0 引言

       据国际糖尿病联合会预测，2030年全球糖尿病（diabetes mellitus, DM）患病人数将高达5.78亿，到2045年可能升至7亿，增长率估计为26%^[1]。糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy, DPN）属于糖尿病神经病变的范畴，是由于长期高血糖导致的周围神经损伤和功能障碍。其中周围神经是指脑和脊髓发出支配感觉和运动等的神经^[2]。DPN作为常见的糖尿病慢性并发症，发病率高，临床表现多见双侧下肢对称性感觉和疼痛异常，甚者出现烧灼、针刺痛，夜间加重等，严重时可导致糖尿病足、溃疡、坏疽和截肢等，增添家庭及社会负担^[3]。因此，DPN的早期诊断、及时干预至关重要。目前临床DPN诊断的金标准是神经传导功能检查^[3]，同时结合相关临床症状和体征定诊。然而，神经传导检查的仪器价格高和操作员技术要求严格等限制了在其在DPN临床诊断中的应用^[4]。随着MRI技术近年来的飞速发展，对DPN的研究显著增加^[5]。多模态MRI具有软组织分辨率高、无创、多参数、多方位成像的优势，为DPN评估提供信息，已逐步成为业内关注的热点。研究主要包括基于体素形态学的测量（voxel-based morphometry, VBM）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、血氧水平依赖fMRI（blood oxygen level dependent-fMRI, BOLD-fMRI）、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、灌注加权成像（perfusion-weighted imaging, PWI）^{[6, 7]}。因此，本文拟从DPN的影像学机制出发，寻找更为精确、灵敏、便捷的方式，通过评估DPN患者脑结构、脑功能及下肢神经结构的改变，指导临床采取针对性的诊疗措施，延缓或逆转DPN的继续发展。

1 DPN的机制

       糖尿病诱发神经损伤的病理生理机制较复杂，涉及各种代谢和细胞内信号传导异常，至今仍无确切定论。现有研究发现，其主要与血糖、血脂代谢异常和微血管病变关联的下行伤害途径有关，最终可引起线粒体出现功能障碍、氧化应激反应、神经元的炎症及细胞凋谢，累及滋养周围神经的微血管病变及脑微循环障碍^{[8, 9]}。在高血糖状态下，葡萄糖通过其质膜上的转运蛋白进入细胞变成大量的山梨醇，经生物酶的催化继续脱氢生成左旋糖，即果糖^[10]。山梨醇的堆积导致神经细胞渗透压增高、肿胀，继而果糖积聚，使神经组织减少了肌醇的摄取，形成神经细胞变性坏死，出现DPN^[11]。另外，长期高糖刺激下，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）生成增多，造成持续存在的低度炎症状态，增加了氧化应激和炎症细胞因子的产生，进而提升了炎症因子及血管黏附因子表达，改变脑组织细胞的通透性致使脑损伤；AGEs还可通过干扰基质蛋白对神经元的供养，损伤周围神经结构和功能，影响神经传导^{[12, 13]}。血脂代谢出现异常，较多的游离脂肪酸通过抑制神经肽类物质合成释放，促使神经组织缺氧缺血，炎性反应加重^[14]。维持神经元活性的营养因子水平下降可引起周围神经损害^[15]。上述途径最终对神经元、胶质细胞和血管内皮细胞等造成损伤，导致DPN的发生。目前对本病尚未形成统一的治疗方案，临床管理侧重于控制血糖和改善疼痛症状^[16]，但对多数患者而言治疗效果仍不理想。

2 DPN的多模态MRI研究

2.1 DPN脑结构的VBM探索

       VBM是基于体素水平的脑MRI分析方法，可定量计算局部脑灰质、脑白质的体积或密度变化，准确反映脑组织的形态学异常，多用于评价脑部细微结构的改变^{[17, 18]}。

       SELVARAJAH等^[19]发现，DPN不能认为是单纯性周围神经病变，还应关注中枢神经的改变，研究应用VBM对DPN受试者进行脑结构的探索。显示躯体感觉皮层、扣带皮层和边缘上回等局部感觉灰质体积（gray matter volume, GMV）明显缩小，此结论对DPN的预后可能产生长期影响。HANSEN等^[20]基于VBM的研究，与健康对照组相比成年人DPN患者的总GMV减小，DPN伴疼痛的GMV减小更显著，区域性GMV减小局限于尾状体、壳核、双侧丘脑、右中央前回、枕部及额叶皮质等位置，表明总GMV减小与DPN严重程度呈负相关，DPN区域性GMV减小发生于感觉、运动脑区，脑结构异常，可作为DPN的补充诊断指标。SELVARAJAH等^[21]又一项VBM研究发现与健康人比较，痛性和无痛性DPN受试者的原发性运动皮质厚度及躯体感觉均有明显降低，丘脑基底核体积减小。进一步将痛性DPN的受试者细分成易激（irritable, IR）和非易激（non-irritable, NIR）两种表现型，与IR型相比，NIR型的DPN受试者原发性躯体感觉皮质、后扣带皮质以及丘脑体积减小，证实无痛性和痛性DPN具有共同的躯体运动和感觉脑区结构改变，但是痛性NIR型DPN的改变更显著。杨敏慧等^[22]应用VBM方法对DPN患者脑皮质结构变化研究发现，与健康人比较，DPN患者双侧中央前回、中央后回、额上回及丘脑的GMV减小，提示DPN具有双侧脑GMV减小的特点，中枢神经结构的损害考虑为发生DPN机制之一。

       VBM研究表明DPN患者的脑结构显著异常，可见脑GMV减小，主要表现在躯体感觉和伤害性感受处理皮层区域出现明显功能改变。因此，根据DPN患者脑GMV的变化采取相应临床干预，有可能预防病情的进一步发展。

2.2 DPN脑结构及周围神经的DTI探索

       DTI是一种新型的纤维束成像方法，不仅能评估神经微环境水分子变化及纤维的完整性，并可定量分析神经损伤程度，是目前无创活体测定脑白质细微结构异常的唯一方法，在临床和基础研究中被广泛应用^{[23, 24]}。常用参数为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）和各向异性分数（fractions anisotropic, FA）。ADC值能够反映水分子扩散的速率或幅度，FA则反映水分子扩散的方向性、依赖性及周围神经的各向异性，当神经损伤或炎症时ADC值将升高^[25]。

       FANG等^[26]应用DTI对DPN患者中枢躯体感觉束的微观结构进行探索，与糖尿病非周围神经病变（non diabetes peripheral neuropathy, NDPN）组及非糖尿病对照组相比，DPN组脊髓丘脑束与丘脑皮质通路、内侧丘系与丘脑皮质通路的平均FA值明显降低，表明中枢躯体感觉束的微观结构完整性受损，中枢轴索病变程度与周围神经损害的严重性相关，因为高血糖状况下中枢轴突和外周轴突将同时出现病理变化，提示未来在DPN的筛查中应关注中枢神经的改变，制订预防措施。

       最近MRI神经影像学研究发现，近端和远端周围神经在DPN患者中存在微观结构受损。VAEGGEMOSE等^[27]研究显示，应用DTI测量2型DPN患者近端和远端周围神经，显示FA值降低、ADC值增高，结果提示DTI的磁共振周围神经造影可以明确诊断2型DPN，并反映出2型DPN近端和远端周围神经纤维发生病变，其原因可能是DPN的机体长期处在高血糖状态下，细胞内体液的浓度出现升高，渗透压力加大，细胞水肿、变性而致^[28]。当发生神经水肿、纤维束受损和轴突失养变性时，静脉回流受阻，轴突和周围覆盖物的间隙增宽，水分子扩散速率加快，导致ADC值升高，FA值降低^[29]。此项技术在VAEGGEMOSE等^[30]另一项关于应用DTI对1型DPN研究方面同样适用。

       骆磊等^[31]观察DTI方法对DPN的诊断作用，发现DTI可以评估DPN患者下肢胫神经形态学变化，利用受试者工作特征曲线（receiver operation characteristic, ROC）去评价ADC值和FA值的诊断效能。ROC曲线分析的结论显示，DTI参数的敏感度及特异度均较高，表明DTI技术对DPN具有良好的诊断效能。WU等^[32]运用DTI技术探索DPN患者的ADC值和FA值与胫、腓神经电生理学的相关性。结果表明和健康受试者相比，DPN胫神经及腓总神经的ADC值升高，而FA值明显降低；运动神经的传导速度与ADC呈现出负相关，与FA值则呈现正相关，表明DTI参数与神经传导速度之间存在相关性。

       DTI研究可见，DPN患者不仅有脑白质细微结构的改变，同时存在周围神经的ADC值升高、FA值降低；运用ROC曲线分析法进一步佐证DTI对DPN具有较好的诊断效能，敏感度和特异度均很高。

2.3 DPN脑功能的BOLD-fMRI探索

       BOLD-fMRI是利用脑区局部氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比率变化的原理，从而引起信号改变的一种MRI技术，是当前普遍用于检测脑功能状态的手段^[33]。目前在糖尿病并发症中被广泛应用。主要方法分为静息态fMRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（task-state functional MRI, ts-fMRI）^[34]。

2.3.1 DPN的rs-fMRI研究

       rs-fMRI是用于评估受试者安静状态下脑内自发性神经元基础活动情况及功能连接变化的方法^[35]，为DPN提供脑功能数据。rs-fMRI常见数据分析包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、功能连接（functional connectivity, FC）等^{[36, 37, 38]}。ALFF能反映静息状态下神经元的自发活动强弱；ReHo可间接反映局部脑区自发神经活动的时间同步性；FC则反映脑区功能之间时间序列的相关性^[39]。

       XIN等^[40]探索静息状态下DPN患者的脑功能活动，发现与NDPN组比较，DPN组内侧额上回和右眶额上回ALFF值明显降低，左颞下回ALFF值增高；与健康人群相比，NDPN组左眶额中回、右球回和右额中回ALFF值增高。而且，右眶额上回ALFF平均值与糖尿病患者的多伦多量表评分呈负相关。提示DPN患者与感觉、运动和认知相关的脑区存在异常活动，可能与大脑内在活动潜在的神经生理机制相关。邱丽君等^[41]采用rs-fMRI评估痛性DPN、非痛性DPN及NDPN患者脑区局部神经元活动ReHo改变的差异。研究发现同NDPN组对比，痛性DPN组的右中央后回、左颞下回ReHo值增高，而右顶下回、左顶上回、后扣带回ReHo值下降，上述ReHo下降脑区是默认网络（default mode network, DMN）的构成部分；同NDPN组比较，非痛性DPN组ReHo值上升的脑区有右额上回、右颞中回、左颞下回，而左丘脑ReHo值的下降可能是神经功能损伤疼痛传导受阻所致。结论提示DPN在多个脑区及DMN均出现ReHo值改变；DPN患者左颞下回ReHo值增高考虑是一种弥补其他脑区ReHo值下降的功能代偿机制；推测右中央后回神经元活动异常是导致痛性DPN发生疼痛的相关原因。

       CAUDA等^[42]的关于DPN神经性疼痛静息态脑注意网络改变的探讨认为慢性疼痛会影响大脑的注意网络，静息态FC研究发现，DPN组腹侧和背侧的注意网络明显受损，连接减少，与突显网络有关的背侧前扣带回皮质功能连接广泛减弱，在外部刺激时控制注意力感应的顶额扣带网络受损。表明慢性疼痛将破坏大脑共同区域FC的同步性，此区域主要涉及到自我监测、显著性检测和疼痛处理等。TEH等^[43]应用静息态FC通过队列研究方式，探讨DPN患者IR型和NIR型的区别，包括丘脑、中央后回、中央前回、岛叶和前扣带回等疼痛处理脑区的改变，并应用机器学习对采集的MRI数据实施多维缩减处理。结果显示与NIR型相比，IR型患者丘脑-岛叶皮层的FC显著增强，而丘脑-中央后回的FC出现减低，提示痛性DPN中IR型与NIR型之间的相关脑区FC存在差异。

       rs-fMRI研究表明，ALFF、ReHo值的改变能够确定DPN异常活动脑区；FC连接降低反映DPN患者突显网络、注意网络等出现减弱，认知功能下降。FC可通过相关脑区连接的改变，对痛性DPN中IR型与NIR型进行区别。

2.3.2 DPN的ts-fMRI研究

       ts-fMRI可实时采集在外部刺激下脑特定区域产生功能变化的信息，用于观测不同刺激的脑区激活状态^[44]。

       VENKATARAMAN等^[45]应用fMRI对比有或无DPN的糖尿病患者，在执行光滑表面和粗糙表面行走任务时，分析运动及运动感觉脑区激活的差异。显示设定的任务不仅激活了右顶叶、后扣带回、双侧楔前叶等运动和感觉脑区，同时激活舌回、运动前回、后扣带回及额上回等，涉及视觉处理、运动准备、认知和决策大脑区域。结果可见，NDPN患者在粗糙表面行走时，视觉处理区域的舌回等激活较强，说明行走于粗糙表面时对视觉的依赖性较大，而DPN患者在粗糙表面行走时舌回的激活程度更强，表明DPN出现严重功能缺陷或面临更艰巨的任务时，仍然可以通过加强中枢神经激活而弥补周围神经的功能损伤。LI等^[46]应用ts-fMRI技术探索DPN和NDPN患者对热刺激产生脑效应的差异。与健康人及NDPN患者比较，DPN患者痛觉体感通路的参与脑区，表现为更显著的激活，主要出现在左尾状核、右岛叶皮层、额回及扣带皮层脑区。除此之外，DPN左海马体和左梭状回等更高级的认知脑区在热刺激下同样被激活。表明DPN引起的中枢神经损害可能不只出现在感觉和运动皮质区，亦包括认知相关的脑区，其感知、学习、记忆、空间定向等能力均会受到干扰。

       ts-fMRI研究证实DPN患者存在感觉、运动、认知等多个脑区的改变，ts-fMRI可以对DPN患者的中枢神经损伤进行早期监测。

2.4 DPN脑代谢的MRS探索

       MRS可以观察脑组织代谢，是对生物能量变化进行分析的MRI技术，能够定量分析胆碱（choline, Cho）、肌酸（creatine, Cr）、氮-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）等神经递质代谢浓度的变化，可在DPN脑组织微结构发生变化之前获取相关生化信息^{[6, 47]}。

       汪丽娜等^[48]采用MRS研究健康志愿者、NDPN及痛性DPN患者丘脑代谢状况，发现与健康志愿者比较，痛性DPN组及NDPN组双侧丘脑NAA/Cr、NAA/Cho的比值均降低，且痛性DPN组下降更明显，提示NAA/Cho、NAA/Cr比值可能成为评估DPN疼痛程度的一项生物影像指标。GANDHI等^[49]在不同类型DPN的躯体感觉皮层及丘脑神经元功能MRS探究时发现，与所有试验组相比，无痛性DPN患者丘脑的NAA/Cr比值明显降低，而痛性DPN、亚临床DPN、NDPN及健康志愿者的NAA/Cr比值均无明显差异。推测已确诊的无痛性DPN晚期出现丘脑神经元功能障碍，可能是中枢神经的近端-远端梯度发生改变，因此影响疼痛反馈机制；亚临床DPN、痛性DPN仍保留感觉皮层和丘脑的神经元功能。此结论强调了痛性与无痛DPN脑改变的差异，有无疼痛可能取决于丘脑神经元功能是否完整。

       HANSEN等^[50]另一项应用MRS关于健康人和DPN脑白质代谢差异的研究结果显示DPN的NAA/Cr比值降低，而NAA/Cr水平与年龄、DPN严重程度及疾病持续时间有关。提示NAA/Cr降低可能是中枢神经元功能缺失的隐匿性生物标志物，可用作监测DPN或其他退行性神经疾病的病程进展。

       通过MRS检测证实，DPN的发生与中枢神经病变密切相关，NAA/Cr、NAA/Cho比值可作为反映病变程度及疼痛的指标之一。

2.5 DPN脑血流灌注的PWI探索

       PWI可以反映微循环状态及血流灌注的分布，是评估脑局部区域功能和活性的MRI方式。按照是否应用对比剂分成两类：非对比剂成像包括BOLD、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）等，有对比剂成像主要包括T2^*加权磁敏感动态增强（dynamic susceptibility contrast, DSC）^{[51, 52]}。

       SELVARAJAH等^[53]在研究中采用PWI技术对痛性DPN与无痛性DPN进行评估，比较丘脑和尾状核的相对脑血容量、流量以及转运时间的差别。发现痛性DPN患者丘脑血容量明显增大，但尾状核灌注无明显改变，即痛性DPN丘脑血供呈高灌注，与非痛性DPN的丘脑灌注相比存在显著差异，提示痛性DPN丘脑血管分布增加，为DPN的疼痛机制提供理论支撑。SONG等^[54]使用ASL成像研究NDPN的脑灌注改变，评估脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。结果显示患者右侧中央前回、左侧距状回及中央后回的CBF降低，提示视觉和感觉运动区是NDPN疾病初始期灌注易发生改变的脑区。

       体内高血糖微环境可能会导致DPN患者相应脑区脑血流灌注异常改变，PWI在测量CBF评估NDPN患者脑灌注方面前景可观，丰富了DPN的临床诊断方法。

3 小结与展望

       综上所述，多模态MRI不仅能够直观地反映DPN周围神经的微观结构，还可反映DPN患者脑结构及脑功能的改变，为DPN早期诊断及发病机制的探索提供帮助，以延缓周围神经病变加剧，提高患者生存质量。

       VBM可以检测到DPN躯体感觉区和伤害性感受处理区的GMV减小；MRS显示DPN患者丘脑NAA/Cr、NAA/Cho 的比值均降低，痛性DPN两组比值降低更明显，而丘脑神经功能完整与否可能决定患者是否出现疼痛症状；DTI显示DPN患者不仅存在中枢躯体感觉束完整性受损，同样存在近端和远端周围神经纤维病变，导致ADC值升高、FA值降低；rs-fMRI通过ALFF、ReHo的异常确定DPN受干扰脑区，FC连接降低说明DPN患者突显网络、注意网络等出现减弱认知功能下降，FC还可通过相关脑区的连接改变，区别痛性DPN的IR型与NIR型；ts-fMRI可以检测不同任务刺激时DPN患者脑区激活情况，主要表现在感觉、运动及认知的相关脑区；PWI显示痛性DPN患者丘脑血流灌注明显增大。

       多模态MRI有助于深入寻找挖掘DPN潜在的神经生物标志物，并帮助疾病进行不同临床诊断、亚型分类以及疗效预测。但仍存在一些不足：（1）DPN患者中枢神经元功能缺失随着年龄及病程的增长而出现进展，而动态变化规律尚不明确；（2）现有研究多为单中心、小样本，未来应进行多中心、大样本研究，提高结果的可靠性，降低偏倚；（3）目前多为横向研究，缺少纵向深入研究；（4）由于各种研究方法和数据处理平台不同而结果不尽相同，结论的异质性有待进一步考证。

       在当今大数据时代的背景下，随着人工智能飞速发展，未来MRI技术向着快速化、智能化、精准化迈进，需要最佳的方案在更短时间内对DPN患者完成影像学检测，通过采集的数据诠释哪些功能区参与DPN的疼痛反应，寻找激活脑区与功能、结构之间的关联，从而推断细化的DPN中枢发病机制，实现疾病预测的端口前移。