0 前言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是世界第二大神经退行性疾病，目前已经成为患病率、致残率和死亡率增长最快的神经系统疾病^[1]。黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）多巴胺能神经元丧失是其突出特征，会导致复杂且进展缓慢的多系统神经退变，目前尚无治愈的方法。PD患者临床症状和疾病进展具有很大个体差异，会在选择治疗方案时对医患造成困扰，对患者的生活质量造成深远的负面影响^[2]。

       PD的治疗方式目前仍以药物治疗为主，神经调控技术是药物治疗的辅助手段，常用于病情难以用药物治疗或患者对药物反应不佳时。神经调控技术依据是否需要手术植入分为侵入性和非侵入性，是指通过磁、电、光、超声等手段调节中枢、外周或自主神经系统中的神经信号，对局部功能失调的神经回路具有高度选择性和特异性^[3]。其中侵入性神经调控目前在PD应用较多，主要指深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS），但手术植入存在出血和感染等风险，同时会加重PD非运动症状^[4]。非侵入性神经调控（non-invasive neuromodulation, NINM）与之相比具有安全无创、简便易行、成本低廉等优点，患者容易接受，便于临床大范围推广，甚至部分技术已经能够实现居家应用，对早期患者意义重大，极具应用潜力。

       近年来国内外NINM治疗PD不同症状的报道逐渐增多，但其潜在神经调节机制仍不明确。MRI技术可以从构建脑功能网络表征模式的血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependant-functional MRI, BOLD-fMRI）及动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）技术、构建大脑中枢结构表征模式的脑3D结构像（3D-T1WI）和弥散成像如弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）及弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术、构建脑代谢表征模式的磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）技术等不同方面间接反映NINM对PD患者大脑的影响。在众多MRI技术中，最常用于评估NINM治疗PD疗效的是BOLD-fMRI。BOLD-fMRI是脑功能成像中最重要的方法之一，其可在活体静息态下探测脑活动和代谢，通过检测脑神经耗氧情况来间接反映大脑皮层和不同核团之间的功能改变^[5]。对BOLD-fMRI信号的特定频率范围进行分析，不同的分析方法可以解析出不同的大脑功能活动模式。对于整个大脑中相距较远区域之间的功能活动可以分离出一些所谓的网络，比如默认网络、执行控制网络等，常见的分析方法有感兴趣区（region of interest, ROI）、独立成分分析（independent component analysis, ICA）、分级群聚（hierarchical clustering, HC）。另外还有一些局部脑区的功能分析方法，包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）等。

       因此，本文检索并综述了近年来NINM治疗PD症状和并发症的国内外MRI相关文献，旨在梳理不同NINM方式在PD中的神经调控机制，归纳脑网络中的神经调控靶点，为NINM的临床开发和应用提供帮助，提高PD患者的生活质量。

1 经颅磁刺激

       经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）的作用原理是通过平行放置于颅骨表面的磁线圈产生瞬时切向电流，刺激线圈下方的一小块大脑区域，诱发神经元动作电位^[6]，引起靶区皮层兴奋性改变，并经过功能连接网络调节相关脑区的结构和功能。TMS治疗PD的有效性具有大量循证医学证据支持，但不同症状的TMS治疗范式各异，治疗方案仍未完全达成共识。MRI技术在观察皮质结构和脑网络变化方面的独特优势有助于深入了解TMS的调节机制，针对性制订恰当的治疗方案。

1.1 TMS治疗PD非运动症状

       PD的首发临床症状多为非运动症状，部分非运动症状甚至发生在运动症状的20年之前。早期患者即可出现抑郁、睡眠障碍等长期症状，随后认知下降、痴呆等伴随着各种运动症状出现^[7]，这些非运动症状对药物治疗的反应不佳。TMS可以作为PD合并非运动症状时的主要或辅助治疗方案。

1.1.1 抑郁

       抑郁存在于38%以上的PD患者中，会加重其他症状并明显降低患者生活质量^[8]，已有证据表明单独或联合药物应用TMS可以显著改善抑郁症状^[9]。额叶-边缘系统功能障碍可能是PD抑郁的致病机制之一，CARDOSO等^[10]最先发现在左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）上使用高频重复TMS（repetitive TMS, rTMS）可以改善PD伴重度抑郁患者的情绪，rTMS治疗后左DLPFC和前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）的功能活动增加。KANG等^[11]同样靶向左侧DLPFC行高频rTMS治疗，在治疗前后采集静息态fMRI数据对比ROI的脑功能连接水平，研究发现左侧DLPFC和同侧尾状体之间的功能连接降低与抑郁症状改善呈正相关。国内两项MRS研究表明，低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗使PD抑郁患者双侧DLPFC、ACC、苍白球（globus pallidus, GP）的胆碱/肌酸比值下降，这种下降趋势与症状评分改善相关，因此TMS在PD早期可能通过抑制甚至逆转神经脱髓鞘和胶质增生过程改善抑郁症状^{[12, 13]}。

       这些MRI研究进一步支持DLPFC作为PD伴抑郁的TMS治疗靶点，尾状核和ACC可能是其重要响应脑区，涉及额叶-纹状体、额叶-边缘系统功能和功能连接的改变。上述MRI研究进一步提供了抑郁症患者双侧大脑半球不对称性情绪加工和调节功能异常的神经影像学依据，由于高频和低频rTMS会对皮层兴奋性造成相反的影响，联合应用左侧DLPFC高频rTMS和右侧DLPFC低频rTMS进行治疗可能可以产生协同作用。

1.1.2 睡眠障碍和认知障碍

       睡眠障碍是最常见的PD非运动症状之一，可存在于PD所有阶段，发病率约35%～46%^[14]。约40%的PD患者合并有认知障碍，可逐渐发展为痴呆，对患者负面影响大^[15]。TMS已被用于改善PD患者合并的睡眠与认知障碍，但其神经调节机制还不明确。国内一项结构影像研究对伴白天过度嗜睡型睡眠障碍PD患者的左侧DLPFC行高频rTMS治疗发现，治疗后中脑被盖及脑桥被盖的分数各向异性（fractional anisotropy, FA）较对照组升高，同时左旋多巴使用剂量减少、临床症状改善^[16]，这表明rTMS对多巴胺递质相关神经通路节点产生了有益的作用，但未发现治疗后黑质（substantia nigra, SN）的结构变化。而PD伴睡眠障碍的结构影像机制研究已经观察到PD睡眠障碍患者存在SN和下丘脑FA值下降^[17]。因此，根据目前的研究结果，TMS的神经调控机制似乎没有涉及PD病理机制中重要的SN神经结构复杂性变化，但相关研究数量少，还需要对此展开深入研究，可能对TMS治疗PD睡眠障碍的神经调节机制提供新的见解。LANG等^[18]对PD轻度认知障碍患者的左侧DLPFC行间歇性θ爆发刺激（theta-burst stimulation, TBS）治疗，治疗后可立即观察到左DLPFC 与同侧尾状核功能连接下降，执行功能无变化，治疗后1个月随访时观察到执行功能的增强。间歇性TBS 可能具备治疗 PD轻度认知障碍的潜力但存在滞后效应。值得注意的是，该研究在治疗后1个月随访时MRI数据缺失，尚不能确定执行功能改善与额叶-纹状体网络功能连接改变的因果关系，日后需提供更多神经影像学纵向研究证据。

1.2 TMS治疗PD运动症状

       运动症状的出现往往意味着 PD 进入临床确诊阶段，一般作为患者求诊的主要诉求。PD的典型运动症状包括运动减退（动作迟缓和强直）和运动过度（静止性震颤）。

1.2.1 运动减退

       运动减退的早期治疗方案一般是药物对症治疗，但长期使用药物会产生耐药性。已有临床证据表明初级运动皮层（primary motor cortex, M1）和辅助运动区（supplementary motor area, SMA）的高频rTMS可以改善PD的整体运动症状^[19]。

       基于结构MRI的研究发现，TMS在治疗PD过程中展现出神经保护作用。BHAT等^[20]证实，左侧M1低频rTMS和左侧SMA高频 rTMS均可促进皮质可塑性，增加皮层褶皱和复杂度，改善PD患者运动计划和运动执行能力。JI等^[21]发现对SMA连续TBS治疗后GP灰质体积增加与PD运动症状显著缓解呈正相关，同时治疗前的SMA-GP结构连接水平可以预测其疗效。这表明GP的灰质体积可能可以作为评估TMS疗效的影像学标志物。众所周知，GP是深部脑刺激的重要治疗靶点之一，而TMS和DBS的治疗靶点位于同一结构网络上，因此值得进一步论证SMA-GP结构通路在TMS和DBS转换治疗中的作用。

       基于功能MRI的研究发现，TMS治疗可以影响PD患者皮层和神经核团功能，调节脑功能网络状态。左侧SMA上高频rTMS增强了双侧小脑、同侧扣带回和GP的脑功能活动^[20]。GONZALEZ-GARCIA等^[22]发现，以M1为靶点的高频rTMS在明显改善PD患者运动迟缓的同时，尾状核功能活动增加、SMA 功能活动下降。WEN等^[23]靶向SMA行高频rTMS治疗，利用ALFF技术反映治疗后局部区域的自发神经活动，治疗后PD患者各项运动症状均有改善，同时小脑半球和双侧丘脑分数ALFF（fraction ALFF, fALFF）值增加；症状改善者感觉运动区域功能连接明显增加^[23]。另外，rTMS治疗的有效性还可能与感觉运动皮层功能有关：rTMS反应不佳者基线水平左侧中央前回、左侧中央后回的度中心性值显著降低^[24]；治疗后双侧中央后回、右侧中央前回和右侧额上回fALFF值均较治疗前降低。

       M1与直接产生运动冲动相关，SMA与运动的规划和发出运动执行信号相关，靶向M1和SMA的rTMS都可以有效改善PD整体运动症状，但其内在神经调节通路可能不同。另外，M1-基底神经节-丘脑和SMA-基底神经节-丘脑回路似乎存在竞争性关系^[22]，未来可以基于此优化rTMS治疗方案，进一步探讨不同频率多靶点同时或交替rTMS刺激的治疗可行性。

1.2.2 运动过度

       目前国内外尚无TMS治疗PD静止性震颤的MRI研究报道。现有证据表明静止性震颤可能涉及皮层-丘脑下核（subthalamic nucleus, STN）超直接通路而非皮质-基底神经节直接/间接通路，且其发生和抑制与M1功能活动具有因果关系^{[25, 26]}。因此对PD静止性震颤的TMS治疗已经具备一定理论基础，可以逐步开展基于盲法和随机的试点研究验证其有效性。

1.3 TMS治疗PD耐药性并发症

       多巴胺替代疗法是PD各种症状的主要治疗方法，但其长期使用会导致出现耐药性运动和非运动并发症，包括轴向运动症状、肌张力障碍和药物导致的精神病。其中的轴向运动症状又包括姿势不稳、步态冻结、跌倒、吞咽困难和构音障碍。这些耐药症状在很大程度上导致晚期PD患者残疾，是入院治疗和死亡的重要预测因素。目前PD耐药并发症的治疗困难，药物治疗、深部脑刺激、物理治疗等方案尚未被广泛接受，迫切需要开发新的治疗方案，其中TMS受到部分研究者的关注。

1.3.1 步态冻结和姿势不稳

       步态冻结（freezing of gait, FOG）和姿势不稳是轴向运动症状的常见特征，存在于50％以上的PD患者中^[27]，容易导致患者跌倒并致残。TMS可能是治疗FOG的关键，但其有效性和机制仍不清楚。研究发现，SMA 上高频rTMS 能够将部分 PD-FOG患者的大脑功能连接模式恢复为未患FOG前的模式，同时症状出现时间越短，治疗后改善越明显^[28]。LENCH等^[29]在频率选择方面提出了不同看法，他们发现靶向SMA的1 Hz低频rTMS似乎影响了SMA与步态执行和注意力控制区域（包括ACC、内侧前额叶皮层、角回等）的功能连接，虽然FOG症状有所改善但不明显，并且运动网络的功能连接没有改变。

       首先，靶向SMA的rTMS确实可以缓解FOG症状，高频rTMS对症状的改善更加明显，低频rTMS一定程度上改善了症状并改变了运动执行相关的功能连接，但还不能确定安慰剂效应在其中发挥的作用。由于研究数量较少，治疗频率与功能网络、症状改善的因果关系还有待进一步论证。其次，关于靶点选择，两项MRI研究都没有区分左右侧，因此还不能确定脑偏侧性对研究结果造成的影响。

1.3.2 吞咽困难和构音障碍

       吞咽困难和构音障碍分别出现在约37％^[30]和70%^[31]以上的PD患者的病程当中，影响饮食和交流能力，会造成心理压力并间接导致抑郁的发生。rTMS已被用于治疗卒中后吞咽困难和神经源性构音障碍，但在PD中的应用较少。

       M1可能是TMS治疗PD吞咽困难的有效靶区。有研究报道TMS治疗可明显改善PD吞咽困难^[32]。HUANG等^[33]发现PD吞咽障碍患者治疗前尾状核和海马旁回的功能连接水平降低，靶向M1高频rTMS治疗后两者功能连接水平明显升高，吞咽功能改善。这与PD运动迟缓患者M1高频rTMS治疗后的脑功能变化相似，似乎也与纹状体多巴胺水平波动相关。

       BRABENEC等^{[34, 35]}纵向研究发现右颞上回进行低频rTMS治疗对PD轻度构音障碍患者语音输出能力的恢复具有积极作用。在结构上观察到治疗后左侧弓状束的FA值增加^[34]；在功能上，低频rTMS对轻度构音障碍PD患者的语言网络具有延迟性影响，观察到治疗后对侧初级口面部感觉运动皮层和尾状核的BOLD信号、两者与右侧颞上回的功能连接水平均增高^[35]。

       目前关于PD吞咽困难和构音障碍的研究较少，治疗靶点单一，还需要更多高质量随机对照研究探讨其疗效和机制，根据症状改善水平筛选更佳的治疗靶点。

1.3.3 肌张力障碍

       左旋多巴诱导的肌张力障碍（levodopa-induced dyskinesia, LID）是常见的药物治疗并发症，常由服用左旋多巴制剂引发，现有治疗方案是STN或GP的DBS治疗，但存在手术风险。rTMS已被证明可以缓解LID，但其神经调节机制尚不明确。

       LID的病理生理机制涉及M1、SMA与壳核的功能连接对左旋多巴的过度反应^[36]。下额叶皮层（inferior frontal cortex, IFC）可能是其中重要的神经节点。CERASA等^{[37, 38]}早期发现LID患者双侧IFC灰质体积增加，同时执行视觉运动任务时右侧IFC、SMA功能活动显著改变。基于以上结论，他们进一步探索了连续TBS对LID的作用，研究表明与对照组相比，LID患者治疗前IFC与同侧壳核功能连接增加，与对侧M1功能连接下降，靶向右侧IFC连续TBS治疗后肌张力障碍症状评分改善^[39]。这反映了治疗前 IFC-壳核异常增加的功能连接可能病理性抑制了对侧M1的活性和运动输出作用，连续TBS可能通过降低IFC的皮层兴奋性产生治疗效果。遗憾的是，该研究在TBS治疗后未进行MRI数据的再次采集，需要进一步研究来阐述这一观察结果。

1.4 小结

       对于PD的非运动症状及并发症，大多数TMS研究选择了DLPFC作为神经调控靶点，而PD的运动症状及并发症主要选择M1和SMA作为神经调控靶点。大部分研究肯定了TMS对PD的临床疗效，同时神经影像数据指出了TMS治疗过程中基底神经节的重要意义。基底神经节是PD多种症状发生发展的重要中继核团群，它经黑质-纹状体通路接收因SN多巴胺能神经元变性产生的多巴胺水平下降影响，再将其投射至广泛的大脑皮层区域，引起多种症状及并发症。TMS被发现可以直接调节皮层的神经元兴奋性，再间接导致皮层-基底神经节功能连接正常化和基底神经节形态/功能变化。然而，目前还没有相关研究关注TMS能否进一步延缓或逆转上游SN多巴胺能神经元的变性死亡，未来可能需要更多可靠的随机对照研究进行探索。此外，大脑偏侧性在TMS治疗PD各类症状过程中的影响还需要进一步研究明确，这也许是多靶点协同TMS治疗提高有效率和疗效的关键神经机制。值得一提的是，随着神经影像与信息技术的不断进步，MRI已经不仅限于疗效的评估，还能参与患者的治疗，例如MRI和rTMS联合的个性化精准神经导航治疗技术^[40]已经逐步开发和发展，能够找出最优的神经调控靶点、准确判断患者的运动阈值进而制订治疗方案，最后可视化精准追踪皮层上的预设治疗靶点完成治疗，因此对这类多学科融合技术潜力的深度挖掘在PD个体化医疗时代将会是趋势所在。

2 经颅电刺激

       经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, TES）包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、经颅交流电刺激、经颅脉冲电刺激及随机噪声刺激等几种。其中tDCS是PD治疗最常用的TES方式，主要是通过正负电极间产生的亚阈值弱电流修改神经元跨膜电位，调节皮层兴奋性和自发神经活动，改变神经可塑性，进而带动脑网络功能改变^[41]。ISHIKURO等^[42]报告1例额极区tDCS治疗后，PD患者SN中神经黑色素含量增加。另外，PEREIRA等^[43]对左DLPFC、左颞顶皮层进行tDCS靶向刺激，在刺激前后扫描语音和语义任务相关fMRI。研究发现与左颞顶皮层刺激相比，左DLPFC-tDCS治疗后PD患者语音流畅性显著改善，且与语音相关脑网络连接增加呈正相关，涉及双侧额叶、右侧岛叶和左侧上顶叶皮层之间的语音功能网络。

       tDCS已经初步显示出对PD构音障碍并发症的应用潜力，但其治疗PD的相关研究仍然太少。可能的原因之一是传统双极tDCS的技术局限性，治疗过程中电流传递作用产生的弥漫效应、正负电极同时影响多个区域皮层兴奋性会对治疗靶点选择和研究结果判定产生干扰。高精度tDCS可以利用多电极环形聚焦模型增加精度，显著提高tDCS的聚焦性和有效性^[44]，从而部分解决双极tDCS的技术局限，目前高精度tDCS已被用于癫痫、认知障碍等神经精神疾病的治疗。未来可以进行更多前瞻性研究挖掘高精度tDCS在PD不同症状中的治疗潜力。

3 经颅超声刺激

       经颅超声刺激（transcranial ultrasound stimulation, TUS）主要包括高强度聚焦超声和低频经颅超声刺激（low-intensity transcranial ultrasound stimulation, LITUS）。其中LITUS的作用原理是利用中低频超声波产生的中等程度热效应，增加动作电位振幅、改变离子通道动力学、调控神经信号^[45]，增加神经营养因子的分泌、释放和传递^[46]。与高强度聚焦超声相比，较低的热效应使LITUS能在可逆性调节大脑神经元活动的同时保证刺激路径上脑组织的安全；同时与TMS和TES相比，LITUS具有穿透深度高、空间控制精确等优点，能够对脑深部结构进行精准和可逆的调节^[47]。因此已有研究者利用MRI逐步探索LITUS在PD领域的治疗作用及其神经调控机制。

       LITUS在PD动物模型中的治疗可行性已得到证实，LITUS可以通过调节神经兴奋性^{[48, 49, 50]}和发挥神经保护作用^{[49, 50, 51, 52, 53]}改善PD模型大鼠的运动行为。目前为止仅有一项MRI研究关于LITUS治疗PD模型大鼠，DONG等^[54]用DTI和T2^*成像评估为期6周的LITUS对PD模型大鼠脑结构的影响：治疗后SN中FA值、T2^*值均较对照组升高，考虑治疗后SN的神经结构复杂性增高以及铁沉积减少，研究结果肯定了LITUS对PD大鼠SN多巴胺能神经元的神经保护作用。

       LITUS在精度和穿透性方面优于TMS和tDCS，在无创和简便性方面优于DBS，虽然目前还处于临床前研究阶段，但仍然极具应用潜力，今后可以进一步明确其发挥治疗作用的脑机制，为临床推广提供理论基础。

4 无创迷走神经刺激

       无创迷走神经刺激（noninvasive vagal nerve stimulation, nVNS）可分为经皮耳迷走神经刺激和经皮颈迷走神经刺激，分别刺激迷走神经耳支和迷走神经颈支。nVNS的作用原理是电刺激迷走神经的浅表分支，产生神经信号经孤束核投射至广泛大脑功能区域，产生迷走神经效应^[55]。

       nVNS治疗PD的MRI研究国内外尚未见相关报道，然而其治疗PD部分症状的有效性已经具备一定理论基础。动物研究^{[56, 57, 58]}表明VNS可以通过发挥抗炎和神经保护作用改善PD模型大鼠的运动功能。另有小样本临床疗效研究初步表明，nVNS可以改善PD患者的胃肠道功能^[59]和步态障碍^{[60, 61, 62]}。现有证据显示，STN中β振荡频率减低^[63]、基底前脑Meynert基底核和脑桥核胆碱能神经元丢失减少^[61]可能与nVNS有效治疗PD运动症状相关；蓝斑去甲肾上腺素能神经元丢失及其投射广泛脑区去甲肾上腺素水平下降所导致的非运动症状进程可能因nVNS得到延缓甚至逆转^[64]。因此，以上神经节点在nVNS治疗前后的神经影像改变值得今后进行深入探讨。

5 总结与展望

       目前为止，结合MRI探索PD神经调节机制的NINM研究主要聚焦于TMS，而tDCS、LITUS和nVNS的研究数量近年来有逐渐增多的趋势。NINM治疗PD的神经调节机制大致可分为三类，一是作用于浅部大脑皮层，通过皮层-基底神经节-皮层或皮层-基底神经节-丘脑/小脑回路改善PD症状，包括rTMS和tDCS；二是直接作用于深部脑区，可能通过直接刺激深部核团发挥治疗作用，代表技术包括HD-tDCS和LITUS；三是作用于体表的迷走神经浅表分支，主要经孤束核向皮层投射神经信号，进而产生治疗效应，代表技术是nVNS。

       NINM因其低副作用和确切疗效逐渐被认可作为PD常规治疗的补充手段，与药物治疗相比其优势在于促进内源性而非外源性多巴胺的补充，对于晚期合并难治性症状和无法进行手术干预的PD患者意义重大。但目前的研究普遍存在一些局限性，包括：（1）研究的样本量普遍较小；（2）试验方法和治疗范式存在异质性，包括频率、治疗靶点、持续时间、治疗周期等；（3）晚期PD患者多种运动和非运动症状的脑功能网络之间可能存在复杂的相互调节作用。

       总而言之，目前对于NINM治疗PD的神经调节机制的研究已经取得了一定进展，特别是在TMS治疗的领域，MRI作为重要的神经影像评估手段在其中发挥了重要作用。NINM治疗PD的特点突出，优势明显，具备很大的发展潜力，今后可以结合MRI技术继续研究探索其神经调节机制，明确其效应机理，帮助各个阶段的PD患者制订个体化的联合治疗方案。