0 前言

       骨质疏松症（osteoporosis, OP）是一种骨量减低、微细结构恶化导致骨脆性增加及骨折易感性增加的全身骨骼代谢性疾病。骨质疏松性骨折是导致老年患者高致残率与致死率的常见疾病之一，因此，OP的早发现、早治疗有助于预防脆性骨折的发生^[1]。当前，OP的诊断标准是基于双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）及定量CT（quantitative computed tomography, QCT）的骨密度（bone mineral density, BMD）测量值，OP的诊断标准分别为T值＜-2.5 SD、BMD值＜80 mg/cm^{3 [2]}。骨密度值仅评估骨骼矿物质含量，单独依靠BMD值诊断OP可能导致延迟诊断或漏诊，从而使得脆性骨折风险增加。尽管BMD值在临床实践中被认为是评估骨强度和预测骨折风险的金标准，但骨强度还与其他因素相关，除BMD外影响骨强度的其他因素被称为骨质量，主要包括骨髓成分、微循环及骨微结构等^[3]。其中，骨髓脂肪为骨质量评估的重要生物学标志物，骨髓脂肪分数（fat fraction, FF）在骨质疏松诊断、骨折风险评估及良恶性椎体骨折鉴别诊断中具有较高潜能。既往研究^[4]发现较高的椎体FF与椎体骨折显著相关。然而，WANG等^[5]发现较高的椎体FF与较低的腰椎BMD相关，但是与椎体骨折没有相关性。SCHMEEL等^[6]发现椎体FF在急性良性椎体骨折中明显高于恶性骨折，且具有较高的诊断准确性。随着OP骨质量定量评估受到越来越多学者关注，MRI定量技术在OP的应用逐渐变得广泛，然而，其中部分MRI技术在骨质疏松中应用相对少见，定量参数与BMD的相关性分析及诊断价值评估可能存在一定差异性。因此，笔者将对OP骨质量MRI定量技术进行综述，分别介绍其原理、应用价值、优势与不足。

1 骨质量主要构成要素

1.1 骨髓水成分与脂肪成分

       骨髓为髓腔内富含细胞成分的组织，依据成分及功能的不同，可将骨髓分为红骨髓及黄骨髓。红骨髓由40%水及40%脂肪和20%蛋白质构成，而黄骨髓由80%脂肪及15%水和5%蛋白质组成。

       骨髓水成分可分为游离水和结合水。游离水主要分布于细胞外或骨组织孔隙内，又被称为孔隙水；结合水主要与羟基磷灰石晶体、胶原蛋白等紧密结合^[7]。游离水与骨骼的延展性及韧度相关，而结合水则决定骨骼的刚度与强度^[8]。MCNERNY等^[9]明确骨组织孔隙中的游离水在细胞间信号传输方面发挥着重要作用；MONTEIRO等^[10]证实游离水可用于骨细胞细胞壁测量流体剪切应力；WANG等^[11]发现游离水可为细胞提供重要的营养成分。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）依赖于水分子布朗运动，可反映骨髓组织扩散特性，有助于研究OP病理生理学特点。

       骨髓脂肪组织（marrow adipose tissue, MAT）曾被视为一种被动的脂肪储存，后来研究表明MAT是一种具备旁分泌和自分泌功能的组织，可以产生脂肪毒性作用和调节免疫细胞反应^[12]。脂肪组织产生的脂肪酸能抑制成骨细胞活动。SAEDI等^[13]观察到脂肪含量高的大鼠体内成骨细胞减少，破骨细胞增多，同时伴随骨小梁微结构恶化，表明骨髓脂肪含量与骨髓细胞密度及骨量变化相关。骨髓脂肪定量技术主要包含磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）及化学位移编码水脂分离MRI（chemical shift encoding-based water-fat MRI, CSE-MRI），可精确定量骨髓脂肪成分，且两种方法检测结果的一致性可高达0.979^[14]。

1.2 骨髓微循环

       骨骼是一种高度血管化的组织。骨髓微循环为骨提供生长发育所需的氧气与营养物质，并排出二氧化碳与其他代谢废物^[15]。人体通过分泌因子、信号传导及功能调节不仅促进新生血管形成，也促进骨骼生长^[16]。血管生成与骨形成是骨骼生长发育不可或缺的组成部分，且血管生成可能早于成骨。骨血流量的减少或不足与骨折愈合障碍及OP相关^[17]。研究发现，老年性骨质疏松患者会出现骨骼血管化程度减低伴骨血流量减少，使成骨细胞处于低血低氧状态，加速其凋亡，最终导致骨形成减少^[18]。有学者探讨血管-成骨偶联机制在OP治疗中的作用，发现促血管生长因子如血管内皮生长因子、血管生成素-1、碱性成纤维细胞生长因子等不仅能促进骨内血管生成，还能够促进骨形成^[19]。骨髓血流灌注评估主要依赖于动态对比增强MRI（dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI）技术，通过时间-信号强度曲线及血流动力学参数定量或半定量分析骨髓灌注情况。

1.3 皮质骨与松质骨

       骨微结构分为皮质骨与松质骨，两者具有相似的基质成分，但基质含量和孔隙率不同。皮质骨主要由90%骨组织和10%孔隙组成，具有抵抗弯曲、扭转及剪切力的作用；松质骨由25%骨组织和75%骨髓组成，孔隙率约为40%～95%，其微观结构是由棒状和层状骨小梁相互交织形成的三维网络结构，有助于肢体负重力量的传递^[20]。皮质骨的厚度与孔隙度是决定骨强度的主要因素，松质骨的小梁骨数量、厚度、连接和方向也会影响骨强度^[21]。有研究表明^[22]，随着年龄增长，皮质骨的孔隙逐渐增大、孔隙率增加，导致骨强度减低，因此，皮质骨的孔隙率增加、厚度减小均可导致股骨颈骨折风险增加。目前对骨微结构的MRI定量评估方法的应用主要局限于四肢，如高分辨MRI（high-resolution MRI, HR-MRI）、超短回波时间MRI（ultrashort echo time MRI, UTE-MRI）都是重复性强、颇具潜力的骨微结构检测方法。

2 基于骨质量要素的磁共振定量技术

       随着对骨质量相关研究的不断深入，MRI作为骨解剖结构及生理特性的成像工具之一，具有组织分辨率高、无创、无辐射的优势，并且可以清晰显示骨微结构及定量分析骨成分，有效弥补了BMD评估骨质疏松的不足^[23]。随着先进的MRI仪器、技术的出现及不断优化，MRI定量技术在科学研究和临床工作中应用逐渐广泛，下面将详细介绍几种应用于OP的MRI定量技术。

2.1 MRS技术

       MRS是目前唯一无创性研究活体内某种化合物成分及含量、间接反映组织生化代谢的一项技术，传统的1H-MRS技术扫描时间长，后处理较为复杂。在常规激励回波采集模式（stimulated echo acquisition mode, STEAM）序列基础上优化扫描参数，获得了快速、精确及可重复性高的高速多回波T2校正磁共振氢质子波谱成像（high-speed T2-corrected multiecho acquisition at 1H MR spectroscopy, HISTO-MRS）技术。HISTO技术通过进一步缩短TE，在单次屏气中可同时采集多个回波，测量每个TE的频谱积分（S），通过方程S=M0exp（-R2×TE）以最小二乘法进行单指数曲线拟合，分别测量水和脂肪的R2（磁共振横向弛豫率）和M0（平衡磁化强度），最终可通过T2校正对脂肪进行精确定量分析^[24]。即使在骨髓骨小梁造成的不均匀性磁场中，HISTO序列也可通过T2校正拟合出更准确的FF%^[25]。MRS常用的指标包括FF、脂水比（lipid water ratio, LWR）等。

       LI等^[26]利用MRS和显微CT观察家兔行双侧卵巢切除术后L5椎体骨髓脂肪及骨质变化情况，发现骨质疏松兔FF值随时间推移逐渐增加，并且在第四周首次检测到卵巢切除术后松质骨结构的持续恶化。MRS除了量化骨髓脂肪，也常用于定量骨髓脂肪酸。骨髓不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acid, UFA）在骨质疏松发生发展中起重要作用，不仅可通过调节炎症因子分泌使骨吸收增加，还可影响骨髓微循环使成骨减少。MATTIOLI等^[27]利用单体素MRS技术研究女性骨质疏松患者骨中骨髓脂肪酸代谢的早期变化，发现不同组别UFA含量存在显著差异，是早期识别OP的新潜在标志物。BAO等^[28]证实绝经后骨质疏松组单不饱和脂肪酸（mono unsaturated fatty acid, MUFA）及多不饱和脂肪酸（poly unsaturated fatty acid, PUFA）均显著降低，且降低的MUFA及PUFA与BMD中度负相关。

       MRS被许多学者认为是MRI定量分析骨髓脂肪的金标准，然而，因其扫描条件较难稳定、扫描时间长及后处理复杂，容易出现呼吸运动伪影和化学位移伪影，因而目前在骨质疏松临床应用中较为受限。

2.2 CSE-MRI技术

       CSE-MRI是利用水和脂肪质子之间的拉摩尔频率差，通过梯度回波或自旋回波技术采集同相位和反相位图像，将两者相加或相减获得单独的水相或脂相。其中，飞利浦的mDixon-Quant技术为Dixon改良技术，通过一次屏气获得6个回波，结合7脂肪峰模型和T2^*校正，经过一次扫描可获得同相位、反相位、水相、脂相、FF图、T2^* mapping和R2^* mapping，可据此评估组织中的脂肪含量、铁质沉积等多种代谢物含量变化。其评估脂肪含量的主要参数为FF值。

       随着绝经后女性体内雌激素急剧下降，骨髓脂肪形成增加，脂肪细胞分泌的脂肪酸可抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。ZHAO等^[29]利用mDixon-Quant技术获得FF值，发现FF值与BMD值呈中度负相关，有助于识别异常BMD。LI等^[30]发现mDixon-Quant提供的脂肪量化信息在识别异常BMD方面优于体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像。XIONG等^[31]证实，FF值、年龄和BMI是预测骨量减少的独立因素，基于前三者构建的列线图模型预测骨质疏松的诊断效能较单独的FF值更高，FF值区分正常骨量及骨量减少组的AUC约为0.797，而列线图模型的AUC高达0.954。

       水脂分离技术相较于MRS，易受T1偏倚、噪声偏倚、T2^*衰减、脂肪复杂多峰模型及磁场不均匀性等多因素影响导致脂肪定量分析可存在一定误差，但其参数FF值与MRS、组织活检中获得的脂肪含量仍具有很好的相关性和一致性^[32]。此外，水脂分离技术操作简便、扫描快速，克服了MRS只能评估较小感兴趣区内小体素代谢物的限制^[33]。因此，CSE-MRI有望在骨质疏松诊治工作中进一步推广。

2.3 DWI技术

       DWI通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）反映骨髓内水分子扩散运动，从而描述骨髓的病理生理变化。ADC值以b值衡量不同扩散权重下的信号衰减，其中IVIM-DWI采用多个b值进行扫描，通过双指数模型分离出组织扩散和灌注信息，可同时获得ADC、真性扩散系数（D），灌注相关扩散系数（D^*）及灌注分数（f）^[34]。ADC可反映骨髓组织扩散特性，易受组织微观结构及微循环的影响，较难获得精确的ADC值。ADC值越高，代表骨髓组织的水分子运动越活跃，DWI中信号强度减低。

       OP骨髓腔由脂肪细胞填充，细胞外间隙减小，自由水的扩散受限，导致ADC值减低。MOMENI等^[35]发现绝经后妇女中骨质疏松组ADC值较正常组显著降低，且该值与BMD值呈正相关，最终通过ROC曲线分析获得诊断OP的临界值为400 s/mm²。YANG等^[36]对128名2型糖尿病患者行IVIM-DWI及非对称采集与迭代最小二乘估算法迭代水脂分离方法（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetrical and least-squares estimation quantitation sequence, IDEAL-IQ）检查，评估椎体微环境变化（ADCslow、ADCfast、FF）与BMD的相关性，结果发现BMD与ADCfast呈中度正相关，与ADCslow呈弱正相关，FF鉴别骨质疏松与骨量减少的诊断效能更高，而ADCfast区分骨量正常与异常时效能更高。

       DWI通过检测不同组织中水分子扩散能力区分正常及病变组织，但是目前DWI主要应用于肿瘤学和中枢神经学，在OP方面的研究较少，IVIM-DWI序列b值尚没有统一标准，且ADC值作为骨质疏松的诊断评估工具的相关性仍不明确，有待进一步探究。

2.4 DCE-MRI技术

       DCE-MRI在快速静脉注射MRI对比剂（Gd-DTPA为主）后即可获得时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve, TIC），通过测量病灶处血流动力学参数，对获取的动态图像进行半定量或定量分析，反映血管通透性及组织灌注。常用的半定量参数包括：血流量、血容量、达峰时间、平均通过时间、增强斜率（enhancement slope, Eslope）等。通过药物代谢动力学模型获得的定量参数包括容积转运常数（volume transport constant, K^trans）、速率常数（rate constant, Kep）、血管外细胞容积分数（extravascular extracellular space fraction, Ve）^[37]。

       GRIFFITH等^[38]发现BMD下降会伴随骨髓血流灌注减少，认为红骨髓比例下降、血管内皮细胞舒缩功能障碍与灌注下降密切相关，并发现Eslope是区分快速和慢速骨量丢失最敏感的指标，敏感度约为89%，AUC约为0.9。HUANG等^[39]研究定量灌注参数K^trans、Kep、Ve与绝经后妇女BMD之间的相关性，发现K^trans、Kep、Ve值随着年龄增长而显著下降，腰椎BMD与K^trans和Ve呈正相关。随着骨髓血流灌注减少或不足，骨髓细胞处于低血低氧状态，影响骨骼代谢，导致骨形成减少。

       在临床实践中因为对比剂注射后的一系列风险限制了DCE-MRI的应用，目前该技术在OP方面的研究仍然较少，且不同研究之间结果存在差异性。然而，DCE-MRI通过血流动力学参数评估骨髓微循环，发现骨髓低灌注可促进骨量快速丢失，因此改善骨髓微循环有可能成为骨质疏松治疗的新靶点。

2.5 HR-MRI技术

       HR-MRI主要采用自旋回波及梯度回波序列，对人体进行连续超薄层的快速容积成像，获得百微米级分辨率图像，可以清晰显示皮质骨、小梁骨和骨髓组织。通过HR-MRI来描绘股骨近端的小梁骨微结构一直具有挑战性，并且因为信噪比的限制，HR-MRI在脊柱应用上行不通。随着更高磁场强度与先进射频线圈的出现，在15年前首次发表了应用于股骨近端的HR-MRI^[40]。在HR成像中，图像后处理技术对显示骨小梁微细结构起着重要作用，校正线圈强度的不均匀性是第一步，然后才能提取小梁骨的微结构信息。HR-MRI的参数主要包括小梁厚度、小梁间距、小梁数目、骨骼体积分数等。

       HR-MRI可对股骨近端骨小梁微细结构进行清晰显示。CHANG等^[41]探讨了HR-MRI是否能区分绝经后女性脆性骨折及非脆性骨折，结果发现骨折组与非骨折组的MRI微结构参数存在显著差异，认为HR-MRI相较于DXA是一种具备更高潜力去区分有无脆性骨折的影像学评估工具。PEKEDIS等^[42]观察16个骨质疏松及低骨量患者的股骨头样本软骨下小梁骨的结构参数，发现低骨量组小梁骨数量、小梁骨厚度更高，股骨BMD与小梁骨数量呈正相关，而骨强度随着小梁骨丢失而降低。7 T MRI的出现能更清晰显示骨微细结构，有利于早期检测到骨微结构退化，从而预防骨质疏松及脆性骨折的发生。

       HR-MRI扫描时间长，易受运动伪影干扰，对磁场均匀性及体素大小要求较高，且在脊柱等深部组织中信噪比较差。因此，HR-MRI在骨质疏松应用中可能将长期处于临床前阶段。

2.6 UTE-MRI技术

       UTE-MRI可通过超短回波时间采集短T2的骨组织信号，可利用UTE技术获得骨皮质与外部参考物信号强度之比。3D-UTE序列采用短射频矩形脉冲，进行三维放射状采样，即在K空间由中心向外、呈圆锥形填充，最小TE值可达8 μs。圆锥形填充不仅能显著缩短TE，也解决了2D-UTE对涡流敏感性高的限制^[43]。此外，3D-UTE允许各向异性的视野和空间分辨率，使扫描时间进一步缩短。对于2D-UTE成像，将矩形脉冲替换为半射频脉冲以进行选择性激励。目前多采用饱和恢复UTE以及基于绝热反转和T2归零的UTE技术，可通过以上UTE序列检测皮质骨结合水和孔隙水含量。游离水可间接测量皮质骨孔隙率，而孔隙率可以决定骨骼机械特性和骨折风险^[44]；结合水可间接反映皮质骨基质^[45]。

       JERBAN等^[46]对11个胫骨标本进行UTE-MRI及μCT扫描，比较两者测量孔隙率的差异，发现UTE-MRI检测的孔隙率与组织形态学孔隙率及基于μCT测量的孔隙率均呈强相关性（r＞0.7，P＜0.01）。随着年龄增加，皮质骨孔隙率增加、孔隙变大，脆性骨折风险也显著升高。LIU等^[47]采用UTE-MRI评估骨质疏松患者皮质骨游离水与结合水，发现腰椎胶原蛋白结合水质子分数与BMD强相关，游离水质子分数、总水质子分数与BMD中等相关，且三者都具有区分骨质正常、骨质减少和骨质疏松的潜力。LIU等^[48]证实与FF值相比，胶原蛋白结合水质子密度与BMD、T值和FRAX评分的相关性更强。

       目前UTE-MRI技术因其扫描硬件要求高、采集时间长及图像信噪比低等限制，在OP应用中仍受到一定限制。然而，该技术在皮质骨细微结构显示及定量评估中具有较大优势，在骨骼系统疾病中有很多潜能仍有待挖掘，扫描技术也有待完善。

3 总结与展望

       骨质疏松MRI定量技术与测量BMD的DXA及QCT相比，具有无创、无辐射及组织分辨率高的优势，且仅依靠BMD来评估骨质疏松的精确性、可重复性存在一定局限。除了BMD以外，骨强度在很大程度上还受骨髓成分、微循环、骨微结构等因素影响。基于骨质量的MRI定量技术可通过评估OP患者骨质量状况，间接反映骨强度。然而，由于多种原因，MRI定量技术在OP临床应用中尚处于研究阶段。MRS定量脂肪准确性很高，但对磁场均匀性要求高，采集时间长，技术稳定性较差，可影响测量的准确性。CSE-MRI技术相较于MRS在脂肪定量中可能存在一定误差，但两者测量结果的相关性和一致性也较高，并且操作简单、采集快速，测量结果的可重复性高，在OP临床应用中有较大潜力。IVIM-DWI序列b值的选择尚缺乏统一标准，且目前ADC与BMD的相关性仍存在一定争议。DCE-MRI可反映骨髓微循环灌注，但由于注射对比剂后可能存在的不良反应，在OP应用中也相对受限。HR-MRI及UTE-MRI都具有扫描时间长、后处理复杂及硬件要求高的特点，但在皮质骨及松质骨微结构显像中具有较大优势。因此，MRI定量技术在骨质疏松应用中仍有较多潜力有待挖掘，技术也有待进一步优化。

       MRI定量技术在临床应用中面临不少挑战，但在骨质量评估方面具有较高的应用价值。临床医生可将MRI定量参数作为有意义参考指标，联合BMD综合评估骨质情况，有助于OP诊断、治疗及疗效监测。