0 引言

       阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是一种普遍的睡眠呼吸障碍疾病，其特征是睡眠时上呼吸道反复塌陷，导致间歇性低氧和睡眠碎片化^{[1, 2, 3]}，全球约10亿人受OSA的困扰，而我国的OSA患者数量高居世界第一^[4]。研究表明，OSA是脑白质改变^[5]及认知功能损害的独立危险因素^{[6, 7]}，OSA患者认知功能损害的发病率远高于非OSA患者^[8]，且认知功能损害的神经基础是脑白质病变。近年来，MRI技术因其无创性、多维度剖析脑神经结构、检测脑功能变化的优势，逐渐成为探索OSA患者脑白质及认知功能损害发病与进展机制的重要技术手段。而扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）通过水分子扩散模式来反映组织微观结构信息，对于白质纤维病变非常敏感，是研究组织微结构的非侵入性系列的MRI新技术^[9]，dMRI包括扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、白质结构脑网络、自由水扩散张量成像（free-water diffusion tensor imaging, FW-DTI）^[10]等。dMRI已广泛应用于多种疾病的脑白质及认知功能损害研究，包括糖尿病、癫痫、多发性硬化、帕金森病等，为疾病合并脑白质病变及认知功能损害的机制提供了可靠的理论及客观证据。本文对比分析了在OSA脑白质损伤和认知功能损害方面多种dMRI的优劣，并探讨扩散参数改变与OSA量表评分、睡眠监测参数之间的联系，同时对现有问题进行总结，对未来趋势进行展望，以期探明OSA患者脑白质及认知功能损害的机制，为早期诊断和精准干预提供参考。

1 DWI、表观扩散系数

       DWI可以评估水在生物组织中扩散的微观特征，区分血管源性水肿和细胞毒性水肿^[11]。DWI中，扩散敏感系数b和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）共同决定扩散信号强度。ADC是用于描述DWI序列中水分子扩散运动能力的参数，与细胞数目、大小、细胞外间隙等因素有关。ADC值升高与细胞体积的减小和细胞外空间体积的增加有关，ADC值的降低是由于细胞肿胀和细胞外空间体积减小。ADC值越高，对应区域水分子运动速度越快，ADC值越低，水分子运动速度越缓慢^[9]。因为DWI扫描方便、敏感度高、信号变化易于解释等特点，临床上常用于急性脑梗死、恶性肿瘤和脑出血的诊断。

       EMIN AKKOYUNLU等^[12]对受试者进行DWI扫描，并根据多导睡眠图（Polysomnography, PSG）结果将受试者分为轻中度OSA、重度OSA和健康对照组。OSA患者中，壳核、海马回和杏仁核的ADC值高于非OSA组，这些区域与认知、运动功能以及心血管调节相关。研究者分析ADC升高主要机制可能是低氧导致髓鞘破坏，离子和蛋白质渗入细胞外空间，细胞外间隙增大，自由扩散的水增加，导致ADC升高。

       KACAR等^[13]则发现OSA患者双侧顶枕脑室周围白质的ADC值较对照组降低，研究者分析可能是脑血流减少和反复缺氧-复氧引起的氧化应激和炎症过程导致了脑缺血损伤，尤其在脑白质区域显著。但ALGIN等^[14]研究结果与之有差异，他们发现，OSA患者和对照组大脑特定区域的ADC值差异没有统计学意义。研究者分析可能是OSA患者患病时间短，白质区脑水肿程度轻微。但上述两项研究都存在局限性——即没有将OSA患者分轻、中、重度进行ADC值的统计学分析。

       虽然DWI能够无创地评估活体组织间水分子的扩散情况，具有操作简单、成像速度快的优势，是目前最方便的非侵入性检测活体组织内水分子运动的技术。但ADC并不能完全地、正确地评价脑白质的各向异性特点。另外DWI对磁场均匀性敏感，产生伪影较多，分辨率低，图像易失真变形。近年，不少学者致力于开发新的成像技术以弥补DWI的短处，期望改进后的DWI在OSA脑白质损伤诊断中发挥更大的价值。如基于复合灵敏度编码（multiplexed sensitivity-encoding, MUSE）高分辨率扩散成像（multiplexed sensitivity-encoding diffusion-weighted imaging, MUSE-DWI）^[15]便是其中涌现的新技术之一。与传统DWI相比，MUSE-DWI具有更好的信噪比以及更高的空间分辨率，其原理是通过结合DWI和MUSE来校正回波平面成像中运动引起的相位变化，从而最大限度地降低图像变形程度、减少磁敏感伪影，从而提高成像质量，未来DWI结合新技术将会在OSA脑白质损伤中体现出更大的价值。

2 DTI

       DTI通过假设水分子的扩散满足高斯分布，可在活体上无创性显示脑白质纤维束的微观结构和形态特点，与DWI相比，DTI的优势在于可以提供关于白质纤维束方向和连接性的信息，进而反映脑白质纤维的完整性^[16]。其主要参数包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散系数（axial diffusion, AD）、径向扩散系数（radial diffusion, RD）、平均扩散系数（mean diffusion, MD）。既往研究最常用的参数是FA^[17]，它能反映白质纤维的方向性和完整性，FA值的降低提示白质微观结构的完整性损害，包含脱髓鞘、轴突丢失或轴突大小的变化。越来越多的证据表明，间歇性低氧血症^[18]、白质完整性损害^[19]和OSA患者认知功能下降^[20]之间存在相关性。

       赵育英等^[21]对重度OSA患者与健康对照组进行DTI扫描和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）测试，发现重度OSA患者平均MoCA评分较对照组降低，且许多脑区FA值均降低，如双侧额叶、顶叶、颞叶白质等。由于白质很少存在有效的侧支循环，相比于皮质更容易发生低氧缺血性改变^[22]，导致白质与皮质之间联系纤维中断，这是造成认知功能损害的重要机制。ZHANG等^[23]对受试者进行前瞻记忆和持续注意力认知能力测试，发现OSA患者较对照组胼胝体前部FA值降低，这可能与胼胝体前部的微结构完整性损害有关，代表缺氧性损伤的脱髓鞘过程。认知能力测试显示OSA患者前瞻记忆和持续注意力得分低于对照组，证明胼胝体损害在认知功能损害中具有重要意义。KUMAR等^[24]的研究表明，OSA患者大脑RD和AD值低于对照组，这意味着髓鞘和轴突的损伤，且结果显示RD值较AD值变化大，这可能是因为髓鞘灌流不佳且对缺氧的敏感性更高。曾慧鈃等^[25]运用基于纤维骨架的空间统计方法（tract-based spatial statistics, TBSS）的DTI技术，发现OSA伴脑小血管病患者在双侧丘脑前放射、双侧皮质脊髓束、双侧扣带回等部位的MD值增加，且与MoCA评分呈负相关，提示该区域白质纤维束损害可能是认知功能损害的神经病理学基础。另有研究指出，白质完整性或纤维密度的降低与OSA严重程度和认知功能损害（如前瞻性记忆和持续注意力）相关^{[26, 27]}。

       KOO等^[28]运用了纤维束特异性统计分析（tract-speciffc statistical analysis, TSSA），可以识别损伤的白质纤维的特定部位和方向。该研究发现OSA患者右侧钩束的FA值与患者的认知功能损害相关，特别是注意力和视觉空间记忆。

       OSA也是最具危害性的儿童睡眠呼吸障碍疾病，可造成生长发育落后、认知功能受损等不良结果；此外颌面发育异常、心血管疾病^[29]等并发症也同样将对儿童身心健康成长造成严重威胁。故儿童OSA的早发现、早诊断和早干预对改善预后意义重大^[30]，尤其是对脑结构与功能的改善。近年来，通过dMRI研究儿童OSA逐渐成为热点。OSA的认知障碍可继发于睡眠剥夺和重复性夜间间歇性低氧血症^[31]。MEI等^[32]研究发现OSA患儿双侧颞叶、双侧边缘叶等脑区FA值降低与OSA严重程度负相关，而与认知评分呈正相关，该结果证明了OSA导致的低氧血症与认知功能损害密切相关。MEI等^[33]研究还发现，男性重度OSA患儿右侧额中回、右侧额叶下回FA值降低，在右侧额下回、左侧顶角回和回下区AD值升高。女性OSA患儿脑区扩散参数值无明显变化，而在注意力测试中得分低于对照组，提示男性OSA患儿白质较女性更容易损伤，这可能是因为性别导致白质连接方式不同，且女性大脑半球的血流量一般都高于男性，在缺氧时具有更强的代偿能力。

       目前多项研究表明OSA患者脑损伤将直接导致认知功能损害，并且这种脑损伤是可逆的^{[34, 35, 36]}。外科手术治疗和持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）可有效改善OSA患者认知功能。DTI扫描得到的扩散参数可用于监测CPAP治疗前后脑白质的损伤程度，以评估疗效。CHAI等^[34]对OSA患者在上呼吸道手术前、术后6个月分别进行DTI扫描和神经心理测试，通过分析DTI参数的纵向变化，发现边缘系统的FA值在术后明显升高，提示白质纤维束损伤减轻，并且丘脑上辐射、额斜束和钳状小束的FA值的升高与言语记忆功能改善呈正相关，这与SALSONE等^[35]、CASTRONOVO等^[36]的研究结果一致。SALSONE等^[35]发现CPAP治疗后OSA患者脑干正常外观白质（normal- appearing white matter, NAWM）中FA值显著升高，内囊、放射上冠、胼胝体等部位的AD值也升高，并且认知功能也得到改善，表明轴突堆积在大脑恢复过程中发挥作用。CASTRONOVO等^[36]、LAJOIE等^[37]发现CPAP治疗可以改善白质完整性或纤维密度，并增强注意力和执行功能。OSA患者经过12个月CPAP治疗后，白质FA值升高，MD值降低，几乎恢复正常水平，并且患者记忆力、注意力和执行功能显著改进。但LIU等^[38]发现，CPAP治疗3个月后，OSA患者虽在症状和认知功能方面均有改善，但白质纤维变化不明显。最近的一项研究表明^[39]，术后OSA患者的注意力较之前有很大改善。

       DTI从量和方向上描述组织内水分子扩散运动，对检测轴突和髓鞘损伤具有高度敏感性，通过三维重建技术可以清楚地观察到脑白质纤维束的形态和分布情况。但其扫描时间较长，依赖高场强提升信噪比，对运动伪影敏感等特点，无法精确地描述水分子扩散的几何形态。在未来的研究中，可以考虑结合DTI和最新的扩散技术来增强其在临床上的应用价值，如多次激发扩散成像技术，该方法能有效地降低磁化率产生的伪影，同时也能提高图像的分辨率，从而进一步增强DTI模型的准确度。还可以结合纤维自动量化技术，发现纤维束受损的特定节段，探讨白质受损特定部位和认知功能损害的密切联系。

3 DKI

       由于DTI缺乏对脑白质复杂特性的特异描述，对脑灰质区域敏感性也较低，且不足以描述体素内多纤维群复杂交叉性改变，故DKI技术应运而生，DKI假设水分子扩散是非高斯分布的，能更精确的拟合水分子运动，它弥补了DTI的劣势，可以进一步描述脑白质的复杂特性，能更为全面地观察组织结构的微细病理变化。DKI不仅可以获得扩散指标FA、MD、AD、RD，也可以得到峰度指标：平均峰度（mean kurtosis, MK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）、峰度各向异性（kurtosis fractional anisotropy, KFA）。近年来，DKI技术备受关注并逐渐在中枢神经系统疾病研究中显示出优势^{[40, 41]}，在对疾病进行诊断以及治疗前后效果的评估等方面起着举足轻重的作用。

       TUMMALA等^[42]把受试者分为OSA组和对照组，对两组受试者进行了贝克焦虑、抑郁量表、MoCA量表评估，发现OSA组MoCA测试的分数低于对照组，差异具有统计学意义。通过DKI参数分析发现，基底节、海马、颞叶、顶叶、额叶、枕叶、脑桥和小脑部位的平均轴向和径向峰度值（AK、RK）显著增加，这些区域是对认知、自主神经、神经心理至关重要的部位。AK、RK分别指平行、垂直于扩散长轴方向上的扩散峰度平均值，其数值增加表明轴突和髓鞘损伤。双侧顶叶、颞叶和海马区的轴突和髓鞘的变化导致认知功能、长期记忆提取功能和言语的缺陷。OSA患者夜间持续性缺氧、高碳酸血症引发水从细胞外运动到细胞内，导致神经元和轴突肿胀，使扩散峰度指标（AK、RK）增加，这可能是患者认知功能损害的原因。这与VYAS等^[43]研究结果一致，后者将受试者分为中重度OSA患者和对照组，使用全脑图谱进行DKI数据分析。研究发现OSA患者中，脑岛、内囊、扣带回、海马等脑区AK值增加，海马、杏仁核、脑岛等脑区RK值增加。并且与DTI相比，扩散峰度值的改变出现在更广泛的区域，表明扩散峰度参数对损伤更敏感，可以对早期病变起到识别作用。李文风等^[44]对OSA患者以及健康对照组进行了DKI扫描检查，运用TBSS对全脑体素的FA值进行白质骨架的提取，发现OSA患者较对照组在胼胝体、右侧内囊前肢、丘脑辐射等区域的FA值降低，放射冠、右上纵行纤维束、右侧外囊、右侧内囊前肢、胼胝体压部等区域的KFA值降低。胼胝体是连接左右大脑半球的横行纤维组成的宽厚白质，是大脑半球中最大的连合纤维。在OSA患者中胼胝体FA和KFA值降低表明了胼胝体的白质微结构完整性受到损害，这会导致两侧大脑半球之间的连接减少，从而对患者的认知及情感功能产生不良影响。OSA患者的内囊FA和KFA值降低，将会导致信息传递障碍。

       LI等^[45]发现OSA患者在后冠辐射、上纵束、额枕下束区域KFA值降低，且与血氧饱和度、低通气指数密切相关。李文风等^[44]也发现右侧内囊前肢、左顶叶的KFA值与最低血氧饱和度（lowest oxygen saturation, LSaO2）呈正相关，胼胝体压部、右后放射冠等KFA值与血氧饱和度<90%所占比例、低通气指数呈负相关，提示DKI可以提供敏感的扩散峰度值来评估OSA的严重程度。

       DKI技术相比于DTI来说，能够更为精确地描绘水分子扩散的非高斯分布特征，并能更真实地展现组织结构的病理改变。DKI可同时获得DTI的参数，高效地反映组织微观结构信息。但因其扫描时间过长，所需b值较大等条件，导致图像信噪比降低，高阶峰度成像易出现伪影。未来可以致力于结合影像组学和深度学习，建立组学模型，更确切地发现OSA患者白质损伤部位和程度，并与认知功能损害建立联系。同时应多进行高水平纵向研究，可以评估个体随着病程延长白质受损程度的变化，解释OSA患者认知障碍不同表现前后之间联系。

4 白质结构脑网络

       利用dMRI技术，我们能够检测到不同脑区之间的白质纤维束，并通过白质纤维的连接数量、密度、强度等特点构建大脑的结构连接网络。与功能网络相比，目前关于OSA相关的脑结构网络研究较少。与基于形态学指标构建的脑结构网络相比，利用dMRI数据建立的结构网络能更加准确直观地刻画脑区之间真实的结构连接。

       陈芳芳等^[46]对OSA患儿与健康对照组进行认知评估测试与DTI扫描，运用了以图论为基础的技术来研究脑白质网络的拓扑特性，并对其全局特性和节点特性进行计算，发现OSA患儿额颞叶多个脑区的度中心性、聚类系数和局部效率降低，颞中回的节点属性与认知测试中的单词系列、同时性加工、总表评分存在正相关，表明颞中回节点属性的降低可能会引起OSA患儿的认知水平下降，特别是在语义理解方面。其原因可能是OSA导致大脑对氧的需求和供应不匹配，对大脑结构产生负面影响，引起有效连接的减少和无效连接的增加，而突触连接是形成白质网络的基础，因此突触连接异常会导致白质网络的异常。

       LEE等^[47]采用DTI技术建立脑白质结构网络，将受试者分为OSA组和健康对照组，发现OSA患者全局网络拓扑属性降低，提示其脑区间信息交互作用存在异常，信息整合和分离效率降低，表明网络连接的改变导致脑结构损伤可能是OSA病理生理变化的关键步骤。在左侧扣带回、扣带旁回、右侧扣带回后回和杏仁核的全局网络拓扑属性和局部效率低于对照组，这些区域是中央自主神经网络和默认模式网络的关键区域，网络拓扑属性改变可能是OSA患者认知损害、焦虑、情感障碍的基础。LEE等^[48]将受试者分为OSA组和健康对照组，并根据性别将各组分为两个亚组，并应用新的深度学习算法，发现OSA患者严重程度和白日嗜睡水平与大脑连接密切相关，与海马相关的连接容易受到白日嗜睡的影响，从而导致认知损害。杏仁核、尾状核等及其邻近连接在内的左侧边缘系统易受OSA的影响，这些脑区与认知、呼吸控制和情绪有关。该研究还发现女性OSA患者右侧前额叶区域连接强度降低，该区域对工作记忆和执行功能起关键作用，受损导致注意力和执行功能下降。该研究成功地突破了传统结构网络分析在评估网络参数与临床指标关系上的限制，为OSA患者白质结构脑网络的研究开辟了新的研究方向。CHAI等^[34]对OSA患者手术前后进行DTI扫描，并采用图论方法对结构网络拓扑属性的变化进行评估。结果显示，手术组的介数中心性高于未接受治疗组，而聚类系数则低于未接受治疗组，原因可能是OSA患者术前因其病理生理学机制导致一些白质纤维束代偿性的连接增强，手术后消除了病理因素，白质的连接逐渐恢复正常化，同时该研究表明OSA脑白质改变具有可逆性。

       白质结构脑网络分析在OSA的神经病理机制的确定中起到了重要作用。通过分析得知OSA患者网络拓扑属性以及信息整合和传递能力受损，这可能与认知功能损害相关。白质结构脑网络尚未发展完善，部分OSA患者可能会出现与其临床症状不符的属性指标升高的情况，提示存在网络补偿机制的可能，可以结合脑功能网络分析，更全面地了解脑网络与认知功能损害之间的关系。

5 FW-DTI

       DTI指标受细胞外自由水部分容积效应的影响因而不准确，为了克服自由水的影响，研究人员开发了一种自由水校正算法来量化和消除细胞外自由水的效应^[6]。FW-DTI首先对细胞外的自由水进行量化，从而得到各向同性的自由水室，并据此计算出自由水分数（free water, FW），其可以量化自由水的体积分数。在消除自由水的干扰之后，我们利用第二次DTI建模方法确定了各向异性的组织室，并得到了自由水去除校正后的DTI数据：自由水校正部分各向异性（tissue compartment fractional anisotropy, FAt）、自由水校正平均扩散率（tissue compartment mean diffusivity, MDt）^[49]、自由水校正轴向扩散张量（tissue compartment axial diffusivity, AxDt）和自由水校正径向扩散张量（tissue compartment radical diffusivity, RDt），有助于了解疾病的潜在病理变化，目前在神经退行性病变早期、痴呆症和脑血管疾病中应用较多。OFORI等^[50]研究发现，轻度认知功能障碍组患者海马FW值与简易精神状态检查（Minimum Mental State Examination, MMSE）量表得分呈负相关。

       BARIL等^[51]研究发现，轻度OSA组的FW值低于对照组，这表明脑组织中更多的水受到限制，更少的水可以自由扩散到细胞外空间。在轻度OSA患者中，FW分数降低与AD降低有关，可能是因为细胞毒性水肿和反应性胶质增生。FW分数与夜间最低血氧饱和度呈正相关。研究还发现FW改变可能代表了大脑病理反应的可逆阶段，如果早期及时治疗OSA，这一阶段可能会逆转。

       FW-DTI是一种dMRI新方法，较DTI来说，FW-DTI在发现早期白质微结构损伤时更敏感、更准确，同时也有助于在临床研究中降低所需的样本数量。但由于现阶段相关研究较少，具体哪一项经过自由水参数校正后指标在OSA脑白质改变早期诊断更具有代表性尚未达成共识，未来可以针对这一问题进行深入探究。还可以将FW-DTI运用于不同严重程度的OSA患者，比较其脑白质损伤的部位和严重程度，再结合脑白质病变的体积综合分析，使该技术在OSA脑白质病变及认知功能损害患者中有广泛的应用前景。

6 小结与展望

       综上所述，dMRI的应用从最开始的帕金森病、阿尔茨海默病，到各种神经退行性疾病，再到各种疾病合并认知功能损害已受到越来越多的关注，其已成为OSA脑白质及认知功能损害检测与机制研究最佳的非侵入性MRI新方法。同时，已有研究证实DKI、FW-DTI等技术能够早期敏感检测出OSA脑白质改变并显示出较大优势，并且扩散参数可以监测OSA患者治疗前后的脑白质改变^[52]。但是目前的研究仍存在一定的局限性：首先，白质纤维束受损的特定部位指代不明确，只能笼统地归于某个脑区、某条白质纤维；其次，脑区白质纤维完整性受损与认知功能损害并不是唯一对应的，并且大脑代偿与修复有一定的作用，对于确定白质纤维受损和认知功能损害的匹配性存在困难；再次，研究还需要更大的样本量，严格控制混杂因素，现大多数研究采用横断面设计，以后需要更多纵向研究来证实相关推测；从次，多数研究中、重度OSA患者较多，轻度患者偏少，男性患者明显多于女性，对研究结果可能造成一定的影响；最后，一些dMRI序列扫描时间过长，对于临床数据的收集存在一定限制。目前，dMRI逐渐衍生出许多新技术，如神经突起方向离散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）和扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）等，但迄今为止，利用NODDI、DSI探究OSA患者脑白质及认知功能损害的文章鲜见报道，若将其敏感影像指标与认知功能损害机制联合探讨，并结合人工智能和影像组学等先进新技术，或将具有广阔的临床实用前景，这将为OSA脑白质及认知功能损害的早期筛查、早期诊断和及时干预等方面提供新的理论支撑。