0 前言

       抑郁症是一种常见的精神疾病，具有高自杀率、高自伤率、高复发率等特点，给患者家庭和社会带来了极大的负担^[1]。临床研究提示约有30%～50%的抑郁症患者对抗抑郁药疗效不佳，最终发展为难治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）^{[2, 3]}。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是被美国食品药品监督管理局所批准的、可改善抑郁症状的一种无创物理治疗方法。目前临床研究对TMS抗抑郁有效率报道存在较大差异，范围从18%～90%不等^{[4, 5]}。有研究表明，造成疗效差异的原因可能是TMS的刺激位置不同^[6]。目前，TMS抗抑郁治疗常用的刺激靶点为左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）。DLPFC是负责情绪调节的重要脑区，其激活与抑郁症状的改善相关^{[7, 8]}。因此，TMS的高频刺激可通过直接兴奋抑郁症患者受抑制的左侧DLPFC脑区，达到改善抑郁症状的效果^[9]。近年来的研究表明，在DLPFC脑区内部存在脑功能的异质性，因此抗抑郁疗效差异可能取决于TMS刺激靶点在DLPFC脑区中的确切位置^{[10, 11, 12]}。故本研究综述了在TMS治疗抑郁症中定位DLPFC的不同方法，并重点总结了磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术在TMS定位中的应用进展，为临床实践及未来研究提供有益的参考。这将有助于加深对神经影像技术在临床实践中的重要性和潜力的认识，促进TMS个体化精准治疗的发展，有望进一步提高TMS抗抑郁效果。

1 基于解剖学的定位

       左侧DLPFC是TMS最常用的靶点，大多数的定位法也都是基于定位DLPFC而研发的。其中，20世纪90年代提出的5 cm定位法至今仍是常用的DLPFC定位方法^[13]。该定位法通过刺激脑区诱发拇指展肌运动反应，并将该脑区标记为运动热点位置，从运动热点向前移动5 cm即为TMS刺激靶点^[14]。众多研究已证实了这种定位方法的抗抑郁有效性^[15]。因头骨大小的差异，还衍生出了5.5 cm、6 cm等定位方法，即由运动热点往前移动5.5 cm或6 cm，这些方法产生的抗抑郁效果与5 cm法类似，并且同样安全有效^[16]。

       此外，由于脑电图电极F3位置与DLPFC部位相近，脑电10-20系统定位通过测量头颅的周长及相关的体表标志，可以计算出F3电极在被试头皮上的位置，从而使TMS操作者能够定位到DLPFC处，发挥TMS的抗抑郁效果。基于脑电10-20系统定位改进的Beam F3法减少了测量和计算的工作量，与5.5 cm法或是脑电10-20系统定位相比，它可以更好地改善抑郁症状、更快定位^{[17, 18, 19, 20]}。

       目前5.5 cm或脑电10-20系统定位等基于解剖学的定位方法在临床上广泛应用于TMS刺激时的DLPFC定位。此类方法虽简便，但存在一些缺陷。首先，他们对于DLPFC的定位范围过于宽泛且粗糙。其次，这类方法忽略了个体头颅大小及解剖的差异，因此其实际刺激区域与DLPFC定位可能存在一定误差，这种定位误差可能导致TMS无法达到理想的抗抑郁有效率，并且可能会刺激到患者的运动前皮质或前额叶眼动区，进而导致更多的躯体不适^[12]。

2 基于影像学指标的定位

2.1 基于结构MRI的定位

       为了更精准地定位到DLPFC的有效刺激区域，越来越多的研究开始结合神经导航和结构MRI来寻找刺激靶点。MYLIUS等^[21]在Talairach空间中标记了BA9区与BA46区的边界作为TMS刺激DLPFC区域的靶点，该方法比非导航下的5 cm定位法更加精确。FOX等^[22]和FITZGERALD等^[23]使用51例TRD症患者的结构态影像学数据定义了5 cm定位法在蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐标系中的组平均坐标为（-41, 16, 54），进一步细化了DLPFC所在的位置。此后，陆续有研究计算了5.5 cm法、Beam F3法和基于脑电10-20系统定位F3电极位置等不同定位法在结构态中的组水平坐标^{[12, 24, 25]}，为定位DLPFC提供了更为详细的信息。

       上述的定位方法是基于解剖学来寻找合适的DLPFC刺激位点，但有文献表明，不同刺激靶点可能对不同的神经环路起作用，从而改善不同的症状群^[26]。因此，仅依靠结构态MRI进行定位可能略有不足，结合功能MRI（functional MRI, fMRI）数据寻找刺激靶点更有可能使TMS针对性地改善抑郁症状。

2.2 基于静息态fMRI的定位

       在大脑中，局部神经活动的增加通常伴随着短暂的血液供应过剩，导致血液和组织氧合增加。这构成了血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号的基础，这种信号可以在人体内通过fMRI检测到^[27]。通过fMRI检测BOLD信号，可直观地了解大脑的功能活动情况。TMS被认为是通过改变脑功能来发挥作用^[28]，因此fMRI被广泛应用于探索TMS抗抑郁相关机制的临床研究中，并且认为基于fMRI所检测到的脑功能状态来计算个体化靶点位置更有可能针对性地提高TMS抗抑郁疗效^[29]。

2.2.1 基于功能连接的定位

       研究表明，抑郁症通常伴随着大脑功能的异常，异常的脑区可通过与左侧DLPFC之间的功能连接来影响抑郁症状^[30]。TMS通过对同一脑区重复进行高频激发，导致突触的长时程增强，使功能连接发生变化^[31]，通过间接调节情绪处理相关脑区的功能来实现抗抑郁治疗效果^[32]。同时，功能连接的强度通常与TMS治疗效果相关^{[24, 25, 33, 34, 35]}。因此，通过功能连接来寻找TMS的有效靶点成为了当前研究的焦点^{[36, 37]}。

       膝下前扣带回（subgenual anterior cingulate, sgACC）被认为是抑郁症的关键脑区^{[38, 39]}，在调节情感方面有着重要的作用，sgACC的功能异常可导致快感缺失等症状^{[40, 41, 42]}。已有多项研究证明，以DLPFC作为TMS刺激靶点，可引起sgACC的活动^{[43, 44, 45, 46]}，且sgACC与刺激靶点之间的功能连接可以预测抗抑郁治疗的疗效^{[24, 25, 34, 35]}。这一靶点具有高度个体化且稳定的特征^[47]。因此选择sgACC与DLPFC负相关最强的区域作为刺激靶点，TMS可能会发挥更大的抗抑郁效果。

       这一靶点已在相关研究中进行了验证。COLE等^[5]使用TMS刺激sgACC与DLPFC之间负功能连接最强的脑区后，被试的抑郁症状得到了明显的改善。但这很可能是因为COLE等使用了高强度、密集的治疗而达到的症状改善。SINGH等^[48]在常规疗程下对健康人进行了基于此靶点的个体化TMS治疗，观察到健康受试者的负面情绪明显下降，但此研究结论并不一定能推广到抑郁症患者中。因此，在常规治疗强度下，基于sgACC-DPLFC负功能连接的TMS刺激靶点对抑郁症患者的抗抑郁疗效仍进一步地临床试验验证。

       默认模式网络（default mode network, DMN）也是一个值得关注的脑区。SIDDIQI等^{[49, 50]}通过计算背侧注意网络与DMN在DLPFC脑区中的最大差异区域，使用聚类算法，以75%的z分数为阈值划分团块，找出团块中的峰值坐标作为TMS刺激靶点。这种刺激方法可改善72%的蒙哥马利抑郁评定量表分数且增加了DMN与sgACC的功能连接强度。此外，有研究选取DLPFC中DMN中最强相关的脑区作为TMS刺激靶点，发现可显著改善TRD患者的抑郁症状，但较为遗憾的是其定位精度较差，并非将刺激部位集中在某一坐标点，而是将脑区进行划分，将刺激靶点置于划分的亚区中，且样本量较小^[51]。以上研究提示我们，DMN可能也是定位可提高TMS抗抑郁疗效刺激坐标的重要因素。但此类坐标暂未得到更多临床试验的验证。

       伏隔核（nucleus accumbens, NAcc）与DLPFC的连通性也被认为与改善抑郁症状有关^[52]。虽然关于NAcc的TMS研究并不多，但由于TMS与深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）的作用机制相似，可以推测二者的有效靶点很可能在同一网络^[53]。而NAcc作为DBS的刺激靶点已被众多研究证明十分有效^[54]。因此，对NAcc-DLPFC功能连接的进一步研究可能会揭示出更有效的TMS个体化靶点。

2.2.2 基于有效连接的定位

       除功能连接外，IWABUCHI等^[55]也尝试通过格兰杰因果关系检验计算有效连接来寻找TMS的最佳靶点。他们以右前岛叶（right anterior insula, rAI）为种子点，计算在左侧DLPFC中与rAI负影响最强的坐标，以此为TMS刺激靶点对27名TRD患者进行治疗。经1个月的TMS治疗后，有63.64%的患者的汉密尔顿抑郁量表减分率超过50%，并且基线时rAI的脑血流量与TMS治疗反应显著相关。这也提示我们，rAI可能是开发TMS治疗反应生物标记物的关键脑网络节点。

       总的来说，现有研究所探讨的TMS刺激靶点坐标的计算方法各有不同，但基本是基于与情感相关的脑区与DLPFC的连通性来计算的。然而，遗憾的是，目前仍缺乏相关大样本临床试验对上述刺激靶点进行疗效验证。

2.3 基于任务态fMRI定位

       基于静息态MRI计算坐标是目前较常用的个体化定位方法，此外，基于任务态MRI计算的刺激靶点也被认为是可提高TMS抗抑郁疗效的个体化定位。

       NEACSIU等^[56]以“goal priming”任务状态下最活跃的脑区作为TMS刺激靶点，并观察到在这种个体化的治疗下，受试者的抑郁症状呈下降趋势，海马及右眶额叶皮质的活跃度增加，而这类神经变化与抑郁症严重程度的改善直接相关。但不足的是，这项研究样本量过小，只有5名单相抑郁的患者。ZHANG等^[57]以任务相关的视觉皮层作为个体化刺激靶点，试验组的应答率显著高于对照组，并且可观察到试验组任务相关功能MRI的改变与症状减轻相关。通过n-back任务的动脉自旋标记图像识别出左侧DLPFC的负峰值坐标，以此为TMS刺激靶点，患者的抑郁症状得到显著改善^[24]。类似地，FAN等^[58]通过n-back任务计算了抑郁症患者任务期间左侧DLPFC激活的团块，以其最大峰值坐标作为TMS的刺激靶点，治疗应答率为44%。此外，研究还发现在任务态下sgACC与DLPFC负相关的区域也可以作为TMS刺激的临床疗效预测指标^[59]。这一研究也说明了，无论大脑是在静息状态下或是在任务状态下，sgACC与DLPFC的负功能连接都是一个值得关注的生物标志物。

       然而，在任务态下进行定位靶点的研究较少且样本不足，这可能是因为：（1）患者较难配合任务；（2）任务种类多，选择困难。未来研究可从以下三方面切入做进一步探索：（1）寻找一种患者可耐受的任务来进行靶点的定位；（2）扩大此类研究的样本量；（3）进行重复性实验验证基于任务态靶点的有效性。

3 基于MRI结构像的仪器辅助定位技术

       除了计算刺激靶点的位置外，准确地在不同受试者中找到目标靶点的实际定位也是十分重要的一步。神经导航系统可通过MRI结构像配准，根据患者的头皮、颅骨形状，将相应的靶点投射至个体化的解剖定位上^[23]。并且通过对线圈及受试者头颅的实时监控，可以确保线圈在治疗期间以恒定的方向和角度保持在目标靶点上。

       神经导航系统是一项较为成熟的导航定位系统，相较于标准5 cm定位法来说，具有更好的抗抑郁疗效，导航提供了在基于脑部解剖或功能的特定区域上精确定位线圈的可能性，并确保线圈在治疗期间以恒定的方向和角度保持在该区域上，其可重复性、有效性及安全性也已被众多临床研究验证过^{[5, 48, 51, 60]}。但由于其经济及时间成本较高，神经导航系统在临床上仍处于发展阶段。

       因此，有研究提出了神经导航系统的替代定位方法，如parcel引导下的TMS（parcel guided TMS, pgTMS）定位左侧DLPFC^[51]。该方法基于MRI结构像，将DLPFC划分为13个不同的子区域（“parcels”），而不是为每个人计算个体化坐标，这减少了计算负担，可能更适用于临床。此外，BRIEND等^[61]开发了一种名为“GeodesicSlicer”的定位工具。该工具通过受试者的结构MRI图像，创建出相应的3D网格模型，然后将个性化的脑电10-20系统定位分区和皮层刺激目标投影到上面。通过计算投影刺激目标与个性化脑电10-20系统定位中最近的3个电极位置之间的距离来指导刺激靶点，这也是一种兼顾准确性和简便性的定位方案。该方法无须使用神经导航系统即可使用，节约了经济成本，但相较神经导航系统而言，它不能提供线圈实时角度，会降低刺激的准确性。

       以上所述的辅助系统可使操作者快速、精准地定位到目标靶点，而在TMS治疗过程中，保持刺激线圈的放置位置对于提高TMS疗效也至关重要。传统的固定重型刺激线圈的支架很难进行毫米精度的调整，同时，在长时间内手动调整线圈可能会导致操作员疲劳，定位精准度难以保证。机器人定位系统可将线圈固定在相对于受试者头部的特定位置和方向，并可以自动调整线圈以适应受试者的移动^[62]。然而，由于机器人的重新定位会有延时的缺陷，频繁的头部移动可能导致刺激部位定位出错。故此方法适用于依从性较好的患者使用，可维持治疗过程中的精准定位，提高疗效。

       总体而言，神经导航系统定位仍是其中最能准确定位的辅助仪器。在临床实践中受到经济及时间成本的限制，可通过pgTMS或GeodesicSlicer等类似系统来减少计算量，代替神经导航系统定位。

4 总结与展望

       在抑郁症的治疗中，TMS是其中一种重要的手段，但现有研究所报道的疗效不一，引起这种差异的原因可能是对于刺激靶点的定位不同。如今临床上最为常用的是5 cm法定位，因其花费的时间及财力较少，是一种较为方便的TMS定位方法，但这种定位较为粗糙，并且由于头颅大小、形状的差异，5 cm定位并不适用于每个人，继而发展出了5.5 cm、脑电10-20系统定位、Beam F3等定位方法。此外，大量研究认为TMS通过改变脑功能来改善抑郁症状，基于脑功能影像寻找刺激靶点对于提高疗效、降低个体化疗效差异十分重要。虽然已有许多研究通过脑功能影像来确定TMS个体化刺激靶点，但样本量相对较小，且大多只与假刺激组进行了比较，未能直接与其他定位方法进行对比，因此仍需进一步研究来确定临床实践中更适用的个体化刺激靶点。

       基于静息态及任务态fMRI计算个体化靶点应成为未来研究的重点方向。未来可进一步扩大样本量，比较不同定位方法的抗抑郁疗效，并根据抑郁症亚型、伴随症状等特征来选择最佳的TMS刺激靶点，进行重复性试验验证个体化靶点的有效性。此外，基于磁共振影像学的个体化靶点结合仪器进行精准定位有望最大可能地提高TMS疗效，值得进一步探索。