0 前言

       抑郁症（major depressive disorder, MDD）是临床中常见的精神系统疾病，严重影响患者工作和生活质量，具有高发病率、高复发率、高致残率特点，预计到2030年底，将成为全球首要经济负担疾病^{[1, 2, 3]}。因此，从不同领域研究MDD的发病机制，对于探寻有效的治疗方法具有十分重要的临床价值。

       近年来，静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）技术逐渐应用到MDD、双向障碍和精神分裂症等精神疾病领域^{[4, 5, 6]}。研究表明^[7]，大脑在静息状态下不同脑区之间不仅仅是静态的，也存在动态性变化。其中，静息态功能连接（static functional connectivity, sFC）反映了不同大脑区域之间血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号的相关性。动态性功能连接（dynamic functional connectivity, dFC）可以反映区域间BOLD信号在时间尺度上波动的动态特征^{[7, 8]}。目前，多项研究已采用dFC方法观察MDD等精神疾病研究^{[9, 10]}。将sFC和dFC方法共同研究有利于对大脑活动提供全面的解释^[8]。海马作为默认网络和边缘系统的重要组成部分，参与人体情感、记忆和认知等功能，与情感疾病密切相关^{[11, 12]}。因此，本研究观察首发抑郁症（first depressive episode, FDE）在静息状态下双侧海马的sFC和dFC的异常改变，并探索其与临床症状之间的相关性，以期为临床靶向治疗提供一定参考价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       收集2014年1月至2018年10月就诊于中国中医科学院广安门医院的26例FDE患者病例作为FDE组，另外通过广告招募20例健康对照（healthy controls, HCs）作为HCs组。两组在性别、年龄和受教育程度上相对匹配。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准，批准文号：2014EC084-01，所有患者及健康受试者均已签署知情同意书。

1.2 诊断标准

       采用美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ, DSM-Ⅳ）有关MDD的诊断，患者须满足未经治疗且首次发病。

1.3 纳排标准

       FDE组纳入标准：（1）符合MDD诊断标准，且为首次发病；（2）24项汉密尔顿抑郁量表（24-item Hamilton Rating Scale for Depression, HAMD-24）评分在20～35分之间；（3）年龄在18到60岁之间；（4）右利手。排除标准：（1）患有其他精神疾病者；（2）存在严重的心、脑及神经系统疾病者；（3）存在自杀风险者；（4）妊娠和哺乳期女性；（5）药物或酒精成瘾者；（6）正在接受其他治疗者。

       HCs组纳入标准：（1）HAMD-24评分＜8分；（2）年龄在18到60岁之间；（3）无精神疾病发作史；（4）右利手。排除标准：（1）存在严重的心、脑及神经系统疾病者；（2）存在自杀风险者；（3）MRI扫描禁忌者；（4）妊娠和哺乳期女性；（5）药物或酒精成瘾者。

1.4 临床量表评估

       本研究所有受试者均采用HAMD-24、汉密尔顿焦虑量（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）进行评估。

1.5 rs-fMRI图像数据采集

       所有受试者均在中国中医科学院广安门医院放射科进行Magneton Skyra 3.0 T磁共振扫数据采集。扫描过程中患者佩戴降噪耳机，避免主动思维活动，并安静、清醒地平卧在检查床上。

       血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）成像参数为：TR 750 ms，TE 30 ms，FA 90°，矩阵64×64，层距0.6 mm，32层，层厚3.5 mm，FOV 224 mm×224 mm，扫描时间6 min 46 s。T1WI结构像参数为：TR 5000ms，TE 2.98 ms，层距/层厚1.0 mm/1.0 mm，176层，FOV 240 mm×256 mm，FA 7°，矩阵256×256，扫描时间8 min 22 s。

1.6 fMRI预处理

       采用Matlab 2021a平台的DPARSF 6.0工具包对图像数据进行处理，具体操作流程如下：（1）首先将DICOM格式转换为NIFTI格式；（2）将前10个时间点进行去除，以防止数据不稳定；（3）时间层校正；（4）头动校正，将在任意方向头动大于2.5 mm及2.5°的数据进行去除；（5）空间标准化，将被试功能像转换到蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间，重采样为3 mm×3 mm×3 mm空间分辨率；（6）采用平滑核为6 mm进行空间平滑；（7）去线性漂移；（8）回归协变量，去除脑白质信号、24个头动参数以及脑脊液信号；（9）对预处理的图像进行0.01～0.08 Hz滤波。

       根据既往研究^{[13, 14]}，采用与MDD发病密切相关脑区海马作为种子点，采用基于Matlab 2021a平台的WFU_Pick Atlas_v 3.0软件对左、右海马种子点提取。sFC采用DPARSF 6.0软件分析，计算种子点并与全脑体素时间序列的均值进行相关性分析，得到大脑功能连接（functional connectivity, FC）图，然后利用Fisher Z变换将其转换为Z值，最终得到FC强度值。dFC采用Dynamic BC软件分析，通过滑窗法计算，以步长1 TR、窗宽50 s，对每个滑动时间窗口计算每个功能连接的标准差，并对每个连接的平均值进行归一化，从而得到每个连接的变异系数值。将种子点与大脑中所有其他体素的时间序列进行相关，得到大脑dFC图，然后利用Fisher Z变换将其转换为Z值，最终得到个种子点与每个体素dFC强度值。

1.7 统计学方法

       临床资料采用SPSS 26.0统计软件进行分析。计量资料如年龄、受教育年限、HAMD-24评分、HAMA评分采用均数±标准差（x¯±s）表示，符合正态分布的资料采用t检验，不符合正态分布的资料采用Mann-Whitney U检验，计数资料如年龄采用卡方检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

       图像数据处理采用DPARSF 6.0工具包进行分析。两组之间sFC和dFC采用t检验进行比较，并将性别、年龄、受教育程度及头动移位作为协变量。采用高斯随机场（Gaussian random fields, GRF）进行多重比较校正，体素水平P＜0.005、簇水平P＜0.05认为差异具有统计学意义，最小核团体素个数阈设定为50。此外，采用DPARSF 6.0软件分别提取两组sFC和dFC的差异脑区值，运用SPSS 26.0进行组间双样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。为进一步观察异常脑区与临床症状的相关性，将FDE组的临床量表分别与异常脑区的sFC和dFC值进行偏相关性分析，并控制性别、年龄、受教育年限及头动移位，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组社会人口学资料

       FDE组和HCs组在年龄、性别、受教育年限上差异无统计学意义（P＞0.05），在HAMD-24、HAMA评分上差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

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表1  两组社会人口学资料及临床资料比较
Tab. 1  Comparison of socio-demographic data and clinical data between the two group

2.2 脑影像学结果

2.2.1 sFC组间差异

       与HCs组相比，FDE组左侧海马与右侧眶部额中回的sFC降低，右侧海马与右侧中央前回的sFC降低，见表2、图1。

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图1  FDE组和HCs组sFC的差异比较，color bar代表t值。FDE：首发抑郁症；HCs：健康对照；sFC：静息态功能连接；seed：种子点；Hippocampus：海马。
Fig. 1  Comparison of differences in sFC between the FDE and HCs groups, color bar indicates t values. FDE: first episode depression; HCs: healthy controls; sFC: dynamic functional connectivity; seed indicate seed point.

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表2  FDE组和HCs组sFC的差异比较
Tab. 2  Comparison of the differences in sFC between FDE and HCs group

2.2.2 dFC组间差异

       与HCs组相比，FDE组左侧海马与右侧辅助运动区，右侧中央前回的dFC降低，右侧海马与左侧中央前回的dFC降低，与右侧枕下回的dFC升高，见表3、图2。

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图2  FDE组和HCs组dFC的差异比较，color bar代表t值。FDE：首发抑郁症；HCsW：健康对照；dFC：动态功能连接；seed：种子点；Hippocampus：海马。
Fig. 2  Comparison of differences in dFC between the FDE and HCs groups, color bar indicates t values. FDE: first episode depression; HCs: healthy controls; dFC: resting-state functional connectivity; seed indicate seed point.

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表3  FDE组和HCs组dFC的差异比较
Tab. 3  Comparison of the differences between the dFC in the FDE and HCs group

2.2.3 验证分析

       设置窗宽为30 s、60 s，步长为1 TR重复试验，验证分析结果与50 s大致一致（表4）。

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表4  FDE组和HCs组dFC的验证分析差异比较
Tab. 4  Comparison of differences in validation analysis of dFC between FDE and HCs group

2.2.4 相关性分析

       相关性分析发现，FDE组右侧海马与右侧枕下回的dFC值和HAMD-24评分呈正相关（r=0.474，P=0.015），见图3。

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图3  FDE患者相关性分析图。FDE：首发抑郁症；dFC：动态功能连接；HAMD-24：24项汉密尔顿抑郁量表。
Fig. 3  Correlation analysis graph for FDE patients. FDE: first episode depression; dFC: dynamic functional connectivity; HAMD-24: 24-item Hamilton Rating Scale for Depression.

3 讨论

       在本研究中，我们采用静息态和动态FC方法观察FDE患者海马的脑功能网络活动异常。结果发现在静息状态下，FDE患者海马与右侧眶部额中回和右侧中央前回的sFC存在功能异常。在动态状态下，FDE患者海马与右侧辅助运动区、双侧中央前回和右侧枕下回的dFC存在功能异常，且FDE组右侧海马与右侧枕下回的dFC值和HAMD评分呈正相关，这项研究为FDE患者的海马神经功能网络的神经病理机制提供了新的见解。

3.1 FDE存在左侧海马和奖赏网络之间sFC异常

       本研究发现，与HCs组比较，FDE组左侧海马与右侧眶部额中回的sFC降低。眶部额中回位于眶额皮层（orbital frontal cortex, OFC），OFC不仅对人的社会行为和情绪行为具有重要调节作用，还参与人体的奖赏、决策、目标和动机等行为，是奖赏网络的重要组成部分^{[15, 16]}。研究表明^{[17, 18]}，OFC功能损伤容易引起情绪低落、冷漠、情绪异常和社会功能退缩等症状，这些临床表现与FDE发病密切相关。既往研究发现^[19]，患有创伤后的MDD患者存在OFC和边缘系统之间FC的功能损伤，这表明其发病机制与恐惧和奖赏系统中的FC异常改变有关。另一项研究表明^[20]，与HCs组比较，家庭冲突引起的青少年MDD患者左侧海马和双侧OFC的FC降低，这表明海马和OFC的FC在青少年MDD中扮演着重要调节作用，这可能是未来防治家庭冲突引起的青少年MDD患者的重要靶点，这与本研究结果一致。也有研究表明^[21]，针灸可以通过增强MDD患者的海马和奖赏网络之间FC起到改善抑郁症状的作用。因此，我们推测FDE患者的发病机制可能与左侧海马和OFC之间的FC损伤密切相关。

3.2 FDE存在双侧海马和右侧感觉运动网络之间sFC和dFC异常

       此外，我们也发现与HCs组比较，FDE组右侧海马与右侧中央前回的sFC降低。右侧中央前回位于顶叶，是大脑运动皮层和体感皮层的重要部位，主要参与认知学习、工作记忆和空间想象等功能^{[22, 23]}。既往研究表明^{[24, 25]}，MDD患者存在中央前回的结构和功能异常改变。LIU等^[26]研究发现与没有躯体障碍的MDD组相比，患有躯体障碍MDD组存在更为严重的抑郁症状，且中央前回和中央后回的低频振幅降低。QIAO等^[27]研究表明，焦虑性MDD患者较HCs组比较在边缘系统与右侧中央前回的FC降低。因此，本研究结果提示右侧海马与感觉运动网络的sFC可能是FDE的重要神经病理机制。

       本研究结果发现与HCs组比较，FDE组左侧海马与右侧补充运动区、右侧中央前回的dFC降低，右侧海马与左侧中央前回的dFC降低。右侧辅助运动区和左/右侧中央前回和小脑均属于感觉运动网络^[22]。既往研究表明^[28]，与HCs组比较，MDD组在左侧背侧壳核和左侧辅助运动区的dFC存在异常的改变，这表明MDD患者存在纹状体感觉运动回路的功能改变。SHUNKAI等^[29]研究发现，忧郁型MDD患者的左侧海马和左侧小脑前叶的dFC降低，且左侧海马与左侧小脑前叶的dFC值和MDD的临床症状呈正相关，这提示海马与感觉运动网络的动态功能异常改变可能是FDE患者的神经病理机制之一。

3.3 FDE存在右侧海马和视觉加工皮层dFC异常

       本研究结果发现与HCs组比较，FDE组右侧海马与右侧枕下回的dFC增高。枕下回位于枕叶，属于视觉加工皮层的一部分，主要参与视觉信息的收集、整合和处理以及情绪的加工^[30]。既往研究表明^[31]，边缘系统中的杏仁核和枕中回的dFC损伤可能是伴有儿童虐待的MDD患者重要神经病理机制。另一项研究表明^[32]，右侧前岛叶和右侧枕中回的dFC是鉴别MDD和双向障碍患者的重要脑区。因此，海马与视觉加工皮层功能损伤可能是FDE患者的重要神经病理机制。此外，相关性分析发现，FDE组右侧海马与右侧枕下回的dFC值和HAMD-24评分呈正相关，这表明右侧海马与右侧枕下回的dFC是FDE患者的重要神经影像标记。

3.4 本研究的局限性

       本研究还存在一定不足之处。首先，本研究样本量较少，未来应开展多中心、大样本的临床研究以进一步验证本研究结果。第二，本研究采用横断面进行研究，未来可进一步观察纵向的海马sFC和dFC特征变化，并可采用机器学习方法进一步筛选与FDE患者相关的神经影像标记。第三，本研究患者年龄跨度较大，因此在未来研究中可进一步筛选不同年龄段患者的海马sFC和dFC差异变化。

4 结论

       综上所述，本研究基于fMRI技术，观察FDE患者的双侧海马sFC和dFC改变特征。结果发现FDE患者双侧海马与奖赏网络、感觉运动网络的sFC存在异常改变，与感觉运动网络和视觉加工皮层的dFC存在异常改变，这为理解FDE患者的神经病理机制及靶向治疗提供一定借鉴意义。