0 前言

       脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）属于脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）的范畴，是老龄化、脑血管疾病、痴呆的头颅MRI中越来越常见的神经影像学表现，具有重要临床意义^{[1, 2, 3, 4]}。CMBs为脑内微小血管病变导致的一种亚临床性脑实质改变，是正常或接近正常的脑组织中慢性血液产物的小病灶，由于出血量较少，在临床没有典型症状与体征^{[5, 6]}。脑微出血解剖评估量表（Microbleed Anatomical Rating Scale, MARS）作为一种解剖学上详细的量表，于2009年首次由GREGOIRE等^[7]提出，目前该评估方法已得到临床认可和推广。

       尽管CMBs仅代表一系列CSVD相关形式的脑损伤中的一种，但数据表明CMBs可能是脑梗死中最广泛的一种形式，也是CSVD和认知功能障碍之间因果关系的主要组成部分^{[8, 9]}。CMBs是临床上较易获得的CSVD影像学标志物，多数CSVD患者常常存在多个CMBs，且分布于大脑的不同区域，CMBs所导致的临床症状与其位置、数量密切相关^[10]，这可能会造成对疾病严重程度的低估或错误的诊断。此外，在CSVD的相关研究中，CMBs的数量及位置信息常常被忽视。因此，本研究利用MARS量表评价磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）图像上CMBs的数量和位置分布特点，通过与CSVD 总负荷评分及其他CSVD影像学标志物，包括腔隙（lacunar infarcts, LI）、脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）、血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）、近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）和脑萎缩进行相关性分析，从影像学角度探究CMBs与CSVD之间的相关性。本文通过揭示CMBs的数量及分布位置与CSVD之间的关系，探讨CMBs的影像学特征在CSVD预防及治疗中的临床应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析于中国人民解放军北部战区总医院连续就诊的394名CSVD患者病例。纳入标准：（1）年龄＞45岁^[11]；（2）临床表现为腔隙性中风综合征^[12]，伴有神经解剖学对应的皮质下小梗死和/或WMH^[13]；（3）行头颅MRI扫描且图像质量满足诊断要求。排除标准：（1）合并头颈大动脉狭窄且狭窄程度＞50%；（2）合并重大脑部疾病，如脑出血、大面积脑梗死、脑血管畸形、颅内动脉瘤、烟雾病、脑肿瘤、颅内感染等；（3）严重的内科急症，如中重度贫血，心脏、肝脏、肺、肾功能衰竭、严重的电解质紊乱等。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经中国人民解放军北部战区总医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：伦审Y（2022）108号。

1.2 患者分组

       根据CMBs数量将患者分为0级（0个CMBs），n=189；1级（1～4个CMBs），n=94；2级（5～9个CMBs），n=29；3级（≥10个CMBs），n=82。随后，根据CMBs分布位置将患者分为A型（单纯脑叶型），n=45；B型（单纯深部型），n=29；C型（单纯幕下型），n=9；D型（混合型），n=122。

1.3 CMBs的判定标准及评估方法

1.3.1 CMBs的判定标准

       SWI：均匀一致的圆形或卵圆形小灶信号缺失，病灶周围边界清无水肿，除外脑出血、流空血管影、血管周围间隙及钙化灶；T2WI：圆形或卵圆形的暗黑色病灶，伴有“开花”效应，且至少一半被薄壁组织包围，除外血管瘤；根据相关文献报道，不再将病灶直径大小作为确定CMBs的标准^[14]。

1.3.2 CMBs的评估

       应用MARS量表^[7]评估CMBs。该量表将CMBs分“确定的”及“可能的”，按解剖区域分为脑叶、深部及幕下。脑叶区包括皮质-皮质下区域（额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶），深部区包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体以及深部和脑室旁白质，幕下区则包括脑干及小脑。

1.4 CSVD的影像学标志物定义及判定标准

1.4.1 近期皮质下小梗死

       近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）定义为脑内有1条穿支动脉供血区域的近期梗死，且伴有与近期脑损伤一致的影像学特征或临床综合征表现，多发生在半卵圆中心、放射冠、基底节区、脑干等部位。判定标准：T1WI低信号，T2WI和 FLAIR 高信号；轴位切面显示急性期梗死直径＜20 mm，冠状位或矢状位直径可以＞20 mm^[15]。

1.4.2 腔隙

       腔隙（lacunar infarcts, LI）为皮层下梗死的坏死组织被清除后残留在脑组织内的小腔洞，常位于皮质下、穿支动脉供血区，且常与急性皮质下小梗死或出血伴行。判定标准：T1WI、T2WI和 FLAIR图像上圆形或卵圆形，直径在3～15 mm的低信号，与脑脊液信号强度相似，周围环绕环状高信号^[15]。

1.4.3 脑白质高信号

       脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）判定标准：MRI上大小不等的异常信号，T2WI或FLAIR呈高信号，无腔隙，T1WI上呈等信号或低信号（不及脑脊液），皮层下灰质或脑干的高信号不包含在内。

       MRI的改良Fazekas量表对WMH严重程度进行了分级（Fazekas 1级：斑点样；Fazekas 2级：斑块样；Fazekas 3级：斑片样^[8]。）

1.4.4 血管周围间隙

       血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）是在穿过灰质或白质时，走向与常见血管走向一致的充满液体的间隙，表现为包绕血管或沿着血管走行的间隙。平行于血管时呈线样，垂直于血管时呈现圆形或卵圆形，直径通常小于3 mm。判定标准：T1WI及FLAIR呈低信号，T2WI呈高信号，与脑脊液的信号强度相同^[16]。

1.4.5 脑萎缩

       脑萎缩是与特定局灶性损伤（如脑外伤或梗死）无关的脑容积减少，不包括脑梗死所致的局部体积减小。应用全脑皮层萎缩评定量表评估整个大脑的皮层萎缩情况。0级：无皮层萎缩；1级：轻度皮层萎缩，脑沟增宽；2级：中度萎缩，脑回体积缩小；3级：重度萎缩，“刀刃”样^[15]。

1.5 CSVD 总负荷评分

       LI、WMH、PVS和CMBs任何一种情况存在，CSVD 总负荷评分即为1分，总分0～4分^[17]（图1）。

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图1  男，80岁，CSVD总负荷评分4分。1A：脑叶区微出血灶（SWI），1分；1B：脑白质高信号（T2WI FLAIR），1分；1C：血管周围间隙（T2WI），1分；1D：腔隙（T2WI FLAIR），1分。CSVD：脑小血管疾病；SWI：磁敏感加权成像。
Fig. 1  Male, 80 years old, CSVD total score of 4 points. 1A: Microbleeds in lobar region (SWI), 1 point; 1B: White matter hyperintensities (T2WI FLAIR),1 point; 1C: Perivascular spaces (T2WI), 1 point; 1D: Lacunar lacunae (T2WI FLAIR),1 point. CSVD: cerebral small vessel disease; SWI: susceptibility weighted imaging.

1.6 仪器设备与扫描方案

       使用GE Discovery MR 750 3.0 T 扫描仪（通用电气公司，美国）进行扫描。SWI序列扫描参数：TR 27 ms，TE 20 ms，翻转角度10°，切片厚度2 mm，交叉间隙0 mm，FOV 24 cm×24 cm，平面分辨率0.5 mm×0.5 mm，96层，采集矩阵320×224，扫描时间4 min，k空间512×512；T1WI序列扫描参数：TR 1625 ms，TE 24 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵 192×l 92，层厚5 mm；T2WI序列扫描参数：TR 4160 ms，TE 88 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵 160×160，层厚5 mm；T2WI FLAIR序列扫描参数：TR 8800 ms，TE 94 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵256×256，层厚5 mm，层间距1 mm。

1.7 数据测量及分析

       两名从事放射科诊断工作3年以上的放射科主治医生在对患者所有临床资料不知情的情况下，一致评估患者MRI图像。随机抽取100例数据，使用组间相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）和Kappa检验验证评分者之间和评分者内部所分析参数的一致性，Kappa≥0.75认为一致性良好。若一致性良好，选择高年资医师主观评分进行后续分析。

1.8 统计学分析

       应用SPSS 26.0统计软件。Kolmogorov-Smirnov检验分析数据的正态性。正态分布测量数据表示为均值±标准差，使用配对t检验进行比较。非正态分布连续变量表示为中位数（四分位数间距），使用Wilcoxon秩和检验进行比较。均数和标准差表示计量资料，频数和构成比表示计数资料。定性数据表示为例（%），使用χ²检验进行比较。单因素 ANOVA和Kruskal-Wallis检验分析多组间的差异，使用Bonferroni检验对多重比较进行校正。调整年龄后，使用偏相关性分析CMBs严重程度与CSVD影像学特征（包括RSSI、LI、WMH、PVS和脑萎缩）和CSVD总负荷评分间的相关性。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间一致性

       两名观察者间及观察者内CMBs数量、CMBs位置分布及CSVD影像学标志物的测量均有良好的一致性（组间Kappa值：0.702～0.968；组内Kappa值：0.886～0.968）。

2.2 CMBs严重程度对CSVD影像学特征的影响

       依据CMBs严重程度将患者分为0级、1级、2级和3级，比较四组间性别、年龄、CSVD其余影像学标志物（WMH、LI、RSSI、PVS、脑萎缩）和CSVD总负荷评分。结果如表1所示，四组间在年龄（P=0.005）、WMH（P＜0.001）、脑萎缩（P=0.005）和CSVD总负荷评分（P＜0.001）上差异有统计学意义（图2）。偏相关分析显示，调整年龄后，CMBs严重程度与CSVD 总负荷评分和WMH之间存在相关性（r=0.157, P=0.002; r=0.441, P＜0.001）（表2）。

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图2  CMBs患者各级间年龄、WMH分级、脑萎缩分级和CSVD总负荷评分的两两比较柱状图。CMBs：脑微出血；WMH：脑白质高信号；CSVD：脑小血管疾病。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
Fig. 2  Pairwise comparison of age, WMH grade, brain atrophy grade and CSVD total load score among patients with CMBs. WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease; CMBs: cerebral microbleed. * represents P＜0.05, and ** represents P＜0.01.

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表1  CMBs严重程度对CSVD其余影像学特征的影响
Tab. 1  The impact of severity of CMBs on other imaging features of CSVD

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表2  调整年龄后CMBs 严重程度与CSVD总负荷评分、WMH和脑萎缩之间的相关性分析
Tab. 2  The correlation between the severity of CMBs and the total score of CSVD, WMH, and cerebral atrophy after age adjustment

2.3 CMBs位置分布对CSVD影像学标志物的影响

       CMBs位置分布主要包括以下几种类型（图3）：A型，单纯脑叶型CMBs；B型，单纯深部型CMBs；C型，单纯幕下型CMBs；D型，混合型CMBs（包含脑叶及深部型、脑叶及幕下型、幕下及深部型和脑叶、幕下及深部型）。比较四组间CSVD影像学标志物的特征。四型间在WMH（P=0.006）和CMBs严重程度（P＜0.001）上差异具有统计学意义（表3，图4）。

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图3  男，73岁，混合型CMBs患者。3A：幕下CMBs；3B：脑叶CMBs；3C：深部CMBs。CMBs：脑微出血。
Fig. 3  Male, 73 years old, mixed type CMBs patient. 3A: Subtentorial CMBs; 3B: Lobar CMBs; 3C: Deep CMBs. CMBs: cerebral microbleed.

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图4  CMBs（+）患者根据CMBs位置分布分为4型，图为各型间两两比较柱状图。CMBs：脑微出血；WMH：脑白质高信号；CSVD：脑小血管疾病。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
Fig. 4  Patients with CMBs (+) were divided into 4 types based on the distribution of CMBs, and the graph shows the pairwise comparison column chart among each types. CMBs: cerebral microbleed; WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease. * represents P＜0.05, and ** represents P＜0.01.

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表3  CMBs位置分布对CSVD其余影像学标志物的影响
Tab. 3  Impact of CMB location distribution on other imaging markers of CSVD

2.4 CMBs分布位置与WMH的相关性

       比较A、B、C、D组间的改良Fazekas量表评分，D组的得分显著高于A、B、C三组，差异具有统计学意义（A vs. D, P=0.011; B vs. D, P=0.034; C vs. D, P=0.023）。A、B、C三组之间没有发现任何显著差异（表4）。

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表4  按CMBs分布位置分组的改良Fazekas量表
Tab. 4  The modified Fazekas scale grouped by CMBs distribution location

3 讨论

       同既往研究相比，本研究首次使用MARS量表评估SWI图像上CMBs的严重程度及位置分布，并与CSVD其余影像学标志物（LI、WMH、PVS、RSSI和脑萎缩）及CSVD总负荷评分进行相关性分析，从影像学角度探究CMBs和CSVD之间的相关性。本研究结果表明CMBs的严重程度和位置分布与WMH存在正相关，CMBs的严重程度与CSVD总负荷评分相关，且在调整年龄因素后，这种相关性仍然存在。

3.1 WMH与CMBs严重程度和位置分布存在正相关

       WMH已被证明与脑出血和缺血性损伤密切相关^[18]。一项基于T2^*加权MR图像的调查研究表明CMBs程度与WMH严重程度之间存在相关性^{[18, 19, 20]}。HAN等^[21]的研究结果也认证了这一结果，即CMBs的分级与脑白质改变的严重程度呈正相关。此外，YAMADA等^[22]的一项研究也报告了同一观点，CMBs的数量与脑室周围高信号（periventricular hyperintensities, PVH）和深部白质高信号（deep white matter hyperintensities, DWMH）的严重程度之间存在相关性。KIM等^[23]的研究表明CMBs是无或轻度WMH患者脑内出血的预测因素，但在晚期WMH患者中，CMBs与缺血性卒中和出血性卒中的发生相似。

       我们的研究表明，WMH不仅与CMBs的严重程度相关，也与CMBs的分布位置存在相关性，这与之前的研究一致^{[22, 24]}。混合型CMBs的改良Fazekas量表得分显著高于单纯脑叶型CMBs、单纯深部型CMBs和单纯幕下型CMBs（P=0.011; P=0.034; P=0.023），是由于在混合CMBs患者中，高血压和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）可能同时发生，并相互加剧白质病变的发展^[25]。PROGRESS试验的结果表明高血压可能与CAA脑出血相关，常规降压治疗可将脑血管病患者的ICH风险降低50%，有助于延缓CAA患者白质病变的恶化^[26]。然而本研究作为一个横断面的试验设计限制了我们继续探索已知结果之间的关联是否具有因果关系。

3.2 CSVD总负荷评分与CMBs严重程度存在正相关

       CSVD总负荷评分作为一种简单、实用的评分方法，可以更完整地评估大脑的整体损伤状况，在预防CSVD进展的干预措施的临床试验中或风险分层或早期疗效评估中具有潜在的作用^{[17, 27, 28]}。与任何单一CSVD影像学标志物相比，CSVD总负荷评分提供了 CSVD 对大脑影响的更完整的视图，其分数的增加反映了几种不同病变同时发生，代表更严重和广泛的CSVD损伤^{[29, 30]}。

       严重的脑白质疏松症、腔隙性梗死和脑出血患者的CMBs发生率较高，表明CMBs与CSVD之间存在关联^{[10, 31, 32, 33]}，CMBs严重程度随微血管损伤（腔隙、白质疏松症）的程度而增加，提示CMBs是脑微血管病严重程度的指标^[34]，这与本研究结果一致。本研究结果表明CMBs和小动脉疾病之间有着密切的联系，CMBs严重程度与CSVD总负荷评分呈正相关，这一结果的可能解释为CMBs严重程度增加，即CMBs数量增加，所涉及脑区更广泛，一定程度上反映出脑皮质下微血管的广泛损伤，从而导致CSVD总负荷评分高^[35]。多个CMBs的存在表明微血管病可能已达到晚期。此外，导致血液成分外渗的小动脉血脑屏障的通透性异常被认为是微血管病的共同特征，为CSVD与CMBs的相关性提供了可能的解释^[36]。

3.3 局限性

       本研究作为一项单中心回顾性研究，仅评估了CSVD患者的影像学资料，而未评估患者的血管危险因素和临床治疗数据；针对CMBs数量的判定未采用人工智能识别技术。

4 总结与展望

       CMBs的严重程度和位置分布与WMH相关，CMBs的严重程度与CSVD总负荷评分相关。本研究认为CMBs严重程度可反映CSVD中微血管广泛的损伤。未来可设计多方向、多临床因素的试验研究，以纵向研究的方式进一步探究CMBs数量和位置分布对CSVD患者认知评分、脑血流量、抗栓效果的影响，以进一步佐证我们的研究结果，促进CMBs数量和位置在CSVD患者预防及治疗的临床应用价值，更好地指导临床医生诊断、评估CSVD。