0 引言

       乳腺癌严重威胁着女性的生命健康和生活质量，MRI是乳腺疾病诊断中重要的工具，在乳腺病灶良恶性鉴别、新辅助治疗疗效和预后预测等方面均有重要应用。目前，形态等非定量特征和基于常规MRI序列的传统定量影像特征仍是MRI的主要应用领域，但受益于软硬件技术的提高，加之近年来涌现的越来越多的基于MRI的新技术、新序列以及影像组学方法，越来越多的MRI定量特征被挖掘出来，并在诸多临床问题上展现出了极大的优势。MRI定量与非定量特征分析结合，能够明显提升解决临床问题的能力。本文简要介绍了近年来发展出的几种较为重要的影像学定量分析技术在乳腺癌领域的应用及进展，期待通过更多的研究更好地发挥MRI在乳腺癌临床诊疗中的作用，提高患者的生存时间和生活质量。

1 基于常规MRI技术的影像学定量研究

       常规MRI技术仍旧是目前临床应用最广泛、参数最稳定的MRI扫描方法。目前已经在临床得到广泛应用的乳腺MRI常规扫描包括T1WI、T2WI、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）扫描等序列。结合乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system, BI-RADS），常规MRI技术评估中的形态、边缘、强化方式等非定量或半定量特征对乳腺病灶的良恶性鉴别价值已得到较为一致的认可，并且在乳腺癌分子分型鉴别、新辅助治疗疗效和预后预测等方向中的作用也有广泛报道。但是，这些特征的评估受影像科医生经验影响较大，因此，寻找基于常规MRI技术的简单易得、效能稳定的定量特征十分必要。常规MRI序列基础上的传统MRI定量特征是MRI研究的基础，具有评估方法简便、扫描技术规范、可视化可及性强、生物学意义相对明确等诸多优点，方便临床推广及应用，已经取得了许多比较统一的结论，尤其是在鉴别乳腺病灶良恶性及新辅助治疗疗效方面。近些年在常规MRI序列基础上开发了更多的定量特征，有助于减少放射科医生经验在分析评估中造成的误差。另外，许多报道也尝试对传统MRI定量特征进行列线图建模分析，以直接预测核心临床问题。随着研究的深入和成熟，这些定量特征将来也会成为临床工作常规使用的特征。

1.1 DCE扫描序列下的影像定量研究

       DCE扫描序列中的定量参数，包括信号强度的定量分析，DCE-MRI的峰值时间（peak time, Tmax）、早期强化率（early enhancement rate, EER）、峰值强化率（peak enhancement rate, Emax）等，在乳腺癌研究中均发现了其重要作用，尤其有助于鉴别乳腺癌的受体状态和分子分型。乳腺癌组EER高于良性肿瘤组，而表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、Tmax、Emax值均低于良性肿瘤组；在受体状态方面，孕激素受体（progesterone receptor, PR）、雌激素受体（estrogen receptor, ER）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）阳性组的Tmax、Emax值均低于阴性组；PR、ER、HER-2阳性组EER明显高于阴性组^[1]。这些定量参数的作用正在逐步受到重视。

1.2 背景实质强化定量研究

       背景实质强化（background paranchymal enhancement, BPE）是通过DCE-MRI序列评估的重要特征，能够反映乳腺组织的血供，一定程度上揭示了腺体微环境状态。多个研究报道BPE水平升高独立于其他影像特征，与患乳腺癌的风险密切相关，并且更多地表现为发生浸润性乳腺癌而非导管原位癌^{[2, 3, 4, 5, 6]}。对于有乳腺癌手术史的女性，高BPE水平也是同侧乳腺复发或对侧新发乳腺癌的独立危险因素^[7]。BPE同样也是评估乳腺癌新辅助治疗反应和整体乳腺癌治疗结果的预测因子，BPE在新辅助治疗全程的变化同肿瘤大小的变化相似，呈逐级下降趋势；早期治疗过程中的BPE下降是比病灶缩小更敏感的最终达到病理完全缓解的预测因子，可作为新辅助治疗早期疗效评估的额外影像学指标，辅助临床选择后续治疗方案及预测患者预后^{[8, 9]}。

       在研究方法上，早期的研究中，BPE的分析大多采用美国放射学会的标准，由有经验的放射科医生评估为轻微、轻度、中度、明显四个水平，然而，这种方法受到阅片医生经验和显示器硬件水平的影响，阻碍了深入研究。近年来应用软件进行定量乳腺BPE水平的测定研究，推动了BPE特征向精确定量水平的发展，落地临床，会成为未来的发展方向^{[10, 11]}。

1.3 DWI-MRI定量研究

       DWI-MRI是乳腺筛查和乳腺癌诊断的重要MRI序列，在良恶性鉴别、新辅助治疗疗效评估及预后预测、腋窝淋巴结状态方面的应用已经成为常规。DWI的定量参数ADC测量更是乳腺癌新辅助治疗疗效评估的重要依据，并且已经成为新辅助治疗疗效评估甚至于生存预测的良好指标^{[12, 13, 14, 15]}。尽管如此，关于ADC值的测量方法尚不统一，以至于研究的结果也不甚一致。有报道^[14]在42例的前瞻性新辅助治疗队列中，对比了2D感兴趣区（region of interest, ROI）和3D ROI两种方法测量的ADC值，发现两者不存在显著性差异。但另一项55例浸润性乳腺癌样本的前瞻性单中心研究^[16]中，研究者对比了DWI-MRI中的2D ROI的最低ADC值（ROI-ADC）和手动分割3D全病灶范围内的平均ADC值（WL-ADC）的效能，在新辅助治疗一疗程后进行早期评估，发现pCR患者显著表现为较高的ROI-ADC、较高的ROI-ADC的增长率，而WL-ADC则差异并不显著。目前，欧洲乳腺放射学会（European Society of Breast Radiology, EUSOBI）国际乳腺DWI工作组专家共识中推荐，ADC值的测量应在ADC图上病灶最暗的部分选择一个小ROI，并且避免坏死、噪声明显或不增强的体素区域^[17]。在未来基于DWI-MRI序列对乳腺癌研究的报道中，ADC值测量方法和ROI的选择或许是需要特别考虑和声明的内容。

2 MRI新技术的定量研究

       在医工交叉合作进步的背景下，近年来乳腺癌研究领域涌现出许多基于MRI的定量分析新技术、新方法，以及针对DCE-MRI或DWI-MRI序列的后处理算法模型。这些定量特征的特点是具有良好的生物学可解释性，有助于研究乳腺癌发展过程中的病理生理变化，但是关于这些技术的报道样本量仍旧不够丰富，且缺乏高质量的多中心验证。期待这些MRI定量新技术在乳腺癌研究更多方向上的发展，以及进一步提高稳定性，提高临床应用潜力，辅助临床诊断与选择治疗决策。

2.1 合成磁共振成像的定量研究

       合成磁共振成像（synthetic magnetic resonance imaging, syMRI）是一种全新的MRI方式，通过扫描一组特定的多对比度定量图谱MRI序列获得组织的多种定量图像，然后进一步利用软件设置不同的TR、TE、TI、翻转角等参数来完成具有不同对比度的形态学图像的重组，从而实现通过一次扫描获得常规对比度图像和组织T1弛豫时间、T2弛豫时间以及质子密度（proton density, PD）的定量图，可缩短扫描时间并实现组织T1、T2、PD值的定量测量。基于syMRI的定量参数，通常包括增强前后T1值及相对变化率、增强前后T2值及相对变化率、PD值等^{[18, 19, 20]}，有助于鉴别乳腺良恶性病变，但各个参数的最佳cut-off值，以及syMRI联合DEC-MRI或ADC定量参数后对乳腺病灶鉴别诊断的效能是否有所提高仍待进一步探索。另外，在乳腺癌分子分型预测方面，LI等^[21]的研究显示，由部分syMRI定量参数构成的模型能有效区分乳腺癌病灶ER、PR、HER-2、Ki-67等的状态，包括增强前后T1值及标准差、增强前后T2值及标准差、增强后的PD值等参数，且效能较单纯ADC值明显提高。但总体而言，该技术及评估的定量参数对乳腺癌诊疗过程中的提升效果尚缺乏稳定性验证。

2.2 压缩感知超快速技术下的定量研究

       基于压缩感知超快速（ultrafast）技术的DCE-MRI可以将时间分辨率降低到10 s/帧以下，超早期的多期扫描可以记录乳腺病灶的动脉增强情况和静脉引流情况，在快速发展的后处理技术支持下，ultrafast DCE-MRI的空间分辨率虽然仍较常规DCE-MRI降低，但基本达到了临床可接受的程度^[22]。该技术可以更加精准地定量评估乳腺病灶的血流动力学参数，在乳腺癌研究中已得到了初步应用。在良恶性鉴别方面，MANN等^[22]发现，采用ultrafast DCE-MRI计算的早期强化最大斜率这一参数的鉴别效能优于常规采用的强化方式特征。研究^{[23, 24]}发现乳腺恶性病变的初始强化率和主动脉强化后的信号增强比高于良性病变。在分子分型和受体状态区分方面，有报道发现定量参数Kep可用于鉴别Luminal A型和HER-2阳性乳腺癌，且与乳腺癌受体表达状态、组织学分级和肿块大小等预后因子相关，为预后提供新型无创影像标志物^[25]。该技术在乳腺癌领域的应用仍需进一步探索。

2.3 DWI-MRI高阶后处理模型的定量研究

       随着软硬件条件的进步，在传统DWI序列基础上，研究者们又开发了许多新的后处理模型，逐渐在乳腺癌研究中也得到了应用^{[26, 27]}。体素内不相干运动DWI（intravoxel incoherent motion DWI, IVIM-DWI）可以同时评估组织扩散率和组织的毛细血管灌注。经典的IVIM-DWI采取双指数模型，同时估计分子扩散相关和灌注相关的扩散系数，并可以计算出包括标准表观扩散系数（standard apparent diffusion coefficient, sADC）、真扩散系数D值、伪扩散系数D^*值和灌注分数f等定量参数。在多篇比较IVIM-DWI鉴别乳腺良恶性病灶的回顾性或前瞻性研究中，显示D、f、D^*或其组合有助于鉴别乳腺病变性质，且诊断效能较单纯ADC值提高^{[28, 29, 30]}。而结合DCE-MRI和IVIM-DWI相关参数分析之后，鉴别乳腺病灶良恶性的能力进一步提升^[31]。也有报道利用IVIM-DWI序列的影像组学分析进行乳腺癌分子分型诊断，发现D^*和f值等定量参数在腔面型、HER-2过表达型之间均存在显著性差异，HER-2阳性的乳腺癌最高，并且随着组织学分级的增加，D、f值有降低趋势，D^*值有升高趋势；随着Ki-67指数的升高，D^*、f值呈升高趋势，D值呈降低趋势^{[32, 33]}。在新辅助治疗相关研究方面，针对全瘤体感兴趣体积分析的IVIM-DWI定量参数，在新辅助化疗后反应良好组的治疗早期（化疗两疗程）的ADC和D值偏度显著较低，即IVIM-DWI定量参数有预测新辅助治疗疗效的潜在价值^[34]。总体而言，IVIM-DWI技术有较高的潜力，有望在乳腺癌研究中进一步推广。

2.4 扩散张量成像的定量研究

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种能够评估组织中水分子定向扩散的定量技术，最广泛应用的定量参数包括平均扩散系数（mean diffusivity, MD）和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）。但是，各向异性是否在正常纤维腺体组织和乳腺病变间、良性和恶性病变间存在差异，目前研究尚未达成较为一致的结论，部分报道认为不同性质的乳腺病灶之间存在差异^{[35, 36]}，而部分报道显示FA或MD并不能帮助鉴别乳腺病灶良恶性^[37]。该技术在乳腺病变中的应用价值还待进一步的研究探索。

3 影像组学与深度学习：MRI定量研究新方向

       得益于计算机技术及机器学习、深度学习等数学算法的提高，基于大通量数据的影像组学研究在近年来得到了飞速的发展。通过高通量、多维定量的影像特征可更加客观地反映肿瘤异质性，由计算机自动提取特征、通过多种算法建立模型，或直接由神经网络自动学习建立模型，直接预测关键临床问题，可定量提供鉴别诊断信息，进一步拓展了MRI等传统影像的定量分析维度，具有极大的应用前景^{[38, 39]}。虽然具备影像数据丰富这个优势，但是目前的大部分模型在不同中心、不同机型间应用的稳定性不足等原因，是其尚不能落地于临床的一个很重要原因。另外对重要特征背后生物学意义的阐述、对后续临床诊治的具体指导作用，更是未来研究需要考虑的重要问题。

3.1 在乳腺病灶诊断预测预后中的应用

       在乳腺病灶良恶性鉴别方面，目前多篇报道采用机器学习或深度学习算法针对乳腺病灶的良恶性鉴别开发了多种MRI影像组学模型，检验效能逐步提高。WITOWSKI等^[40]开发的基于DCE-MRI数据深度学习模型，预测乳腺病灶良恶性达到了0.924的AUC，在3个外部验证集中AUC值达到了0.797~0.966，并且采用AI辅助放射科医生阅片后，诊断效能较单独放射科医生阅片明显提高。在乳腺癌分子分型、新辅助治疗疗效和预后、腋窝淋巴结状态预测等方向，也有多篇基于MRI影像组学、深度学习建立模型的报道^{[38, 39]}。例如，SHI等^[41]建立了结合临床病理特征、常规放射组学特征和基于定量MRI评估的肿瘤内异质性的模型，在预测乳腺癌患者对新辅助化疗的病理完全反应方面表现良好，AUC达到了0.83~0.87。

3.2 在乳腺癌保乳术后复发中的应用

       保留乳房的手术治疗已经成为早期乳腺癌治疗的一种常规，不但有助于提高患者术后的生活质量，对生存也有获益。因此，术后高复发风险人群的早期预测已成为乳腺癌影像研究领域的关键临床问题。有报道基于DCE-MRI序列，提取三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）患者术前肿瘤病灶的影像组学特征，建立了预测保乳术后复发风险的影像组学模型，达到了较好的预测效能^[42]。

3.3 在乳腺癌精准治疗中的应用

       乳腺癌根据受体状态等分子类型的不同分成三大类：腔面型，三阴性，HER-2过表达型。传统的治疗模式就是基于此三类基础分型而对乳腺癌实行分型而治。随着对同一类型乳腺癌肿瘤内及肿瘤间异质性研究的深入，更精准的分型正在慢慢确立。TNBC因为异质性强，总体生存预后差，一直是临床治疗的难点。JIANG等^{[43, 44, 45]}基于多组学队列建立了TNBC的精准“复旦分型”，进一步将其细分为基底样免疫抑制型、免疫调节型、腔面雄激素受体型以及间质型，四种精准分型的预后和潜在治疗靶点各不相同，并基于此开展了有效的临床试验。基于MRI影像组学开展的无创预测精准“复旦分型”的研究，筛选出具有预后提示价值和表达瘤周异质性的重要影像组学特征Peri_V_DN，并与多组学数据的代谢通路和免疫图谱关联，发现高Peri_V_DN的TNBC患者存在免疫抑制和代谢失调，达成了影像特征与免疫、代谢事件的映射关联，取得了较好的AUC值，进一步提高了乳腺癌的精准诊疗水平^[46]。

3.4 在乳腺癌治疗关键靶点中的应用

       肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）是影响乳腺癌预后和免疫治疗疗效的重要生物标记物。通过MRI影像组学定量方法建立的无创预测TNBC中TILs的DCE-MRI影像组学模型，预测效果良好，AUC值达到了0.790；进一步利用转录组学数据推断肿瘤微环境详细组成并验证影像组学特征背后的生物学意义，发现影像组学模型预测的TILs高水平肿瘤中，免疫相关通路显著活跃，免疫微环境也显著活跃，有作为乳腺癌治疗过程中的生物标记物的潜力^[47]。

       肿瘤内异质性指的是肿瘤区域内存在不同的亚克隆成分，是另一种影响治疗耐药性和临床预后的关键因素。目前肿瘤内异质性通常依赖于组织病理及基因组测序，容易受到取样抽样偏倚，限制了临床实用性。通过高通量影像组学特征区分乳腺癌患者为影像组学高、低肿瘤内异质性亚组，发现提示影像组学高肿瘤内异质性患者预后明显较差。并在此基础上基于匹配多组学数据，证实了影像组学、基因组学和组织病理组学评估肿瘤内异质性的一致性，发现影像组学评估为高肿瘤内异质性的乳腺癌呈现致癌基因通路激活和代谢失调的特征，对靶向铁死亡的治疗潜在敏感，有希望成为乳腺癌治疗靶点^[48]。

4 小结与展望

       综上所述，常规MRI序列的定量分析、MRI定量新技术新方法、MRI影像组学与深度学习在乳腺病灶良恶性鉴别，乳腺癌的分子分型、新辅助治疗疗效和预后、腋窝淋巴结状态、保乳术后复发、关键生物标记物和治疗靶点等方向均有极高的应用潜力，但也存在一些亟待解决的关键问题。例如关于常规MRI定量参数的应用共识尚未建立、MRI新技术新方法和MRI影像组学或深度学习缺乏高质量的多中心验证、所提特征的生物学意义和对临床治疗的指导作用尚不完全确定等等。乳腺癌的精准诊疗时代对影像学研究提出了更高的要求，希望未来通过加强医工合作，更好地发展MRI定量分析方法，提高临床应用潜力，推动临床转化，最终的目标就是整体提升乳腺癌患者生存和生活质量。