0 引言

       癫痫是一种由于大脑神经元异常放电造成短暂性功能障碍的常见慢性神经系统疾病，据估计，全球癫痫患者超过7 000万人^[1]。该病在临床上有反复发作、间歇期出现各种共患病的特点^[2]，严重影响着患者的身心健康及生活质量。其中，颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）是成年人常见的药物难治性癫痫^[3]。TLE的发病机制目前尚未完全阐明，常见的病因有海马硬化（hippocampal sclerosis, HS）、感染性病变、颞叶皮质发育畸形、颞区肿瘤及脑血管畸形等^[4]。扩散MRI（diffusion MRI, dMRI）是临床诊断和研究神经组织微观结构的有效成像方法^{[5, 6]}，有助于我们更好地理解许多疾病的神经生理机制。扩散主要指分子在介质中的传输运动，这种运动的方向通常取决于周围的环境，如温度、通透性及分子大小等^[7]。扩散成像技术指扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）以及在其基础上衍生的各种扩散技术，如扩散张量成像（diffusion tensor imagin, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）以及近年来发展迅速的新技术神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）等。

       DWI作为最早的扩散技术，主要对TLE起定位致痫灶的作用^[8]。最近，也有研究发现DWI结合其他功能成像能够明显提高TLE-HS的临床诊断效能^[9]。但随着MRI技术的不断发展，DWI技术的局限性也逐渐显示出来，它的假设前提不能真实地反映人体结构和水分子的复杂扩散情况^{[10, 11]}，满足不了临床诊疗及进一步的研究，所以，在其基础上逐渐发展了后续的扩散技术。本文就简要以DTI、DKI、DSI及NODDI等扩散技术在TLE中的应用进展予以综述，旨在了解扩散技术在TLE中的应用现状，为TLE的诊疗及扩散技术在相关领域的研究提供一定参考。

1 DTI在TLE中的应用

       DTI通过模拟水在大脑中扩散的方向和速率来阐明白质微观结构的完整性，是目前在活体上进行水分子扩散测量并观察白质纤维束结构的唯一方法^[12]。DTI常用的定量参数有各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）及平均扩散率（mean diffusivity, MD），它们可以提供组织的微观结构信息^[13]。DTI可以在常规MRI显示异常之前识别癫痫患者微结构的变化^[14]。既往术前评估发现病例组患侧海马的MD值高于对侧海马和正常对照组，而FA值低于对侧海马和正常对照组^[15]。此外，也有研究发现与非HS患者相比，HS患者AD指标表现为增高^[16]，这些研究提示DTI有助于海马硬化的术前评估。术前进行DTI检查可以为手术入路提供更准确的信息并定位手术范围以改善预后，较差的预后与TLE患者某些白质束密度的改变有关，这可能有助于对白质束损伤的进一步描述，并作为癫痫患者的预后标记物^[17]。一项Meta分析^[18]显示TLE患者的联络纤维、连接纤维和投射纤维FA值均显著降低，而MD值升高；并且局灶性发作患者的白质改变程度与发作持续时间存在相关性，提示患者需要尽早进行治疗以缓解病情。随着对癫痫不断的研究与进一步了解，发现癫痫的发生发展过程并不局限在某一个脑区内，而是由多个脑区共同参与作用，属于一种脑网络障碍性的疾病^[19]，因此，利用DTI从脑网络水平了解TLE的病理生理机制也是至关重要的。一直以来，关于癫痫的研究主要聚焦于疾病的发作期。然而，在没有明显癫痫症状的发作间歇期很容易出现其他共患病，其中最主要的是认知障碍与情感障碍。DTI发现癫痫患者脑白质结构完整性的破坏可能是情感障碍、认知障碍及运动异常等共患病发生的结构基础^{[20, 21]}。

       虽然DTI在TLE中应用较为广泛，但众所周知存在一些局限性^[22]，当单个体素中存在多个纤维方向时FA值较低，而组织完整性的退化也会导致FA值降低。因此，FA指标可能不适用于评估具有交叉纤维组织的结构完整性。这不仅影响了DTI技术在临床诊断中的准确性，而且导致了复杂组织中纤维束跟踪的失败。这些局限性推动了其他几个扩散模型的发展，主要包括两种类型：一种是基于模型的，如DKI、NODDI等；另一种是无模型高角分辨率扩散成像，如DSI。

2 DKI在TLE中的应用

       DKI是DTI技术的延伸，能够表征水分子扩散偏离高斯分布的程度，是对水分子扩散过程的更高级描述^[23]，弥补了DTI无法准确量化复杂白质微观结构的缺点。DKI除了能够提供DTI的基本参数以外，还包括了轴向峰度（axial kurtosis, AK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）和平均峰度（mean kurtosis, MK）等参数^[24]。有人研究了DKI技术对MRI阴性TLE患者的诊断价值，发现DKI能够识别患者早期脑组织微观结构的改变^{[25, 26]}，表明DKI对脑组织微观结构的变化具有较高的敏感性和特异性，可以发现癫痫患者潜在的微观病灶，在儿童TLE的早期诊断中发挥着重要作用。既往有人同时应用DTI和DKI技术研究了TLE患儿的大脑结构变化，发现相对于对照组，TLE患儿DTI分析中只有灰质的MD存在显著差异，而DKI分析发现颞叶白质和灰质的MK值均较高^[27]，证明癫痫病灶并不局限于灰质，白质中仍存在微观结构的异常改变。此外，该研究发现，在癫痫患儿脑电图信号正常侧，DKI检测到该侧颞叶脑组织也存在扩散异常，提示DKI能在脑电图出现异常之前发现脑组织结构的异常变化。将DKI中的参数与机器学习结合对癫痫进行识别，对患者的识别准确率为90.8%，分类的高准确率表明FA和MK是识别癫痫的两个重要参数，从而提示DKI从临床诊断的角度可以作为癫痫的重要成像技术^[28]。既往对单侧放电的癫痫患儿进行DKI研究发现除放电侧灰白质异常外，对侧DKI参数也表现出显著改变，提示单侧致痫区可能通过癫痫病理网络使对侧脑结构发生异常改变，表明DKI在揭示癫痫病理网络结构方面有一定潜在价值^{[29, 30]}。

       DKI有助于癫痫患者的定侧，能够反映癫痫患者脑组织的损伤，对于早期识别患者脑组织的改变有一定的敏感性和特异性，并且，可通过构建脑网络来研究癫痫的病理机制，具有重要的临床作用。但是DKI与DTI相比，图像采集时间相对较长，并且DKI的模型比DTI模型更复杂，这就要求在解释DKI参数结果时较为慎重，最好将DKI参数的变化与病理结果联系起来。

3 DSI在TLE中的应用

       DSI是通过高角度分辨率成像在空间直接探测水分子扩散分布的成像技术，并且已被证明可以弥补DTI技术的缺点，能准确显示缠绕、交叉、中断和较细小的复杂纤维^[31]，目前已经较为广泛地用于检测人脑纤维束的结构^[32]。DSI除了包含DTI的一般指标外，还包括广义分数各向异性（general fractional anisotropy, GFA）、定量各向异性（quantitative anisotropy, QA）和各向同性扩散分量（isotropic diffusion component, ISO）等特殊指标。众所周知，由于术前癫痫灶的定位困难，部分患者术后会出现癫痫复发。有人回顾性分析了QA定量值与癫痫灶之间的关系，发现QA指标可能有助于提供反映神经元密度的信息，从而促进癫痫灶的定位^[33]。利用DSI在局灶性癫痫患者和健康对照者中探索皮层和皮层下区域的相互连接模式，发现右侧TLE和左侧TLE表现出不同的特征，其中右侧TLE的异常连接特征更为明显，表明右侧TLE和左侧TLE不是对称的实体^[34]，基于DSI可以帮助探索双侧TLE的显微结构变化差异。尽管手术干预治疗难治性局灶性TLE有着较好的临床效果，但支持良好结果的基础尚不清楚。利用静息态功能成像发现，癫痫患者大脑中高度个体化的网络连接水平可能预示着手术后癫痫活动的出现^[35]，这为癫痫患者的术后评估提供了很好的理论依据。将DSI与静息态功能成像及结构像联合进行多模态研究发现，在伴有海马硬化的左侧TLE中，左侧扣带回的变性与左侧海马体积的萎缩有关，并且功能连接处于一种失代偿状态^[36]，这种结果可能有助于理解癫痫网络的病理生理机制。

       DSI技术可以准确地揭示交叉纤维等复杂纤维的分布情况，在识别多向纤维方面比DTI参数具有更高的准确性和稳健性^[37]。尽管大量的DSI研究优化了数据采样方案和后处理分析，并将其应用于临床疾病，但仍有几个问题尚未解决。首先，扫描时间过长仍然是阻碍DSI扩展到临床应用的主要因素。其次，单一的定量指标可能不足以全面评价组织显微结构完整性的变化，因为不同疾病对不同指标的敏感性可能不同。

4 NODDI在TLE中的应用

       NODDI是一种能够评估神经突密度和纤维分散度的dMRI多室生物物理模型^[38]，它能够区分3种不同的微观结构组织模型：细胞内、细胞外和脑脊液隔室。NODDI常用的参数有：方向离散度指数（orientation dispersion index, ODI）、各向同性水分子体积分数（isotropic volume, Viso）、神经突密度指数（neurite density index, NDI）或细胞内体积分数（intracellular volume fraction, ICVF）^[39]。这三个参数的取值范围均为0至1，其中ODI和NDI是影响FA的两个关键因素：ODI用于评估纤维分布方向的一致性，NDI主要用于表明神经突内的体积分数。Viso则用于评估能自由流动的脑脊液所占的体积^[40]。NODDI的应用范围比DTI更加广泛和灵活，它可以从白质扩展到灰质的微观结构，并可以通过定量描述神经突分布情况来反映大脑皮质及灰质核团的复杂性^{[41, 42]}。由于ODI和NDI都是影响DTI参数FA变化的因素，所以NODDI能够检测出FA变化的具体原因，对病变微观结构的变化具有更高的特异性^[43]。

       既往利用NODDI的研究发现TLE患者NDI的下降主要发生在致癫灶同侧颞区，其中右侧颞叶异常更为显著和广泛，此外，MRI阴性的TLE患者显示同侧颞极ICVF局部减低^[44]，表明NODDI可为临床提供致癫侧定位信息，特别是在MRI阴性的TLE中。无海马硬化的TLE患者患侧及健侧海马均出现微结构的改变，这可能与患侧海马神经元的过度放电通过海马联合到达健侧海马，进而引起脑组织细胞损伤有关。拟合DTI和NODDI相关参数发现，灰质和白质的扩散变化主要与神经突密度降低有关，并随着癫痫持续时间的增加变化更为显著^[45]。提示NDI可能是难治性TLE中更敏感、更特异的进行性神经元损伤生物标志物。识别可能的海马改变是TLE患者诊断和治疗的关键。既往研究对比了dMRI指标检测海马微结构改变的能力，发现ODI似乎更能突出海马硬化的神经病理学特征^[46]，表明NODDI参数较DTI参数具有更高的敏感性和特异性。这些研究支持了HS不是静态改变的假设，而更可能是癫痫发生发展过程中对海马结构动态影响的体现。除了海马，NODDI还研究了皮层及皮层下微结构的变化，发现该技术有助于识别MRI阴性难治性癫痫患者的异常区域^{[47, 48]}。既往研究探讨了利用DTI和NODDI在海马亚区水平上识别颞叶硬化微结构异常的可能性，发现齿状回和CA1的所有扩散指标都存在异常，这可能有助于提高TLE放射学阳性的诊断率，为癫痫的术前检查提供有用信息^[49]。这些发现支持了这样的观点，即多室扩散模型比单张量扩散模型更能捕捉到灰质的异常变化。无论是在结构还是功能水平上，这些广泛的大脑改变特征对于我们理解癫痫发作和共患病的临床表现以及癫痫手术患者的管理至关重要。

       与DTI相比，使用NODDI的主要优势在于，NODDI能够单独分析神经突密度和纤维方向离散度，而这两者是影响DTI参数FA值的主要因素，因此 NODDI不仅能解决DTI成像的局限性，并且还提供了对疾病引起微结构变化机制更全面的探索，所以NODDI可能更适合探测TLE的微观结构变化。但NODDI 本质上只是一个多室模型，其指标尚未得到充分的组织学验证，尤其是在人类组织中，所以，需要积累更多的研究来提高其评估脑组织微观结构改变的准确性。

5 总结与展望

       总之，高级扩散成像技术从分子水平探索了TLE病灶局部和其他区域的微观结构变化，有助于癫痫的诊断、治疗以及术后管理，特别是NODDI指标可以很好地提供组织的微观结构信息。虽然目前各种扩散成像技术正处在不同的发展阶段，但dMRI技术在癫痫疾病的应用中也存在各自的局限性。未来通过模型的改进优化以及与其他成像方法的结合，并且将扩散结果与组织病理学结果进行对比分析，能够使dMRI技术更好地应用于癫痫及其他各种疾病的诊疗评估中，并进一步开发高度可重复和临床实用的生物标志物，为人类的健康造福。