0 引言

       烟雾病（moyamoya disease, MMD）的主要特征为双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞并继发颅底部异常血管网形成^[1]。MMD患者伴发认知障碍早在1985年就有报道^[2]，发生率约为23.0%~71.4%^{[3, 4]}，并且认知障碍的出现可能早于其他临床症状^[5]，其临床表现主要包括智力受损、记忆力受损和执行功能受损等方面，不同年龄段认知障碍主要表现形式及程度存在差异^[6]，儿童主要表现为智力受损，成人主要表现为执行功能受损，并随时间推移而进展，部分患者最终进展为痴呆。MMD认知障碍的发生机制涉及多个方面，首先MMD是一种慢性进行性脑血管狭窄或闭塞性疾病，由于血管狭窄导致相应的脑组织血流供应不足，即使不造成器质性损伤，也会对认知功能造成较大影响；其次，MMD还可影响脑微结构和脑功能网络，这些均是导致认知障碍发生的因素。

       随着影像技术的迅猛发展，基于各种功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术对MMD认知功能障碍相关研究已成为国内外脑科学研究的热点，磁共振灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、神经突方向离散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）以及血氧水平依赖fMRI（blood oxygenation level dependent fMRI, BOLD-fMRI）等技术可分别从脑灌注、脑微结构、脑功能网络等方面反映MMD患者的病理生理学信息改变，本文就各fMRI技术原理及其在MMD认知障碍中的应用进展进行综述，有助于从不同角度探究MMD认知障碍的发病机制，为MMD认知障碍的早期诊断、治疗和评估提供更客观、可靠的影像学证据。

1 PWI

       PWI是一种反映组织微血管分布和血流动力学变化情况的fMRI技术，根据是否注射外源性对比剂分为外源性示踪剂灌注成像和内源性示踪剂灌注成像。前者需要注射顺磁性对比剂，使局部毛细血管内磁敏感性增加导致局部磁场不均匀，质子自旋去相位，引起T2、T2^*或T1值的明显缩短，获得一系列动态影像，通过定量指标反映局部灌注情况，包括T2/T2^*加权磁敏感动态增强MRI（T2/T2^*-weighted dynamic susceptibility contrast MRl, DSC-MRI）、T1-加权动态增强MRI（T1-weighted dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI），后者指动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）成像。其中，ASL技术在MMD中应用较为广泛。

       ASL技术主要是利用特殊的射频脉冲对动脉血中的水分子进行标记，采用减影的方法分析标记前后信号的差别，并由此计算得出反映脑血流量的加权像^[7]。ASL技术又可分为脉冲ASL（pulse arterial spin labeling, PASL）、连续ASL（continuous arterial spin labeling, CASL）及其衍生的伪连续动脉自旋标记技术（pseudo continuous arterial spin labeling, pCASL），其中pCASL因具有灌注均匀、高信噪比（signal to noise ratio, SNR）及低比吸收率（specific absorption ratio, SAR）等优点已广泛应用于临床及科研^[8]。

       SHEN等^[9]基于DSC-MRI研究发现非卒中性MMD患者在信息处理速度、执行功能、视觉空间功能和记忆功能等方面存在障碍，并且特定脑区尤其是半卵圆中心区灌注不足与认知障碍密切相关。

       ASL与DSC-MRI等外源性示踪剂灌注成像技术相比最大优势在于具有非侵入性特点，尤其有利于儿科人群，避免了对比剂和辐射暴露带来的技术困难和伦理问题^{[10, 11]}，同时ASL还兼有操作简单和高信噪比的优点，已广泛应用于基础神经科学和临床研究^[12]。对于儿童MMD患者，LI等^[4]研究发现，左颞叶平均脑血流量与认知过程中的信息处理速度密切相关。对于成人MMD患者，HE等^[13]研究发现左额叶灌注减低与计算能力和短期记忆能力的下降有显著联系；ZHA等^[14]研究发现有脑梗死病史的MMD患者以及无症状MMD患者均存在不同程度的认知障碍，并且都与局部脑血流量的下降显著相关。

       以上研究均证明MMD患者的脑血流灌注变化与认知功能有关，并且发现某些特定脑区的低灌注是导致相应认知功能障碍的原因，但既往研究仅评估了脑血流量与整体认知功能的相关性，而与各具体认知功能障碍间的关系需要进一步探讨。此外，由于PWI技术存在对呼吸和运动的较高敏感性以及数据分析复杂等不足，在具体应用时，应尽量结合其他MRI技术进行综合分析和判断，以获取更全面的脑灌注信息。

2 DTI

       DTI是在扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）基础上发展起来的一种观察和追踪脑白质纤维束的无创成像方法，通过增加扩散敏感系数（b值）和增加梯度方向的个数来测量水分子在每个梯度方向上的扩散距离，从而利用不同组织中扩散张量的差值来计算特征值^[15]。DTI的扫描参数包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean difusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）以及径向扩散系数（radial diffusivity, RD）等。FA值可定量测量脑白质结构的各向异性，反映脑白质纤维束的完整性，但易受白质纤维束中神经纤维密度、轴突直径和髓鞘形成程度的影响。MD值的变化不依赖于扩散方向，消除了各向异性扩散的影响，可以测量平均扩散程度，反映髓鞘形成的程度、细胞间隙和轴突密度。AD值代表水分子沿扩散主轴方向的扩散速率，可反映轴突生长情况。RD值代表水分子在垂直于扩散主轴方向的扩散速率，可反映髓鞘形成情况。总的来说，FA和MD是反映白质整体生理和病理改变的主要张量指标^[16]，AD和RD分别反映轴突完整性和髓鞘完整性^{[15, 17]}。

       DTI已被证明在量化神经功能障碍患者脑白质微结构改变等方面有较高的应用价值^[18]，在常规MRI上表现为正常的MMD患者脑中已发现脑白质结构存在异常^{[19, 20]}。KAZUMATA等^{[21, 22, 23]}一系列基于DTI的研究发现，长期存在低灌注的MMD患者，脑白质损伤尤其是髓鞘损伤或发育延迟可能是认知障碍的重要原因之一。SU等^[24]在探讨与血管性认知损害相关的脑微结构损伤模式时发现，MMD认知障碍患者的胼胝体膝部和体部、放射冠前上部、扣带回和丘脑后辐射白质明显退化。LIU等^[25]研究发现左脑钩状束和额枕下束可能是影响计算功能的关键脑区，而双侧脑额枕下束区可能影响智力，并且从FA值的局部下降和 MD、RD、AD值的大范围升高来看，MMD患者缺血性损伤可能损伤髓鞘，影响白质纤维束的传输功能，从而影响其认知功能。HU等^[26]发现MMD患者右侧弓状束的完整性与多种认知功能显著相关，尤其是工作记忆和视觉空间处理能力。以上研究均发现MMD患者的认知障碍与其脑白质完整性之间具有一定的相关性，并逐步细化了认知障碍的具体表现形式以及脑白质损伤的可能责任脑区，但仍存在一定的局限性：首先，脑白质完整性与年龄和性别有关^[27]，以上研究人群中性别不完全匹配，可能影响了患者和对照组的比较结果；其次，DTI数据分析易受主观性选择的影响，既往研究中纳入的扩散方向数不同，导致部分结果产生较大差异；最后，DTI参数无法评价脑灰质变化^{[23, 24, 26]}。相对于DTl，扩散峰度成像（diffusional kurtosis imaging, DKI）^{[28, 29, 30]}的参数更加丰富，除可以获得DTI的所有参数外，还有DKI本身的参数，如平均峰度（mean kurtosis, MK）、峰度各向异性（kurtosis anisotropy, KA）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）。由于FA只对各向异性的结构敏感，因此灰质的改变不能改变FA值，但可以改变扩散峰度，DKI由此可以更好地反映灰质、交叉白质纤维束信息，比传统的DTI更适合于检测MMD患者的脑微结构变化，后续可以考虑联合DKI技术以完善研究方法。

3 NODDI

       NODDI技术中构建了一个包括细胞内、细胞外和脑脊液在内的同时包含高斯各向同性及各向异性的三室生物物理组织模型，对神经突起的去向分散度及密度有较高的敏感度和特异度，可用来评估神经轴突和树突微结构的复杂程度，反映神经纤维的形态学信息，相对于DTI，可以更加直接、具体地测量组织微结构^[31]。NODDI技术中具有代表性的参数包括反映脑白质轴突密度和皮质树突密度的细胞内体积分数（intracellular volume fraction, Vic）和反映脑白质轴突和皮质树突离散度（即网络复杂性）的方向离散度指数（orientation dispersion index, ODI）以及反映脑实质自由水的各向同性体积分数（volume fraction of the isotropic compartment, Viso）^[32]。

       HARA等^[33]认为MMD患者的慢性缺血可降低白质轴突密度和皮质树突密度并简化网络复杂性从而导致认知功能障碍，研究显示MMD患者的Vic降低主要体现在白质中，而ODI的降低主要体现在皮质区域，如扣带皮层，但并未出现KAZUMATA等^[21]研究中MMD患者的扣带回皮质体积减小的现象，此结果可用PARKER等^[34]研究中发现的ODI可能在检测到皮质体积变化之前就识别出树突的减少来解释。在随后的研究中，HARA等^[35]将NODDI与¹⁵O -正电子发射断层显像技术相结合，发现皮质Vic和ODI值与全量表智商（Full-Scale Intelligence Quotient, FIQ）、表现智商（Performance Intelligence Quotient, PIQ）、知觉组织指数（Perceptual Organization Index, PO）和处理速度指数（Processing Speed Index, PS）评分有显著相关性，其中Vic和PS之间的相关性最强，但研究结果中伴随血流动力学损害而升高的Viso值与神经突密度的降低（即Vic的减小）并不平行，其机制尚不清楚。在最近的一项研究中，HARA等^[36]发现无卒中的MMD患者接受血运重建术后其认知功能较术前均有了不同程度的改善，并且与神经突的参数变化相关，从反面论证了MMD认知障碍患者认知功能的变化与神经突变化的相关性。NODDI相较于DTI不仅从脑白质扩展到了灰质的微观结构，而且弥补了DTI对组织微观结构的变化缺乏特异性以及不能正确解析交叉和分叉白质纤维的不足。但NODDI仍然是一个用来估计神经突起方向和结构的模型，基于方向分散的圆柱体模型和沃森分布^[37]，其有效性还存在一定争议，该模型在评估神经突起结构程度的准确性方面需要通过进一步研究来积累更多的证据。

4 BOLD-fMRI

       BOLD-fMRI主要是利用局部脑血流量增加与耗氧量不匹配引起局部磁场性质的变化，神经元产生电活动时，局部脑血流量的增加大于耗氧量的增加，导致顺磁性质的脱氧血红蛋白的浓度相对降低，由于脱氧血红蛋白可缩短T2弛豫时间，因此脑局部区域T2相对延长，T2加权fMRI显示增强信号，因此，BOLD-fMRI可以间接观察神经元的活动，进而评价大脑功能区域的连通性。BOLD-fMRI包括静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（tasking-state fMRI, ts-fMRI），其中，rs-fMRI由于具有操作简便快捷、基线控制力度强以及患者依从性高的优点，已被广泛地应用于研究MMD患者各个相关脑区的功能连接以及脑功能网络的变化^{[38, 39, 40, 41]}，该技术中反映BOLD信号区属性的主要参数有两个：一是低频波动幅度（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF），用于测量自发神经活动低频振荡时的信号强度，振荡幅度可作为检测神经功能变化的指标；二是区域同质性（regional homogeneity, ReHo），反映空间相邻区域间局部神经活动的统计相似性^[42]。

       LEI等^[43]早期发现MMD认知障碍患者在脑功能网络变化及功能连接性方面可能具有特殊的ALFF空间模式，随后又提出执行控制网络（executive control, ECN）的平均ReHo值与执行功能之间具有相关性^[44]。TONG等^[45]认为BOLD中的自发性低频振荡（low-frequency oscillations, LFO）信号能反映大脑连通性的变化，可用来定量脑血流动力学参数并作为MMD等血管性疾病循环功能障碍的早期评价指标。HAN等^[46]研究中指出MMD患者自发性LFO的变化与MMD的Suzuki分期呈负相关，这与MMD患者因疾病进展而诱发侧支循环的建立并不能逆转其认知障碍的发展进程^[47]的观点相一致，因此，MMD患者自发性LFO的变化可作为评估MMD严重程度和监测其进展的重要指标。在最近的一项关于探讨MMD患者脑功能网络与血管性认知损害（vascular cognitive impairment, VCI）之间的关系的研究中^[48]，引入了连接数熵（connectivity number entropy, CNE）的动态度量来表征网络交互的空间和时间维度，结果显示伴有VCI的MMD 组、认知正常的MMD组和正常对照组三组间在整体和网络水平（ECN、默认模式网络）上的CNE差异显著，并且CNE值随着认知受损而变化，该研究不仅首次揭示了成人MMD网络变化背后的静态和动态组织原理，而且为进一步了解其病理生理学和治疗方向提供了一种新的方法论视角。此外，HE等^[13]利用rs-fMRI和ASL首次发现无症状MMD患者的执行控制网络受损，并且提出左额叶灌注缺损、脑同步性增强、多节点脑网络异常及脑网络连通性降低可能是无症状MMD患者认知功能减退的重要机制。HU等^[49]研究发现MMD患者的左半球辅助运动区与额下回之间的功能连接受损与脑白质纤维损伤有关，并且是导致认知功能障碍的原因之一。综上所述，BOLD-fMRI通过分子水平将脑功能区与认知功能相结合，为MMD认知功能障碍的早期诊断提供了客观依据。但是，脑功能区在静息态与任务态下以及不同任务条件下的激活区域和程度存在差异，部分研究结果存在一定的异质性。相对于静息状态下相关脑区之间具有空间同步性的自发性BOLD信号波动^[50]，任务态下的BOLD信号不仅间接反映了神经元激活情况，而且还易受脑血管反应性的影响^[51]，并且由于MMD患者的神经-脑血管耦合机制存在异常，使得不同进展阶段的神经元损伤、重塑或脑血管反应性受损均会不同程度地影响最终的BOLD信号^[52]。因此，未来需要将静息态、任务态相结合进一步验证研究结果的准确性。

5 小结与展望

       综上所述，既往基于DSC-MRI、ASL、DTI、NODDI及BOLD-fMRI等技术的研究分别评价了MMD认知障碍患者在脑灌注、脑白质微结构、脑功能网络及功能连接性方面的异常改变，初步揭示了MMD患者认知障碍的病理生理学机制，为MMD患者临床治疗决策提供了参考依据。但是，既往研究多为基于单一技术的回顾性研究，部分研究结果存在异质性。当前，MMD认知障碍的相关病理机制尚不完全明确，因此，基于多模态fMRI技术全面探讨MMD认知障碍的病理机制是未来的研究重点，以求为MMD认知障碍的早期诊断、治疗及疗效评价奠定理论基础。