗前CE-MRI的影像组学特征可能是预测TACE反应的无创工具，这将有助于指导患者的个体化治疗策略。此后，CANNELLA等^[24]探索了基于Gd-EOB-DTPA增强的MRI影像组学模型，建立了逻辑回归和计算模型来预测TACE后HCC反应方面的潜力，结果表明两种模型在门静脉期（portal venous phases, PVP）和肝胆期（hepatobiliary phase, HBP）图像上预测治疗反应的性能都很高，在评估PVP和HBP图像时，基于影像组学的模型用于预测客观反应的性能最高。

       综上，利用MRI影像组学在TACE术前进行治疗反应预测十分有必要，成功的预测将有助于肿瘤复发的诊断与治疗疗效的评估，患者更可能从TACE治疗中受益。

2.2 RFA治疗

       尽管目前的证据支持肝切除治疗早期HCC（在米兰标准范围内），但当肿瘤≤3 cm且预期手术死亡率高于3%时，经皮RFA可作为一线治疗方法^[25]。由于临床上部分患者对RFA没有产生立即或持续缓解的治疗反应，因此有必要寻求一种新手段以帮助选择适合RFA的患者。HORVAT等^[26]提取增强MRI图像动脉期和平衡期的107个纹理特征，发现其中20个（18%）和25个（23%）纹理特征的AUC分别＞0.7，依赖性非一致性标准化和依赖性方差均为灰度依赖矩阵类，AUC分别为0.78和0.76，最大概率为灰度共生矩阵类，AUC为0.76，这项研究初步认为基于MRI的影像组学分析有助于在治疗前识别对RFA有持续完全反应的HCC患者。为了评估RFA疗效，及时对诊疗做出策略调整，ZHANG等^[27]从132例接受治愈性RFA患者的Gd-EOB-DTPA增强图像中提取特征构建影像组学特征和临床特征模型，发现由肿瘤和瘤周影像学特征构建的影像组学模型具有更好的预测性能，C指数为0.698（95% CI：0.640～0.755），组合模型具有最佳的预测性能，C指数为0.706（95% CI：0.638～0.763）。PENG等^[28]成功地建立了一个基于常规MRI影像组学和临床病理学特征的随机生存森林模型，C指数为0.733～0.801，该模型可用于预测患者治愈性消融后的早期复发。然而，有研究^{[29, 30]}指出由于大血管附近残存未完全消融的肿瘤或侵袭性肿瘤病理特征的异质性，RFA可能会导致一定的肿瘤细胞经血供在肝内播散，导致HCC侵袭性节段内复发（aggressive intrasegmental recurrence, AIR）。有学者认为如果能够及时发现并有效治疗RFA后HCC的复发，那么RFA在治疗效果方面可能与手术切除的结果相当^[31]。影像组学的出现使得在术前准确预测RFA引起的AIR风险成为可能^{[32, 33]}。LV等^[32]将多模态MRI和基于增强T1WI的影像组学相结合构建了RFA前预测AIR的精确模型，将选定的临床因素与影像组学标签整合后，得出训练队列和验证队列的AUC分别为0.941（95% CI：0.876～1.000）和0.818（95% CI：0.576～1.000），表明该诺模图可以准确预测RFA后AIR的发生，对治疗前的个体化评估有很大帮助。鉴于目前HCC有多种局部和全身治疗选择，因此利用MRI影像组学特征信息指导临床诊疗决策，在RFA之前筛选出最适合的HCC患者并准确预测其治疗反应及肿瘤复发率对治疗计划与疗效评估十分重要。

2.3 放射治疗

       通过放射治疗可使无法切除的HCC降期和缩小，从而获得手术切除甚至LT的机会，实现姑息治疗到根治治疗的转变^[34]。有研究者^[35]对只接受立体定向放疗（stereotactic body radia tiontherapy, SBRT）患者的多参数MRI图像进行了分析，提取影像组学特征比较放疗后OS的预测能力，认为影像组学特征可能有助于评估放疗后生存率，并为患者定制个性化治疗方案。肝脏是一个高度放射敏感的器官，患放射性肝病（radiation-induced liver disease, RILD）的风险较高。与其他组织放射性损伤相比，放射性肝损伤机制的研究进展甚微，目前尚无针对RILD的靶向临床药物治疗^{[36, 37]}。影像组学可以用来预测放疗后相关并发症。SHEN等^[38]回顾性研究86例接受SBRT的患者，基于影像组学、临床放射学和剂量-体积参数第一次提出了RILD的预测模型，认为在SBRT之前检测RILD高风险患者有益于临床实践中的治疗策略。总之，尽管中晚期HCC患者选择放疗往往是以减轻痛苦、延缓肿瘤发展、延长生存期为目的，但其也可以作为手术切除的一种新辅助治疗手段，影像组学则针对其局限性在放疗前积极预测相关并发症的风险以便及时做出治疗方案的调整，使患者受益最大化。

2.4 免疫治疗

       免疫治疗作为一种新兴的治疗方法是目前HCC治疗研究的热点。免疫疗法被证明是治疗各种癌症的有效方法，其基础机制与其他治疗方法的机制有很大不同，免疫治疗能否成功则取决于肿瘤的免疫状态^[39]。因此，分析肿瘤预先存在的免疫学特征至关重要^[40]。HECTORS等^[41]将MRI影像组学特征与HCC免疫肿瘤学特征相结合预测免疫治疗反应，发现MRI的部分纹理特征与免疫治疗靶点CTLA-4和程序性细胞死亡-1（PD-1）的基因表达相关，纹理特征和定量增强比与免疫组织化学程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）的表达显著关联，影像组学特征在评估早期复发方面显示出优越的诊断性能，AUC为0.76～0.80，P＜0.043。上述研究表明MRI影像组学分析可用于预测HCC中免疫治疗靶点的表达，这可能有助于对患者进行免疫治疗分层并为HCC患者量身定制治疗决策。以免疫检查点抑制剂为基础的治疗将成为治疗晚期肝癌的主要方法^[5]，PD-1/PD-L1途径的抗体被认为可以改善HCC患者肿瘤反应和生存率并且是HCC复发的预测因子^[42]。YUAN等^[43]纳入了58名接受特瑞帕利单抗、卡列利珠单抗或辛替利单抗PD-1抑制剂治疗的患者，开发了一种影像组学诺模图，该模型结合了影像组学特征和Albumin-bilirubin分级、肿瘤栓子两个临床特征以预测PD-1抑制剂治疗后的肿瘤反应，证明了基于增强CT图像和临床因素建立的影像组学模型可以预测晚期HCC患者抗PD-1治疗效果。术前评估免疫状态可以帮助临床决策者确定哪些患者适合免疫治疗，从而可能提高治疗效率和OS^[44]。但目前尚缺少基于MRI的影像组学模型去评估抗PD-1治疗的疗效，还有待于进一步探索研究。

2.5 靶向治疗

       索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，长期以来索拉非尼是晚期肝癌患者全身治疗的主要靶向药物^[45]。它的作用机制是通过抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中的Raf-1、B-Raf和激酶活性以及靶向血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、干细胞因子受体来抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成^[46]。但由于肿瘤异质性和索拉非尼的耐药性，接受治疗的患者中对治疗敏感而且从中受益的患者比例不高^{[47, 48]}。除索拉非尼外，仑伐替尼已被批准作为另一种一线治疗药物，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫西鲁单抗已被批准作为晚期HCC的二线治疗^[49]。此外，近年来联合靶向和其他治疗显示出协同效应，证明靶向联合治疗诱导的肿瘤反应率更高^{[50, 51]}。在治疗前确定能够预测治疗疗效的标志物对指导患者个体化治疗非常重要^[48]。SHENG等^[52]对接受仑伐替尼和抗PD-1抗体联合治疗的患者基于C指数，校准和决策曲线分析评估了基于MRI的诺模图的性能，联合模型获得了优越的预测性能，C指数为0.880（95% CI：0.824～0.937），这有助于确定合适的治疗候选者。LUO等^[53]的研究表明治疗前多参数MRI的影像学特征可以积极预测仑伐替尼和TACE联合治疗的反应，组合模型提高了预测疾病进展的准确性，AUC为0.71，敏感度为99%，特异度为95%。由于治疗方案和患者群体特征的不同，评估当前新型全身治疗方案在临床实践中的位置可能有一定的挑战。个体差异将影响肝癌患者对靶向治疗的敏感性，如果能在靶向治疗之前准确预测治疗反应，将为制订最佳临床治疗方案提供重要依据，精确指导肝癌患者的治疗从而实现个体化治疗。

3 局限性及展望

       影像组学作为一种方法，在HCC疗效评估方面已有深入的研究，但仍然存在以下问题：（1）大多数研究是单中心回顾性的，且样本量较少，结论缺乏广泛的重复验证，因此需要更多的多中心、前瞻性、大样本的研究来验证其可靠性和稳定性以便提高预测能力。（2）多数研究是基于常规或增强MRI序列，有关扩散加权成像和灌注加权成像等功能参数图的影像组学研究相对少见，纳入多序列的功能MRI序列可能会优化影像组学的预测性能。（3）基于MRI影像组学特征指导HCC预后预测评估是极有潜力的，却很少有研究涉及治疗方式的选择，缺乏细致的影像组学分层方法为不同分期的患者提供个性化治疗方案。随着对HCC认知的发展，治疗趋势的变化，需要建立更完善有效的模型提供更为细致的治疗推荐。（4）还需要进一步制订规范标准甚至期望研究者能够开发一个全自动的图像处理分析软件增加研究可重复性，以实现更广泛的临床应用。

4 小结

       与术后标本的病理学检查相比，MRI影像组学作为一种无创性的新方法在评估HCC的治疗疗效方面有重要的应用价值，准确地在术前预测治疗反应及评估治疗疗效能够为制订最佳临床治疗方案提供重要依据。根据影像组学特征选择适当的治疗手段可以降低HCC复发率，提高患者OS。随着研究的深入，MRI影像组学特征很有可能成为评估HCC治疗疗效的新型影像标志物，从而在HCC个体化治疗方案决策中发挥重要作用。