0 引言

       胎盘植入性疾病（placenta accreta spectrum disorders, PAS）是指子宫底蜕膜发育不良，胎盘绒毛不同程度侵入子宫肌层所致的一组疾病^{[1, 2]}，根据胎盘绒毛侵袭深度不同，PAS可以分为粘连性胎盘植入（placenta accreta, PA）、植入性胎盘植入（placenta increta, PI）和穿透性胎盘植入（placenta percreta, PP）^{[3, 4]}，且胎盘植入程度越高，产后出血等不良妊娠结局的严重程度也越高^{[5, 6]}。近年来，由于我国生育政策的放开、高剖宫产率和孕产妇年龄普遍升高等因素，PAS的发生率也不断增高^{[7, 8]}，成为孕产妇产时或产后难治性出血、紧急子宫切除、大量失血造成多器官功能损害，甚至死亡的重要原因，严重危害孕产妇的生命和身体健康^{[9, 10]}。产前准确识别PAS孕妇，将其转诊到具有多学科救治能力的机构分娩，并根据分型和植入程度制订充分完善的救治方案是减轻严重并发症，保障母婴安全的重要前提。

       PAS患者在分娩前往往无临床症状或症状缺乏特异性，难以通过临床表现进行诊断。目前，超声检查是诊断PAS的一线检查方法^[11]，但当胎盘位于子宫后壁或宫底，受羊水或母体肥胖、肠道气体多等干扰时，超声对PAS的检出率会下降甚至难以检出^[12]。而MRI不受母体体型、肠内气体、胎盘位置的干扰，评估胎盘绒毛侵袭深度、胎盘附着位置及与相邻结构关系时更有优势^[13]，但由于放射科医生肉眼主观视觉的局限性及诊断者之间的差异性，可能会导致PAS的漏诊或误诊。影像组学与MRI的结合有望弥补这一不足。

       应用影像组学对PAS进行预测的研究在国内外均有报道，但多集中于产前预测PAS是否存在，鲜有对PAS程度进行分型。如王颖超等^[14]通过采用5种机器学习方法进行建模分类诊断，显示基于T2WI图像特征的机器学习模型可以准确预测是否存在PAS。PENG等^[15]研究表明结合MRI-临床-影像组学信息建立的诺莫图对于产前诊断PAS是否存在具有良好效能，但以上研究均停留于对PAS进行产前预测，而未根据植入程度在产前对PAS进行分型。XUAN等^[16]利用基于深度学习的影像组学方法对横断面、冠状面和矢状面的T2WI图像进行研究，结果表明利用MRI深度学习和影像组学特征可以对产前PAS进行分型，特别是对于PP的评估具有明显的优势。这是目前国内外少见的产前对PAS程度进行分型的研究，但由于该研究利用自动分割U-net勾画胎盘组织，与人工勾画相比有一定分割误差，尤其是冠状面的分割，因此研究结果的准确性是否受影响需要进一步深入研究。而本研究均采用人工勾画形式对193例单胎妊娠孕妇的T2WI序列图像进行逐一勾画，最大限度地减少了分割误差。

       产前对PAS程度进行分型与PAS的产前识别同样重要，尤其是对PP的识别。因PP产妇在产时出血可能更加汹涌，且面临多脏器损害的风险更高，往往需要多学科团队协同救治，因此产前对PAS的识别和准确分型是制订全面、充分、合理的救治方案，从而有效减轻严重并发症获得较好母婴结局的关键^{[17, 18]}。

       本研究基于胎盘MRI影像，应用影像组学方法建立预测模型，在产前准确诊断PAS的同时，根据植入程度对其进行分型，尤其是在产前准确识别PP。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2022-KY-049-01。回顾性分析2018年1月至2023年1月因可疑PAS在北京妇产医院进行产前MRI检查，并择期住院分娩的单胎妊娠孕妇。纳入标准：（1）临床怀疑有PAS的单胎妊娠者；（2）孕周≥21周者；（3）有完整的分娩手术记录、术后诊断及（或）病理诊断者。排除标准：（1）因胎动或其他原因致MRI图像有严重伪影，图像质量差者；（2）含有死胎的妊娠结局者。

1.2 仪器与方法

       采用美国GE公司Discovery 750 3.0 T MRI扫描仪，配备体部相控阵线圈（原机自带）。孕妇取仰卧位，足先进，先行盆腔定位扫描，再根据胎盘位置行轴位、矢状位及冠状位扫描。采用单次激发快速自旋回波（single-shot fast spin echo, SSFSE）序列采集T2WI图像，FOV 38.0 mm×34.2 mm，矩阵384×384，层厚5.5 mm，层间隔1.5 mm，TR 1 976 ms，TE 85.8 ms，扫描时间40~70 s；随后进行稳态进动平衡（fast-imaging employing steady-state acquisition, FIESTA）序列扫描，FOV 38.0 mm×34.2 mm，矩阵192×192，层厚6 mm，层间隔1 mm，TR 3.5 ms，TE为minimum，扫描时间40~70 s。

1.3 PAS确诊及分型标准

       将分娩术中所见及术后病理检查结果作为标准。（1）非PAS：胎盘可自行娩出；（2）PA：胎盘难以自行剥离，需手工剥离，病理可见绒毛与子宫肌层表面接触，但并未侵入肌层；（3）PI：胎盘难以自行剥离，手工剥离需卵圆钳辅助取出侵入子宫肌层部分，病理可见绒毛侵入子宫肌层，但未穿透浆膜层；（4）PP：术中见子宫表面呈紫蓝色，见丰富怒张的血管网，或穿透子宫浆膜层达邻近器官，病理可见绒毛侵入肌层全层，可达浆膜层，甚至累及邻近盆腔组织。

1.4 影像组学分析

1.4.1 图像分割和特征提取

       将SSFSE-T2WI原始图像导入ITK-SNAP软件（v3.6.0, www.itksnap.org），在该序列的所有图像上，由一名具有1年妇产科疾病MRI诊断经验的住院医师（医师1）逐层手动勾画胎盘区域（包括子宫肌层），由另一名具有10年以上经验的副主任医师（医师2）进行确认，保存感兴趣区域（region of interest, ROI），如图1。由另一名具有8年工作经验的主治医师（医师3）随机抽取70例独立勾画胎盘（包括子宫肌层）ROI，随后采用pyradiomics库（v3.1.0,https://pyradiomics.readthedocs.io）提取影像组学特征，包含一阶统计、形状特征、纹理特征、基于小波变换的特征，特征提取在Python 3.7.4环境下进行。采用一致性相关系数（inter-class correlation coefficient, ICC）评价医师间ROI勾画一致性，ICC>0.8为一致性较好。

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图1  T2WI序列的感兴趣区勾画示意图。
Fig. 1  Schematic illustration depicting the region of interest on T2WI sequence.

1.4.2 特征筛选及模型构建

       特征筛选基于R软件（v3.6.1, www.r-project.org），使用Pearson相关性分析来初步筛选与目标变量PAS相关的特征。为了排除不显著相关的影像组学特性，首先去除了P值大于0.05的特征。随后，选取了Pearson相关系数的绝对值大于0.2的影像组学特征，以避免模型过拟合。然后使用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）对特征进行进一步筛选，通过压缩特征系数将一部分特征系数置零，保留系数非零特征，以提高模型的泛化性能。基于筛选后的特征建立了一个基于影像组学特征的影像组学预测模型，用于对PAS进行准确的预测。

       为了给临床提供更丰富的评估信息，本文参照WEI等^[19]提出的公式[式（1）]对影像组学标签（Radiomics signature）进行归一化。Radiomics signature是利用计算机算法从医学影像数据中提取出的一系列生物学特征的综合值，其归一化处理过程涉及将原始Radiomics signature减去训练数据集内的最小Radiomics signature值，然后再取此差值与训练集内的最大和最小值的差的商。这样可以将其转化为0~1之间的连续风险评分，即影像组学评分，评分越高，预后不良的概率越大，结合试验结果和样本统计学分布确定截断值，基于影像组学评分进一步将PAS患者分为PA、PI、PP三种亚型。

       为了进一步提高模型的预测能力，在影像组学评分基础上，本文运用logistic回归模型对临床特征进行多因素和单因素分析以筛选主要临床危险因素，基于此构建临床-影像组学模型并绘制诺莫图。

1.4.3 模型验证与评估

       为了全面评估模型在识别PAS及不同分型方面的性能表现，本研究采用了多种评价指标。其中，通过计算最佳阈值下的准确率以衡量模型分类能力，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线以展示模型预测结果敏感度和特异性之间的权衡关系。

       除了以上指标外，本研究还引入了决策曲线（decision curve analysis, DCA）、校准曲线（calibration curve）以及阳性预测值（positive predictive value, PPV）和阴性预测值（negative predictive value, NPV）来全面评估影像组学模型。

1.5 统计学分析

       应用R软件（v3.6.1, www.r-project.org）以及SPSS软件（v26.0, www.ibm.com/spss）对数据进行统计学分析。年龄、孕周资料采用中位数（范围）表示，影像组学评分使用平均值表示，其余资料采用数量（百分比）表示。连续变量采用t检验分析各组间差异，分类变量采用卡方检验分析各组间差异。本研究采用了P值、回归系数、标准误差、z值等常用的统计学分析方法评估各因素在对PAS预测及其分型中的重要性。

       本研究使用logistic回归模型评估各因素在PAS分类中的重要性。影像组学评分、年龄、孕周、孕次、产次、剖宫产次数、有无前置胎盘和子宫相关手术次数变量均被纳入到回归模型中进行多因素和单因素分析，最终选择两次分析结果P值均小于0.05的因素作为PAS主要临床风险因素。DeLong检验用于分析影像组学模型和临床-影像组学模型之间是否存在显著性差异。

2 结果

2.1 患者的临床特征

       根据纳排标准，最后纳入193个孕妇，年龄22~45岁。其中PAS 134例，包括PA 51例、PI 68例、PP 15例，非PAS 59例，MRI检查孕周21~40周，两组孕周匹配。患者临床特征详见表1。

       所有患者根据同一分型的总数按2∶1的比例随机划分为训练集和测试集，训练集中PAS 91例，非PAS 38例；测试集中PAS 43例，非PAS 21例。

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表1  患者临床特征
Tab. 1  Patient clinical characteristics

2.2 一致性检验

       医师1和医师3所勾画ROI提取的影像组学特征的一致性较好，ICC均大于0.8。

2.3 影像组学特征选择

       按照由粗到细的特征提取原则，从T2WI图像中提取了806个影像组学特征。通过特征选择过程，最终选择出10个最具代表性和预测性的特征（表2）。这些特征经过严格筛选和评估，可以作为该模型的主要预测指标。通过特征选择后，得到了与PAS高度相关的影像组学特征及其对应系数，这些特征包括但不限于：边缘特征、形态特征和纹理特征。

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表2  特征名称及其权重系数
Tab. 2  Feature names and their weight coefficients

2.4 预测模型的构建与性能评估

       针对是否存在PAS及进一步分型建立预测模型，基于经过两次特征筛选最终选取的10个特征构建了线性回归模型，模型ROC曲线（图2）显示该模型表现出较高的预测性能（表3）。模型的校准曲线与理想曲线比较接近，表明该模型的预测准确性较高（图3A）。决策曲线表明该模型在不同阈值下的净收益表现良好，表现出良好的临床应用价值（图3B）。

       本研究基于影像组学评分对PAS病例进一步分型，设定影像组学评分≤0.50为正常、>0.50且≤0.70为PA、0.70>且≤0.75为PI、>0.75为PP。试验结果表明Radiomics signature归一化后的影像组学评分对PP（图4）具有较好的鉴别能力，训练集和测试集准确率分别为82.95%、89.06%，敏感度和NPV在训练集和测试集均高达100.00%，特异度分别为81.35%、88.33%。影像组学模型对PAS分类与分型详细指标见表3。

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图4  女，33岁，术后诊断为穿透性胎盘植入。孕30周行MRI检查，既往剖宫产1次。影像组学评分：0.796。剖宫产术中出血量2200 mL。
Fig. 4  A 33-year-old woman was postoperatively diagnosed as placenta percreta. MRI was performed at 30 gestation weeks, with one previous cesarean section. Based on the radiomics model the predicted radiomic score is 0.796. The estimated blood loss during cesarean section is 2200 mL.

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图2  影像组学模型预测胎盘植入性疾病（PAS）、临床-影像组学模型预测PAS的受试者工作特征（ROC）曲线。CI：置信区间。
图3  影像组学模型校准曲线（3A）和决策曲线（3B）。
Fig. 2  The receiver operating characteristic (ROC) curves of radiomics model predicting placenta accreta spectrum disorders (PAS) and clinical-radiomics model predicting PAS. CI: confidence interval.
Fig. 3  The calibration curve (3A) and decision curve (3B) of the radiomics model.

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表3  基于影像组学评分预测PAS及其分型模型的性能指标
Tab. 3  Performance of models based on radiomics scores for prenatal prediction and classification

2.5 临床-影像组学诺莫图构建与性能评估

       本文将影像组学评分和年龄、孕周、孕次、产次、剖宫产次数、有无前置胎盘和子宫相关手术次数等临床特征纳入到logistic回归模型中进行多因素和单因素分析。结果表明，只有影像组学评分和有无前置胎盘的系数在0.05显著性水平下差异有统计学意义（表4）。表明这两个变量对于PAS预测的影响是显著的。因此纳入这两个指标构建临床-影像组学诺莫图（图5）。在训练集中，临床-影像组学模型的AUC值为0.969（95% CI：0.946~0.993）；在测试集中，AUC值为0.976（95% CI：0.947~1.000）（图2），DeLong检验测试结果表明两模型性能存在显著性差异（P<0.05），临床-影像组学模型具有更好的性能表现。

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图5  临床-影像组学诺莫图。
Fig. 5  Nomogram of clinical-radiomics.

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表4  单因素、多因素logistic回归分析结果
Tab. 4  Univariable and multivariate analysis of logistic regression

3 讨论

       本研究回顾性分析了193例患者（PAS孕妇134例，非PAS孕妇59例）资料，基于磁共振T2WI提取的影像组学特征及临床特征构建相应模型，分析该模型在产前预测PAS及其亚型的效能。结果显示，基于临床特征和影像组学评分建立的临床-影像组学模型对于产前预测是否存在PAS具有较好的效能。且基于磁共振T2WI影像组学模型计算的影像组学评分对PAS亚型具有较好的鉴别能力，尤其是对于PP的识别。本研究是目前国内外较为少见的不仅在产前对是否存在PAS进行有效预测，同时也在产前对PAS进行分型的研究，有助于提高高危孕产妇产时紧急救治水平、减少严重不良结局的发生。

3.1 影像组学在PAS预测及分型中的价值分析

       影像组学作为一种从影像中提取大量量化特征的先进技术，其优势在于能对病灶进行全面细致的描述，满足精准医学的要求。其工作流程包括获取图像、图像分割、特征提取及构建模型^{[20, 21]}。其中图像分割是影像组学的重要步骤，如何选择ROI提取影像特征是关键点。文献中针对PAS开展的MRI影像组学研究，常用的ROI为矢状位上T2WI的全部胎盘^{[22, 23]}，也有将胎盘和胎盘后靠近及远离子宫瘢痕处的四个区域作为ROI^[24]，还有研究者^[25]将ROI定位于矢状位T2WI靠近胎盘-子宫肌层界面的均匀组织上（距ROI边缘5 mm以内），并以圆形（13像素直径）的形式进行勾画。

       本研究认为胎盘绒毛植入子宫肌层时，往往伴随异常血管形成，这些血管并不局限于粘连植入局部，而胎盘内反复出血、梗死导致纤维蛋白异常沉积所引起的T2WI胎盘内低信号带也非局限于子宫下段。故本研究选取矢状位T2WI全部胎盘（包括子宫肌层）逐层勾画ROI提取影像特征。

       本研究基于手动分割的MRI影像提取了高通量影像组学特征，并经Pearson相关分析和LASSO回归筛选出10个影像组学特征，结果显示wavelet-HLL_firstorder_RootMeanSquared、original_glszm_SizeZoneNonUniformityNormalized、wavelet-LLH_glcm_Correlation等影像组学特征对PAS风险的预测价值较高，权重系数分别为5.521、4.033、2.623。wavelet-HLL_firstorder_RootMeanSquared是一种基于小波变换的特征，主要反映影像的纹理变化，这些纹理信息可以反映组织的不同特征，如组织结构、血管分布、血流情况等。original_glszm_SizeZoneNonUniformityNormalized主要反映图像中灰度级别相似的像素聚集形成区域大小的不均匀程度，可以用来反映大小不均匀（值越低越均匀），病变部位的复杂性、水平变化及纹理的厚度等复杂信息。wavelet-LLH_glcm_Correlation是基于灰度共生矩阵（GLCM）的一种特征，GLCM是一个描述灰度级之间相对位置关系的统计模型。wavelet-LLH_glcm_Correlation可能与组织结构、形态等有关，可以反映组织的分叉情况和结构的复杂度。如果组织的wavelet-LLH_glcm_Correlation权重值较大，那么该组织结构可能更加分叉和复杂。本研究中，基于以上影像组学特征构建的预测模型在训练集中AUC为0.933（95% CI：0.888~0.978），准确率为88.37%；测试集中AUC为0.914（95% CI：0.835-0.993），准确率为89.06%。同时，基于影像组学预测模型计算的影像组学评分对PP区分在测试集中的准确度、敏感度、特异度分别为89.06%、100.00%和88.33%。因此，本研究中建立的影像组学模型预测和诊断PAS性能良好，且影像组学评分能在产前对PAS进一步分型，尤其是对于PP的识别。尽管这是一项初步研究，但其结果展示了使用这一方法对患者进行个性化诊断和治疗的可能性，为未来研究提供了有益的启示。

       既往研究显示，PAS与患者多次生产史、剖宫产史、前置胎盘等因素相关，本研究与其结果一致^{[26, 27, 28]}。此外，本研究还发现PAS与前置胎盘和Radiomics signature高度相关（P<0.01），且与PAS分型相关。因此，本研究纳入这两个指标构建临床-影像组学模型，在训练集中AUC为0.969（95% CI：0.946~0.993）；在测试集中AUC为0.976（95% CI：0.947~1.000），均高于影像组学模型。因此，临床-影像组学模型预测效能相较于影像组学模型更有优势。

3.2 影像组学在PAS分型中的创新性分析

       在临床工作中，PAS的产前分型尤为重要，尤其是对PP的识别和准确诊断，原因在于PP是PAS最严重的分型，在分娩过程中，往往伴有难以控制的大出血，甚至需要紧急子宫切除，并伴有邻近器官（膀胱、输尿管、宫旁血管等）的损害，严重威胁产妇的生命安全。在产前准确识别出PP有助于提前预警，提前制订高危孕产妇救治方案，并组成多学科协作团队，从而最大限度地降低产时产后严重并发症的发生率，减少不良孕产结局的发生^[29]。

       本研究针对国内外研究多局限于产前对PAS进行有或无的诊断，而未根据其植入程度进行分型的问题，创新性地计算了影像中的高通量特征，即“Radiomics signature”，产前计算影像组学评分，基于此对PAS进行预测的同时对其分型，结果显示影像组学评分对PP的预测价值较高，本研究为PAS的产前预测与分型提供了新的视角和思路，为未来研究提供了有益的启示。

3.3 结果的必然性与偶然性及意义分析

       本研究试验结果的必然性来源于磁共振T2WI序列矢状位图像作为训练数据的优越性以及所使用的影像组学方法的合理性。MRI矢状位图像能较好显示胎盘与子宫全貌，SSFSE序列具有较高的软组织对比度，能很好显示胎盘与肌层以及与周围组织结构的关系。影像组学作为一种从影像图像中高通量提取大量影像特征的定量分析方法，已广泛应用于肿瘤学、神经学、心血管病学等多个医学领域^{[30, 31, 32]}。目前，在PAS领域也有研究表明，通过MRI上胎盘内部的纹理分析可以描述整个妊娠过程中胎盘异质性的变化^[33]，且基于MRI影像组学分析能对PAS进行产前准确预测^[34]，能为PAS分析提供新视角，进而为个体化治疗方案的制订提供依据^{[35, 36, 37]}。因此，本研究基于磁共振T2WI序列及相关临床指标探究影像组学在产前PAS诊断及分型的价值。然而，由于研究样本规模等因素的影响，模型的诊断及分型性能可能会受到一定的影响，试验结果的偶然性也不可避免。本研究所提出的模型能够为产前准确预测是否存在PAS提供一定的指导与支持，且基于模型输出计算的影像组学评分具有较好的PAS亚型鉴别能力，尤其是对于PP的识别，这有助于医生在产前为孕产妇制订良好的治疗方案并进行有效的分层管理，从而获得良好的母婴结局。

3.4 局限性与未来研究方向

       本研究的局限性有以下几点：（1）本研究为单中心回顾性研究，样本量小，可能存在选择偏倚；（2）区分PA和PI时，由于部分特征存在相似之处，导致评分数据交叉和重叠，准确度、敏感度受到影响，导致对PA和PI的区分效能不佳。今后的研究拟从以下两个方面展开：首先，进一步纳入更多病例，扩大数据集，提高分型的准确性；其次，未来考虑增加多中心前瞻性研究，为产前诊断PAS及其准确分型寻求更为有效可靠的方法。

4 结论

       综上所述，本研究基于产前磁共振T2WI影像组学特征和临床资料建立的PAS影像组学预测模型以及临床-影像组学模型有助于产前准确预测PAS并对其分型，为PAS的准确评估提供了新思路，同时为PAS患者分层管理及个体化治疗方案制订提供了依据。