0 引言

       甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy, TAO）是一种与Graves病（Graves' disease, GD）紧密相关的自身免疫性疾病，GD患者中TAO的总患病率可达40%^[1]，其导致的眼部症状严重降低了患者生活质量。TAO的临床分期分为活动期和非活动期，活动期主要病理表现为脂肪结缔组织水肿、眼外肌肿胀，而非活动期则以脂肪浸润、间质纤维化和胶原纤维沉积为主^[2]。活动期患者需早期进行抗炎治疗，因此及时准确分期在临床工作中至关重要。

       目前临床工作中主要采用临床活动度评分（clinical activity score, CAS）对TAO患者进行活动期和非活动期的划分，存在主观性强的局限性。各类影像检查可以提供多种结构及病理相关信息，为准确评价提供客观的影像指标。常规检查方式包括超声、计算机断层成像（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）。超声可较好显示眶内结构，但在眶尖结构成像方面存在局限性，对视神经及周围结构显示较差，当TAO导致患者视神经损伤时，超声只能依靠球后血流量变化进行预测视神经损伤，不能直接显示由于机械压迫、血管充血导致的视神经损伤^[3]。CT可提示眼外肌增大和眼眶脂肪增多等信息，但存在电离辐射，多次扫描可导致晶状体损伤，另外其对于肌肉等软组织的炎性改变显示效果较差^[4]。MRI可有效防止因电离辐射造成的各类损伤，且软组织分辨率高。其多序列、多参数的优点不仅可以良好评估眼眶形态学改变，还能通过定量参数评估各结构病理成分的变化^[5]，目前除常规序列外，多种定量及功能序列已被用于TAO的相关研究，提高了诊断TAO的准确性，在TAO的疾病评价中具有优势。但是，目前多数研究仍以小样本量、单一序列进行开展，大样本、多中心、多序列、多参数与临床资料相结合的研究甚少。本文将对目前各类常规及前沿MRI序列在TAO分期、诊断和疗效评估方面的最新研究进展进行综述，旨在总结多种MRI序列在TAO诊治管理中的应用优势及目前研究缺陷，为临床预测、诊疗和管理TAO提供更多评价方法，并为未来进一步研究提供参考。

1 MRI常规形态学序列在TAO活动性及预测甲状腺功能障碍视神经病变中的应用研究

       MRI具有良好的软组织分辨率，结构成像序列利于眶内组织形态学评价。参照眼眶肿瘤和肿瘤样病变3.0 T MRI检查与诊断专家共识，常规眼眶形态学序列包括T1加权成像（T1 weighted imaging, T1WI）、T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI）^[6]。T2WI对于评价TAO活动性极其关键。活动性患者眶内组织肿胀、含水量增多，导致T2弛豫时间延长，而非活动性TAO患者由于脂肪变性出现表现相对短T2弛豫属性^[5]。HU等^[7]使用T2WI预测活动性中重度TAO患者对糖皮质激素（glucocorticoid, GC）治疗的反应性，结果显示眼外肌最小信号强度比（minimum signal intensity ratio, SIRmin）、泪腺高度与眶后脂肪厚度比和疾病病程是筛选反应性患者的重要因素。但常规T2WI难以区分含水组织和脂肪，短TI反转恢复序列（short-tau inversion recovery, STIR）可抑制脂肪信号，突显水肿的眼外肌。研究证实，T2WI-STIR上眶内脂肪的信号强度比（signal intensity ratio, SIR）与CAS明确相关，利于评估TAO活动性^[8]。另有研究通过定量下直肌在T2WI-STIR上的SIR发现，当SIR>2.9时，对于TAO分期具有最佳诊断价值^[9]。ZOU等^[10]发现将视神经的平均T2值与基于T2WI得到的眼球后21 mm处的改良肌指数（modified muscle index, mMI）结合建立的模型可有效预测甲状腺功能障碍视神经病变（dysthyroid optic neuropathy, DON）的发生。

       眼眶软组织体积对于评价疾病进展也具有重要作用。目前，部分商用三维重建技术可以在3D T1WI上较为准确地计算眼眶脂肪和眼外肌体积^[11]。ZHANG等^[12]证实通过3D INCOOL重建技术计算的眼外肌体积，可以预测DON的发生，阈值可以设定为4.035 mL。

       基于结构序列的研究表明，大多情况下，2D和3D的结构成像可以满足TAO患者的诊断，其得到的SIR通常被认为是评价组织水肿炎症程度的重要指标。但由于眼眶组织结构复杂，T1WI、T2WI常出现脂肪抑制不均匀等情况，导致图像质量变差而影响评价。另外，结构序列对于组织病理改变的评价效能有限，在临床深度评估TAO活动性、治疗有效性等关键问题上仍存在不足。部分研究发现在2D结构像上，临床新诊断的轻度TAO患者眼外肌直径、横截面积和信号强度与对照组并没有显著差异，提示了一般结构成像在诊断轻度病变患者中弱于眼科检查，显示了常规MRI结构序列的局限性^[13]。

2 磁共振功能成像在TAO中的相关研究

2.1 扩散加权成像在TAO的早期预警、活动性及疗效评估方面的应用研究

       扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）是以水分子的布朗运动为基础，在组织和细胞水平上对水分子进行定性和定量的非侵入性检测，通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）来量化组织内水分子的运动。ADC的测量有助于定量评价眼外肌的炎症情况^[14]。研究发现，TAO患者眼外肌ADC的升高提示眼外肌损伤在常规眼眶MRI检测到之前已经发生变化。POLITI等^[15]和KILICARSLAN等^[16]的研究都聚焦在无临床症状TAO患者，结果发现患者眼外肌的ADC高于健康对照组，提示了ADC可以作为早期TAO患者检出的重要辅助诊断工具。另外，其可以鉴别患者活动性。LIU等^[17]对眼外肌评价发现，活动性患者的ADC高于非活动性患者和对照组，ADC=1.780可作为TAO分期的有效临界值。

       传统DWI基于平面回波成像（echo-planar imaging, EPI），其迂回的k空间填充方式导致了相位积累错误，使得定量评估出现偏差。另外由于眼眶周围结构存在空气-骨骼-组织交界面，导致传统DWI出现明显的磁敏感伪影和几何失真。非平面回波成像（non-echo-planar imaging, Non-EPI）具有分辨率高和气骨界面伪影小的优点。FU等^[18]评价了快速梯度与自旋回波杂交的刀锋扩散加权成像（turbo gradient and spin-echo BLADE-diffusion-weighted imaging, TGSE-BLADE-DWI）与读出分段式平面回波成像（readout-segmented echo-planar imaging, RESOLVE）这两种Non-EPI技术的效能，结果显示TGSE-BLADE-DWI提供了更好的图像质量，在检测活动性TAO方面两者表现出同等效能。多项基于Non-EPI DWI的TAO研究^{[14, 19]}发现了眼外肌的ADC与CAS的显著相关性。ADC还可以作为评价治疗效果的定量指标。WU等^[20]通过表征TAO患者放疗前后眼外肌的炎症情况，发现放疗后ADC较前明显降低。以上研究表明，DWI可成为临床管理活动性TAO患者的一种辅助手段。ADC可对TAO患者眼外肌的炎症、水肿情况进行半定量，对于预测TAO的分期及疗效评估具有一定的临床意义。目前基于DWI的研究，主要以评估眼外肌为主，眼眶其他相关组织（如眶内脂肪、泪腺和视神经等）涉及较少，ADC能否评价其在各病程中的病理改变目前研究尚少。另外，目前Non-EPI的DWI技术虽然一定程度上解决了图像质量差的问题，但仍然存在特殊吸收率较高的缺点，未来进一步优化的DWI将有望提高诊断TAO患者的准确性。

2.2 扩散张量成像在TAO的活动性、严重程度、DON的早期预警和诊断方面的应用研究

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是目前唯一通过观察组织内水分子扩散各向异性的定量方法。研究发现，DTI技术可用于评估TAO眼眶各软组织的微结构变化，有助于反应TAO的活动性及严重程度。当组织发生炎性水肿时，水分子扩散相对增强，而当组织发生纤维化和脂肪变性时，扩散相对降低^[21]。CHEN等^[21]采用读出分段式平面回波成像的DTI技术对TAO患者的眼外肌和视神经进行分析，发现活动性TAO患者内直肌的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）和轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）高于非活动性TAO患者。CHEN等^[22]采用同样技术对泪腺进行了相似研究，结果显示活动性TAO患者泪腺的FA低于非活动性患者。LI等^[23]则评估了不同严重程度TAO患者组织结构的变化，研究发现轻度与中重度TAO患者内直肌的FA、MD均有显著差异。因此，眼外肌、视神经和泪腺的FA、AD和MD有助于TAO患者的分期以及严重程度的评估。DON是TAO的严重并发症，如不能及时发现并进行相应治疗，可能导致视力永久性丧失。由于DTI在神经结构评价中的优势，其在诊断DON方面的价值也是目前关注的热点之一。LIU等^[24]应用DTI技术评估了DON患者视神经变化，结果显示DON患者的FA降低，MD、AD、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）升高，MD可以作为单独诊断DON的最佳指标。LIU等^[25]进一步评估了DON患者的视觉通路每个节段（视神经、视束和视辐射）的改变，并探讨DON患者跨突触损伤的潜在机制，认为视觉诱发电位结合DTI参数的变化表明跨突触损伤是DON患者的潜在致病机制。此团队还应用功能MRI探讨了DON患者的脑功能改变情况，发现DON患者的左侧脑岛、右侧颞上回的区域均匀性（regional homogeneity, ReHo）低于非DON患者，ReHo指数可作为发现DON的诊断性生物标记物^[26]。上述研究表明，DTI可以评估视神经及视觉通路上的微结构变化，在鉴别DON和非DON方面具有一定优势，这将为指导临床治疗提供依据。

       除此之外，DTI可以早在DON发生之前就显示出TAO患者的视神经及整个视觉通路的异常改变，在早期预测DON发生中发挥重要作用。LI等^[27]的研究提示在DON发生之前，视神经的DTI参数可预测DON发生的风险。除视神经眶内段存在改变外，LEE等^[28]和LI等^[29]又对TAO患者视觉通路的外侧膝状体和视辐射进行分析，发现在DON发生之前，随疾病严重程度的增加，视路结构出现FA降低及MD增加的趋势。综上所述，DTI技术在TAO分期、诊断DON和早期预警DON的发生中都提供了很大帮助，但其在预测TAO治疗反应性方面的研究仍较少。另外，由于眼眶的骨性结构、鼻窦等含气腔隙和患者眼球运动，DTI图像易产生磁敏感伪影与运动伪影，影响结构显示和定量分析，影响评价的准确性。

3 磁共振定量分析在TAO中的相关研究

3.1 T1 mapping在TAO的活动性及疗效评估方面的应用研究

       T1 mapping通过检测各组织的T1弛豫时间（T1 relaxation times, T1RT）以反应组织的特性，该技术在量化水肿、纤维化、脂肪浸润等方面已显示出良好的临床应用前景^[30]。CHEN等^[31]测量了40例TAO患者眼外肌的热点T1弛豫时间（“hot spot”T1 relaxation times, T1RTHS）和冷点T1弛豫时间（“cold spot”T1 relaxation times, T1RTCS），发现T1RTCS与CAS呈正相关，且T1RTCS≥1 000 ms联合SIR≥2.9对TAO分期最佳。但该研究存在无组织学结果作为参考的缺陷。而MA等^[32]则对眼外肌病理变化与影像学参数的关系进行分析，结果提示活动性TAO患者眼外肌以糖胺聚糖积累为主，非活动性TAO患者以大量纤维化为主，通过增强前、后T1RT的计算得到的细胞外体积（extra-cellular volume, ECV）分数可以良好反映肌肉组织的纤维化程度，ECV>48.1%可以作为筛查非活动性TAO的临界值。除此之外，MATSUZAWA等^[33]的研究显示顽固性复视患者眼外肌的T1RT明显低于治疗后复视改善者，说明了眼外肌T1RT在预测GC难治性复视的重要价值。上述研究表明，基于T1 mapping得到的T1RT值可以评价非活动性TAO患者纤维化程度的病理改变，提示了其评价TAO不同阶段病理组织改变的价值，为临床进一步明确TAO的分期及治疗方式的选择提供了理论依据。但目前T1 mapping在眼眶的相关研究甚少，较平扫T1 mapping相比，ECV具有更强鉴别水分和纤维化、评估纤维化程度的能力，基于增强前、后T1 mapping的TAO相关临床决策评估的价值有待进一步挖掘。

3.2 T2 mapping在TAO的活动性及疗效评估方面的应用研究

       T2 mapping是一种基于多回波的自旋回波序列MRI定量技术，通过测量T2弛豫时间（T2 relaxation times, T2RT）对组织进行定量分析^[34]。T2RT具有组织特异性，可以反映疾病演变过程和治疗的细微变化，实现无创量化组织病理学改变，如含水量和纤维化程度^[35]。另外T2 mapping与扩散序列相比具有高信噪比、较少磁敏感伪影的特点，提高了结构显示细节^[36]。前期研究发现，T2 mapping技术对预测活动性TAO患者具有很大潜力。HU等^[37]应用T2 mapping对非DON的TAO患者视神经改变进行初步研究，结果提示当视神经T2RT=82.9 ms时，预测活动性TAO最佳。LI等^[38]发现眼外肌T2RT与活动性TAO患者独立相关，T2RT≥74.295 ms可作为诊断活动性TAO的临界值，其曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.736。为提高T2RT对活动性TAO患者的诊断性能，李德福等^[39]将T2 mapping与体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging, IVIM-DWI）联合，发现纯扩散系数（D）与T2RT结合可提高对于活动性TAO的诊断性能（AUC=0.893）。除此之外，T2RT在TAO患者疗效评估中也具有一定提示，HU等^[40]的研究发现当T2RTmin=54.3时，对GC治疗反应性TAO患者的预测特异性最佳。以上研究表明，T2 mapping的T2RT值是有效预测TAO活动性的独立因子，结合其他技术的相关参数有助于提高活动性TAO患者的诊断性能。

       T2 mapping的直方图分析可以更为全面地分析T2RT变化。LIU等^[41]分析了TAO患者的眼外肌直方图参数，发现受累眼外肌T2RT的标准差、第20和50百分位数均高于非受累眼外肌，非受累眼外肌的标准差、偏度、熵、第90和95百分位数均高于正常对照组，提示了T2 mapping准确评价组织状态的优势。脂肪成分的存在会影响T2RT的准确测量。因此ZHAI等^[42]评价了T2 mapping的直方图参数在预测活动性中重度TAO患者静脉注射GC治疗反应中的作用，该研究使用了压脂及非压脂T2 mapping两种方案，结果发现压脂后T2RT的第95百分位数和峰度是GC治疗反应性的独立预测因子，因此压脂有利于提高眼外肌脂肪浸润后T2RT测量的准确性。而WANG等^[43]和LIU等^[44]的相似研究则额外发现熵、均匀性及偏度也是反应性TAO患者的良好独立预测因子。上述研究表明，T2 mapping直方图分析为TAO的早期预测和治疗反应性提供了更丰富的定量参数，进一步提高了T2RT值反应TAO病理变化的精准性。但上述相关研究数据量均较小，较大样本量的研究可进一步增强在TAO管理中使用T2 mapping的说服力。另外，关于T2 mapping在TAO的研究目前只聚焦在眼外肌，对于眶后脂肪和泪腺的相关研究有待开展。

4 化学位移成像技术在TAO中的相关研究

4.1 水脂分离成像技术在TAO的活动性方面的应用研究

       水脂分离成像（Dixon）技术是基于水-脂化学位移差异，分别采集水和脂肪质子同相位和反相位的回波信号以获得水相和脂肪相，从而进行定量评估水和脂肪含量的技术。其对B0场和B1场不均匀性不敏感的特性保证了稳定的脂肪抑制效果。水相可反映病变组织的含水成分，对以炎症、水肿为主的活动性TAO患者至关重要，脂相可定量分析脂肪成分，有利于提示TAO患者的脂肪浸润情况。黄凯等^[45]比较了Dixon技术和频率衰减反转恢复（spectral attenuated inversion recovery, SPAIR）技术，发现在TAO患者中Dixon水相的脂肪抑制效果、伪影评分、噪声、信噪比及对比噪声比，均优于SPAIR技术，且Dixon水相中眼外肌和泪腺的SIR具有更强评估TAO球后组织炎症水肿的能力。相较于脂肪饱和成像（fat saturation imaging, FS）技术，CHEN等^[46]发现基于Dixon技术的图像质量评分、压脂均匀性评分及SIR更好，SIR≥3.32联合眶内脂肪水分数（water fraction of intraorbital fat, IF-WF）≤0.09对鉴别TAO分期效率最高（AUC=0.872）。另外，OLLITRAULT等^[47]还得出在显示眼外肌炎症方面，Dixon技术较FS技术具有更高的敏感度和特异度（分别为100% vs. 94.7%和71.2% vs. 68.5%）。TAO患者的病情持续发展将导致视神经受损，高松等^[48]基于Dixon技术探讨TAO早期视神经的改变，得出视神经的SIR及水分数（water fraction, WF）均高于健康志愿者，且当视神经的WF>0.914和SIR>1.903时，具有最佳鉴别两组人群的性能（AUC=0.729）。综上所述，Dixon技术一次扫描获得四种图像，提高了TAO的诊治效能。但Dixon技术主要基于长回波序列，对运动敏感。在眼球不易保持静止的TAO患者中应用具有一定的局限性。

4.2 非对称回波的最小二乘估算法迭代水脂分离技术在TAO的疗效评估及预测DON方面的应用研究

       非对称回波的最小二乘估算法迭代水脂分离序列（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares estimation quentification sequence, IDEAL-IQ）通过采用小翻转角进行激发，降低T1效应对图像的干扰，同时采用多回波技术计算弛豫率（R2^*），通过多峰脂肪模型精确模拟甘油三酯的多共振峰，实现全自动计算，获得R2^*图、R2^*校正后的脂像、水像及脂肪分数图，实现分别定量测量组织内水、脂含量的目的。WU等^[49]的单中心回顾性研究采用IDEAL-IQ分析有、无DON患者的视神经和视神经鞘内脑脊液改变，发现在检出DON方面，视神经在球后3 mm处的WF预测特异性最好，并且DON患者视神经鞘蛛网膜下腔更宽，上述两者将有可能作为诊断DON的影像学标志物。SONG等^[50]的类似研究也得出视神经眼球后3 mm的SIR联合眶尖眼外肌体积指数（extraocular muscle volume index at the orbital apex, AMI）是DON的独立预测因素。KAICHI等^[51]的研究提示GC治疗前后的TAO患者眼眶脂肪体积和水分数的改变有助于GC疗效监测。如前所述，对同时出现炎性水肿和脂肪变性的结构，T2 mapping难以区分T2RT升高的来源，不能准确评价组织的变化。ZHAI等^[52]应用T2 mapping联合T2 IDEAL-IQ，预测中重度活动性TAO患者GC的治疗反应，结果显示反应组眼外肌的T2RTmean、平均水分数（mean water fraction, WFmean）和最大水分数（maximum water fraction, WFmax）均显著高于无反应组，眼外肌T2RTmean≥77.10结合WFmax≥91.52可以良好预测治疗反应性（AUC=0.844）。上述研究表明，视神经的WF可有效预测DON的发生，降低了DON导致的不可逆性视力丧失的风险，对于提高TAO患者的生活质量有很大帮助。基于IDEAL-IQ得到的纯水图和纯脂肪图可单独量化炎症组织的含水量以及脂肪浸润情况，较好地评价组织的病理改变，有望成为辅助临床决策的工具之一。

5 基于放射组学的TAO预测模型在TAO的活动性、疗效评估及预测DON方面的应用研究

       放射组学通过从影像图像中提取定量特征，通过数据挖掘，构建高准确性的预测、诊断和预后模型，可以在预测各种眼眶疾病中发挥作用^[53]。LIN等^[54]通过建立深度卷积神经网络模型（deep convolutional neural network, DCNN）使用160例TAO患者的基于频率选择预饱和序列（spectral presaturation with inversion recovery, SPIR）MR图像进行模型训练和测试，结果显示该模型能够有效检出活动性TAO患者（AUC=0.922）。WU等^[55]基于视神经在IDEAL-IQ上的特征构建的模型也提示了组学模型对于DON预测的重要作用，研究结果显示该模型对DON的诊断性能优于传统MRI评估模型（AUC：0.88 vs. 0.75, P=0.04）。HU等^[56]使用来源于T2WI的组学特征，应用三种方法模型[逻辑回归、决策树、支持向量机（support vector machine, SVM）]对中重度活动性TAO患者的治疗反应构建预测模型，相较于传统影像特征的模型，进一步结合了疾病病程的逻辑回归组学模型可进一步提高预测对GC治疗反应的效能。磁化传递成像（magnetization transfer imaging, MTI）可提供有关组织中与大分子结合的水池的额外信息，在反应组织纤维化方面已显示出良好前景，在判断TAO活动性方面也具有其价值。HU等^[57] 在基于DWI和T2WI构建SVM模型基础上，增加了MTI的组学特征，结果显示后者在TAO分期和预测CAS上更加准确，提示了MTI的重要价值。上述研究表明，基于MRI的放射组学模型的构建可以提供评价TAO活动性、评估TAO疗效及预测DON发生的准确性，充分发挥MRI在TAO诊治中的重要价值。前期研究提示将疾病病程纳入放射组学模型中可提高预测TAO疗效的效能，但目前多数研究纳入的临床特征有限，未来纳入血常规、甲状腺功能性激素、甲状腺抗体的各项指标能否进一步提高TAO预测模型的性能将有待探讨。其次，基于放射组学的TAO相关研究仍然较少，且大多样本量小，导致模型存在过拟合、欠拟合等问题，模型的泛化性差，因此基于大数据的模型构建仍然亟待探索，为未来TAO准确、智能化医疗管理提供帮助。

6 总结与展望

       MRI结构像提供的结构信息可以为评价组织体积改变提供重要信息。DWI、DTI则可多参数、定量评价组织内水分子扩散状态，提示病灶水肿程度。T1 mapping、T2 mapping、IDEAL-IQ、MTI等的出现则为判断TAO眼外肌水肿、脂肪化、纤维化等组织病理学改变提供帮助。结合MRI各序列特点，发挥MRI多模态、多序列、多参数优势，应用影像学特征、定量参数评价、组学模型构建可为TAO疾病进展的预测、诊断和管理提供重要信息。但目前各种新颖定量序列在TAO上的应用仍未展开，比如化学交换饱和转移成像可评估肌肉内沉积的胶原蛋白等大分子物质的含量、在评估TAO分期及疗效中存在较大潜力。未来应该探索更多可以应用在TAO管理和诊疗中的技术。