0 引言

       心房纤颤（atrial fibrillation, AF）为心房电传导的绝对不规律性取代了通常规律和有序的电传导，从而导致心肌细胞发生了异常放电。随着医学技术不断进步，对AF的形成机制也越来越明朗，已发表的研究表明因为触发灶启动AF，甚至导致多种重塑，包含电的重塑、结构的重塑与神经的重塑。AF被认为是临床上最常见的心律失常种类之一，当前它依旧为致使死亡率上升和严重心血管事件发生率升高的高风险因素^[1]。研究得出结论，AF最严重的并发症为形成血栓后并发栓子脱落，这可能会引发卒中的发生。共识认为血栓的形成机制是AF时会出现血管壁受损，凝血功能紊乱，进而诱发血栓生成；此外，AF患者也存在因为凝血因子不足而最终引发血管壁侵害。大部分的血栓源于左心房/左心耳（left atrial/left atrial appendage, LA/LAA）^{[2, 3, 4]}。临床上依赖多种出血风险评分模型来为抗凝药物的应用提供参考价值，防止血栓的形成^{[2, 4]}。但抗凝药物具有较大的副作用，如紫癜、消化道出血等相关并发症^{[5, 6]}，而且伴随着年龄增加，此类并发症的发生率随之升高^{[7, 8]}。因此，早期检测和清除LA/LAA中的血栓是非常必要的。

       经食道超声心动图（transesophageal echocardiography, TEE）为目前临床医师常用的一种检测手段，主要用于对左心结构中的血栓的存在及大小作出判断，并可对心肌损伤、心肌病变、左室、肺动脉等结构改变进行综合评价，为医师作出准确的临床判断提供可靠的依据。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）是目前检测心脏结构的方法之一，能检测心脏结构的不同节段的磁场高低，从而判断心肌细胞是不是存在缺血现象和变化。心脏CT（cardiac computed tomography, CCT）也是临床医师经常选择的影像学检查，主要用于明确心脏结构；还可以用来评估心脏功能的情况。同时CMR和CCT均可明确左心结构内是否有血栓形成。

       但上述这些检查手段各自存在不同的优缺点。当前共识认为TEE是检测LA/LAA血栓的金标准，对左心功能和结构部分的评价都是最为经常使用的检测方式，值得一提的是临床数据表明其敏感度为100%，特异度为99%^[9]。但是TEE作为一种侵入性的检查，可能出现并发症，如误吸、胃食道撕裂或穿孔等，同时此检查具有患者耐受性差和操作者依赖性强的缺点，因此需要一种可替代的、无创和有效的方法来检测LA/LAA血栓^{[4, 10]}。当前已发表的研究数据表明，CCT和CMR两种检测方法均能用于诊断LA/LAA血栓^[11]。但CCT也存在运动伪影、射线硬化伪影和辐射剂量大的缺点；同时带来对比剂过敏或影响肾功能的风险；同时在评估管腔内血流动力学方面受限。随着磁共振技术的发展，临床上越来越多地使用新型扫描序列，同时开发了新的图像分析软件，增加了MRI对LA/LAA血栓的诊断准确性^[12]。因此，专家越来越关注CMR对AF患者LA/LAA血栓的检测价值^{[13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]}。

       CMR与CTT和TEE相比，其主要优势在于：（1）无创心脏成像技术，不涉及镇静、麻醉、辐射或肾毒性；（2）CMR电影（cine-cardiac magnetic resonance, cine-CMR）成像通过观察左心房的大小、形态及其与肺静脉之间的关系，可应用于评价左心房相关功能；对比增强磁共振血管造影（contrast enhanced magnetic resonance angiography, CE-MRA）可用于肺静脉隔离术前，对患者的肺组织状况进行评价，有助于临床医师在术前对其进行综合评价。对比剂延迟增强CMR（delayed enhanced cardiac magnetic resonance, DE-CMR）成像可评价LA结构以及纤维化程度^[24]，能够较为准确评价软组织结构和功能^[25]；（3）提供心脏方面的信息生理机能；（4）空间分辨率与时间分辨率都很高，可以获取到具备比较高水平的空间分辨率与对比度的图像信息；（5）借助机器学习这一媒介，可预测AF风险以及复发率^{[26, 27]}。但该检查不适用进行过植入式除颤器、起搏器植入术的患者或者因治疗需要在体内植入过金属的患者。目前临床研究得出结论：CMR对于LA/LAA血栓的特异度和诊断准确性可能更高^[28]。所以，针对CMR方法对LA/LAA血栓的检测价值这一方向，进行更深层次的研究可能是有必要的。当前关于CMR对LA/LAA血栓诊断价值的相关的Meta分析研究仅纳入了外文文献，本研究对有关CMR与TEE检测AF患者LA/LAA血栓准确性的研究进行了荟萃分析和系统综述，并确定了哪一种CMR序列在这方面诊断效能最好，同时增加中文文献，增加了国内研究成果数量，对国内相关的临床研究更具参考价值，为临床上LA/LAA血栓的诊断提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索

       于PubMed、Embase、Web Of Science、Cochrane Library、中国知网、万方及维普多个中英文数据库检索，检索2000年至2022年发表的文献，应用CMR与TEE检测AF患者LA/LAA血栓的研究。在搜索过程中，使用了“主题词”和“自由词”相结合的方法。英文检索词：“Atrial Fibrillation”“AF”“left atrial thrombus”“left atrial appendage thrombus”“cardiac magnetic resonance”“CMR”“magnetic resonance imaging”“MR angiography”“delayed enhancement CMR”。中文检索词：心房纤颤、房颤、左心房血栓、左心耳血栓、核磁共振、心脏磁共振。在查阅文献时，本研究采用了网络查询与人工查询两种方式，并对已查到的有关文献进行二次补充，最大限度地减少漏查。现已在PROSPERO（International Prospective Register of Systematic Reviews）网站上进行本系统综述的备案，注册号：CRD42022356653。

1.2 纳入与排除标准

       纳入标准：（1）该研究为前瞻性或回顾性研究，涉及同时接受CMR和TEE评估LA/LAA血栓；（2）直接明确提及诊断LA/LAA血栓的真阳性数、假阳性数、假阴性数和真阴性数的数值，或可以根据文中提供的数据计算得出数值；（3）将CMR、TEE或外科手术当作参考标准进行比较。排除标准：（1）研究中样本量<10例；（2）纳入病例未经TEE或外科手术确诊；（3）文献为综述、个案、动物实验、重复发表、信件类文献；（4）无法获取足够的原始数据。

1.3 文献筛选及资料提取

       文献筛选过程由2名已系统阅读心脏各种影像学诊断相关文献的研究者（医学影像学方向博士研究生）分别提取数据后进行数据交叉核对，如遇争议，与另一位具有15年以上影像研究经验的主任医师/教授协商进行最终判断。本研究的文献筛选方法为：（1）初步阅读，即先通读论文题目、摘要，注意排除与本研究主题明显无关的文献；（2）复筛，将所有的文章都通读一遍，最后确定所选的文章。需要提取的资料内容：第一作者、发表年份、地区、研究方法、四格表数据（真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数）、研究中心、样本量、患者平均年龄、核磁类型、核磁检查序列、抗血小板治疗比例、性别比例、合并症情况、临床治疗措施。

1.4 文献质量评价和数据

       本研究拟采用诊断准确性研究质量评估-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2, QUADAS-2）量表对入选研究进行评价，并依据文献质量判断可能出现的偏倚和可能性：“是”表示适合程度较好或较低偏倚；“否”表示适用程度较低或偏倚程度较高；“不清楚”表示资料不足或偏倚情况不明^[29]。如对问题有争议，经另一位高年资医师进行协商判断。

1.5 统计学分析

       应用Stata 17.0、Review Manager 5.3和Meta-DiSc 1.4软件对纳入的数据进行统计分析，通过Review Manager 5.3检测纳入文献的发表偏倚。通过Spearman相关分析检验是否存在阈值效应，如P<0.05，提示研究存在阈值效应，相反则无阈值效应。通过分析检验有无非阈值效应引起的异质性，按可能导致异质性的因素进行Meta回归或亚组分析。计算CMR的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比。通过Stata 17.0软件逐一绘制cine-CMR、CE-MRA、CE-CMR、CMR诊断LA/LAA血栓的敏感度及特异度的森林图，一并获得受试者工作特征曲线，最终进行运算能够得到曲线下面积（area under the curve, AUC）。本研究借助AUC进行诊断效能的评价，评价标准是，AUC>0.9时表示检查诊断的准确性相对较高。

2 结果

2.1 文献检索结果

       经由文献筛选过程（图1），最后纳入11个研究^{[13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]}，总计868例患者。纳入研究的患者基本特征见表1，大多数研究（90.91%，10项研究）使用1.5 T MRI或3.0 T MRI，仅1项研究^[19]使用1.0 T MRI。在这11项研究中，6项^{[13, 14, 16, 18, 20, 23]}使用了cine-CMR，4项^{[13, 16, 20, 22]}使用CE-MRA和5项^{[14, 16, 20, 21, 22]}使用CE-CMR（包含DE-CMR），上述研究均分别提供不同成像序列下的四格表数据，故针对不同成像序列分别计算其诊断效能。所列11项研究的风险偏倚评估结果如图2所示。

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图1  文献筛选流程图。
Fig. 1  Study flow diagram.

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图2  纳入研究的风险偏倚评价。
Fig. 2  Overall risk bias assessment of the included studies.

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表1  纳入研究原始数据汇总
Tab. 1  The basic characteristics of the included studies

2.2 Meta分析合并结果

2.2.1 发表偏倚评价

       采用Review Manager 5.3软件，按照RCT风险偏倚评估工具，对纳入的研究进行风险偏倚评估，包含随机序列是否产生、分配隐藏、对入选的对象与临床介入方式的实施者施盲、对临床结果进行评价的研究者施盲、临床结果资料不完备、选择性结果资料回报及其他偏倚来源、评估结果没有明显风险偏好。具体的风险偏倚评价见图2。

2.2.2 阈值效应及发表偏倚分析

       运用Meta-DiSc 1.4软件行阈值效应分析：P=0.73，提示不存在阈值效应。Deeks漏斗图进行发表偏倚分析，回归线（图3）几乎与水平轴成90°，同时回归线两侧的研究分布也是一定程度上对称，定量分析结果表明P=0.95，提示不存在发表偏倚。

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图3  纳入研究的Deeks漏斗图。
Fig. 3  Deeks Funnel Plot of the included studies.

2.2.3 异质性检验

       进行异质性检验，CMR在敏感度和特异度方面的I²值分别为95.99%、88.10%，存在明显异质性，故运用随机效应模型进行合并分析。

2.2.4 敏感性分析

       将各研究逐个剔除后，再进行Meta分析，分析产生的结果与没有剔除的研究进行比较。结果显示合并的敏感度、特异度变化不大，说明合并结果较为稳健，可信度较高，排除异质性原因来自于单个研究，故进一步行Meta回归及亚组分析，探究异质性来源。

2.2.5 Meta回归

       结合纳入文献的临床数据，将“地区”（亚洲/非亚洲）、“样本量”（<100/≥100）、“发表年份”（2001至2015年/2016至2022年）、“研究方法”（前瞻性/回顾性）作为可能导致异质性的因素，行Meta回归分析得出，样本量（P=0.04）可能为异质性来源的因素。Meta回归结果见表2。

       运用Stata 17.0软件完成森林图的绘制与汇总受试者工作特征曲线图，合并结果显示，CMR、cine-CMR、CE-MRA、CE-CMR的AUC分别为1.00、0.93、0.99、1.00。具体见表3、图4~7。

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图4  CMR诊断LA/LAA血栓的森林图（4A）与SROC曲线图（4B）。
图5  cine-CMR成像诊断左心房/左心耳血栓的森林图（5A）与SROC曲线图（5B）。
图6  CE-MRA诊断LA/LAA血栓的森林图（6A）与SROC曲线图（6B）。
图7  CE-CMR成像诊断LA/LAA血栓的森林图（7A）与SROC曲线图（7B）。CMR：心脏磁共振；LA/LAA：左心房/左心耳；SENS：敏感度；SPEC：特异度；SROC：汇总受试者工作特征；AUC：曲线下面积；CE-CMR：对比增强心脏磁共振；cine-CMR：心脏磁共振电影；CE-MRA：对比增强磁共振血管造影。
Fig. 4  Coupled forest plots (4A) and SROC curve (4B) for the diagnostic performance of CMR for LA/LAA.
Fig. 5  Coupled forest plots for the diagnostic performance (5A) and SROC curve (5B) of cine-CMR for LA/LAA thrombus.
Fig. 6  Coupled forest plots for the diagnostic performance (6A) and SROC curve (6B) of CE-MRA for left LA/LAA thrombus.
Fig. 7  Coupled forest plots (7A) and SROC curve (7B) for the diagnostic performance of CE-CMR for LA/LAA thrombus. CMR: cardiac magnetic resonance; LA/LAA: left atrial/left atrial appendage; SENS: sensitivity; SPEC: specificity; SROC: summary receiver operating characteristics; AUC: area under the curve; cine-CMR: cine-cardiac magnetic resonance; CE-MRA: contrast enhanced magnetic resonance angiography; CE-CMR: contrast enhanced cardiac magnetic resonance.

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表2  心脏磁共振组Meta回归结果
Tab. 2  Meta regression result of cardiac magnetic resonance studies

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表3  CMR研究的诊断准确性
Tab. 3  Diagnostic accuracy of CMR studies

3 讨论

       本文采用Meta分析的方法汇总分析国内外应用CMR评价LA/LAA血栓的相关研究结果，以期得到更全面的结果。本研究结果显示，CMR检测LA/LAA血栓的总敏感度为99%，总特异度高达99%。既往研究仅对外文文献进行数据分析^{[30, 31]}，目前尚无相关系统评价连同中国临床研究数据进行整合运算。本研究通过定量合成类似的研究结果，增加全球样本量，增加中国相关临床数据，提高检验效能。利用Meta分析，全面纳入中外研究数据，分析CMR对血栓的诊断效能，初步探讨不同序列对血栓的诊断价值，为临床决策提供参考。

3.1 CMR诊断LA/LAA血栓的价值分析

       CHANG等^[32]研究得出结论：CMR能够准确且无创地识别心脏内的血栓，同时可以对血栓的大小进行测量。临床研究发现，20%~40%的AF患者存在持续性血栓^{[33, 34]}，是导致中风的主要来源^[35]。因此，准确率高和非侵入性的成像技术可能更有利于监测治疗效果从而对治疗进行调整^{[36, 37]}。本研究纳入的一篇文献^[18]，对50例既往存在脑卒中病史的持续性AF患者，同时进行TEE和CMR检查，发现两种检查的血栓检出率的一致，但结果表明纳入的受试者中有3例患者的CMR检测报告中出现异常信号，而在TEE中并未提示异常信号，推测CMR可能存在更高的敏感度。同时KITKUNGVAN等^[16]的研究表明，CE-CMR检测的敏感度可高达100%，特异度为99.2%，ZARAKET等^[21]研究结果显示敏感度和特异度甚至均高达100%。2018年CHEN等^[38]纳入7项国外研究进行Meta分析得出结果，CMR检测LA/LAA血栓的总敏感度为80.00%，特异度高达99.00%，与本研究的结果相一致。本项研究共纳入11项国内外文献，CMR检测LA/LAA血栓的总敏感度和总特异度分别为99%、99%。

3.2 本研究异质性检验结果分析

       本研究异质性检验结果显示，CMR、cine-CMR和MRA序列存在轻中度以上异质性，不存在阈值效应，因此对异质性因素（研究方法、样本量、发表年份、地区）进行Meta回归分析，结果显示样本量是否超过100例可能为异质性来源的因素。异质性的来源可能还与以下因素相关：（1）种族差异，本文纳入研究的国家有中国、日本、德国、美国和西班牙，不同人种心肌和心房壁固有属性存在差异；（2）研究的金标准不统一，部分研究采用TEE，也有研究采取病理检查或心脏手术的方式进行明确诊断；（3）患者进行CMR检测和金标准检测的间隔时间不统一，有研究仅间隔24 h，也有研究间隔长达3月；（4）不同研究者的阅片水平和经验可能存在差异。因此，本研究最终通过随机效应模型进行合并分析，避免异质性带来的偏倚风险。

       对于存在MRI对比剂过敏的患者可以使用cine-CMR，从而避免核磁共振对比剂的副作用，包括肾毒性和死亡。本研究发现，各序列中cine-CMR相较于CE-CMR，CE-MRA的诊断准确性比较低，可能的原因是壁流速和峰值流速的降低，导致对比剂流入或流出不足^[39]。因此推测临床上需要CE-CMR控制延迟时长，固定的对比剂剂量，从而优化检查的诊断准确性。既往发表的研究^[38]认为DE-CMR的诊断准确性最高。因本研究纳入研究数量少，未能单独对DE-CMR的诊断效能进行分析，本研究结果显示CMR的敏感度和诊断准确性最高。

3.3 局限性

       本研究存在一定局限性：（1）入选的研究数量和病例总数较少，总共纳入11项研究，868例患者，存在偏倚的可能性；（2）三个影像学序列组纳入的文献不同，无法进行不同序列之间准确性比较；（3）在CE-CMR组中，各个研究静脉注射钆对比剂后延迟时间不同，倒置时间和对比剂用量也不同，这些因素均可能引起异质性高。故需要未来进一步地扩展研究。

4 结论

       对于AF患者，CMR是一种无创检查，具有良好的诊断性能，可作为检测和评估LA/LAA血栓的影像学方式之一。特别是对于转诊PV肺静脉隔离术的患者和有高危因素的患者，CMR可以提供更多的心脏生理信息，实现可视化治疗效果。CMR为一种经常被使用的检查手段，运用于AF患者来确定心脏结构中LA/LAA是否存在血栓，对其具备很高的诊断效能。CMR能直观地反映LA/LAA血栓的数量、大小和形态。同时，CMR也有助于识别AF患者发生LA/LAA栓塞的多种风险因素，为临床抗凝治疗提供依据。