0 引言

       结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是常见的恶性肿瘤，居全球所有恶性肿瘤发病率第三位^[1]，直肠癌（rectal cancer, RC）约占CRC的38%^[2]。RC患者由于早期临床症状不典型，约85%患者确诊时处于局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）^[3]。由于LARC患者直接切除术后或放化疗后复发率较高^[4]，术前行新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）后进行全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）并联合术后辅助放化疗已成为标准疗法^[5]。nCRT在LARC患者提高括约肌保存率、改善总体生存率及降低局部复发率等方面均有明显作用，甚至有15%~27%的患者nCRT后表现为病理完全缓解（pathologic complete response, PCR）^{[6, 7]}。此类患者目前多主张“等待-观察”的治疗策略，并且远期疗效很好，出现复发和转移的比例显著低于非PCR患者^[8]，因此，对于实现PCR的患者仍进行手术治疗的价值受到不少质疑。LARC患者对nRCT的疗效存在明显个体差异，准确预测nRCT的疗效，尤其准确识别PCR，对后续的个性化精准治疗尤为重要。MRI由于良好的软组织对比度及空间分辨率，已经成为目前RC肿瘤分期和疗效评估的首选影像学检查手段^[9]，但是仍然无法术前准确诊断PCR，这使LARC患者后续治疗选择存在困难^{[10, 11]}。近年来，影像组学通过提取医学图像中肉眼无法察觉的定量高通量数据，基于人工智能构建不同预测模型，在无创预测LARC患者nCRT实现PCR方面表现出更大的优势，这可能为临床医生术前预测nCRT疗效提供足够的理论支撑，但以往的综述在这方面的报道较为少见，因此，笔者对上述研究成果作一综述。

1 MRI功能成像评估nCRT疗效的价值

       术后病理仍然是目前诊断LARC患者对nCRT后PCR的金标准，然而术后病理存在有创、采样误差等不足，不适用于术前常规临床诊断。MRI由于其较高的软组织分辨率，能够清晰显示肿瘤侵犯肠壁各层及邻近组织的情况^[12]。因此，高分辨率MRI成为临床评估nCRT疗效的首选影像学方法。目前，最常用T2WI序列来评估肿瘤对nCRT的疗效，基于肿瘤信号强度逐渐均一化、肿瘤体积大小变化以及肿瘤被纤维化替代的程度等来定义肿瘤退缩的等级^[13]。作为功能性成像序列，弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）也常用来评估肿瘤反应，DWI反应组织间水分子弥散情况，信号强度与肿瘤细胞数量呈正相关。nCRT后肿瘤细胞坏死，细胞密度减低，并出现不同程度纤维化，DWI信号随之降低。然而，无论T2WI、DWI序列，都易受到nCRT后肿瘤复杂病理变化（炎性反应、纤维化、黏液变性、水肿等）的影响^{[14, 15]}。MRI的诊断结果不仅受到图像质量的影响，还取决于影像医生的诊断水平，并且MRI只能评估肿瘤退缩的大致情况，准确定性PCR是困难的。因此，MRI的诊断结果还不足以指导PCR患者的个性化治疗。

2 传统影像组学

       传统影像组学能以非侵入性方式从MRI图片中提取海量的高通量定量影像学特征，具有全面捕获肿瘤内部异质性的巨大潜力^[16]，用于肿瘤的基因分析、组织学分型、治疗反应及生存期预测等。流程包括高质量影像学图像采集、感兴趣区（region of interest, ROI）分割、特征提取与筛选、建立预测模型与验证效能^{[17, 18]}。

       SHIN等^[19]基于T2WI、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图构建影像组学模型，发现三种序列影像组学模型及其合并模型预测nCRT准确性均高于放射医生肉眼评估，尤其是三种序列混合模型诊断价值最高（AUC=0.82）。ANTUNES等^[20]基于nCRT前的T2WI图像构建随机森林（random forest, RF）分类器组学模型，FERRARI等^[21]基于nCRT前、中、后的T2WI图像提取更多影像组学特征预测nCRT疗效（AUC=0.86）明显高于ANTUNES等仅依靠nCRT前T2WI模型的预测效能（AUC=0.72），提示结合nCRT前、中、后组学特征有利于提高诊断效能。CUI等^[22]的研究亦证实多序列图像的模型预测效能更好。秦思源等^[23]在勾画ROI时不再局限于瘤灶本身，创新性地分割出病灶、肠段及系膜脂肪ROI，并任意组合ROI建模，发现采用病灶+系膜脂肪特征建立的影像组学模型性能最佳，提示包含瘤周区域的ROI能提高预测模型的准确性，推测与直肠系膜脂肪内也包含了与PCR相关的预测因子相关，与JAYAPRAKASAM等^[24]的研究结论相符。LIU等^[25]将临床病理特征和影像组学特征相联合建立联合模型，预测nCRT疗效的AUC值为0.98。周彦汝等^[26]也证实将影像组学特征与临床危险因素联合建模，较单独临床或影像组学模型预测效能高。

       以上学者的研究多是基于MRI建立预测模型。LI等^[27]联合计算机体层成像（computed tomography, CT）和磁共振T2WI序列构建了多模态影像组学模型，基于该模型预测LARC患者nCRT疗效的AUC值分别为0.77、0.86，联合模型AUC值为0.93，证实了多模态组学模型的优势。FENG等^[28]联合影像组学及病理组学构建联合模型，经回顾性外部验证和前瞻性临床验证证实多模态模型的预测能力优于单模态预测模型，这也为将来临床医生准确预测PCR提供了更大的信心。为了探究不同机器学习（machine learning, ML）分类器模型预测nCRT疗效的差异性，匡婕等^[29]分别采用支持向量机（support vector machine, SVM）、自动编码器（auto-encoder, AE）、线性判别分类器（linear discriminant analysis, LDA）、RF、逻辑回归（logistic regression, LR）、LR-LASSO等构建模型。最终筛选出较为稳定的3个分类器分别是SVM、RF及LR-LASSO模型，其中采用RF方法建立的影像组学模型较其他组学模型诊断效能更高。在SHAYESTEH等^[30]的实验中发现集合多分类器影像组学模型优于任何一个单分类器预测模型。因此，在实际建模过程中，综合多种建模方法可能会避免不同建模方法的缺点，建立更准确的影像组学模型。

3 深度学习

       深度学习（deep learning, DL）通过模拟人脑对大量数据进行分析学习，从而识别特定目标的一类算法，可以简单分为两个步骤：训练和预测。即从海量数据中学习并且归纳出一般规律，然后通过一般规律计算出某个具体案例的过程。常用的算法包括卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）、循环神经网络（recurrent neural network, RNN）、多层感知器（multilayer percptron, MLP）等。作为DL代表算法之一的CNN，其过程包括输入层、卷积层、池化层、全连接层及输出层。卷积层是最核心的层，通过卷积核提取图像感受野的底层特征；池化层又称下采样，通过平均池化或最大池化，将卷积层提取到的特征进行筛选和信息过滤，可以将数据维度减小，防止模型过拟合；全连接层将卷积和池化提取到的特征进行融合和汇总，然后将分类结果输出^{[31, 32, 33, 34]}。相较于传统影像组学，DL可以直接在原始图像自动提取和选择特征，可以挖掘出更深层次的影像特征。

       近年来，越来越多基于DL的研究预测LARC患者接受nCRT治疗的疗效，并且结果提示其可能成为一种新的预测pCR的方法。BIBAULT等^[35]分别创建了DL与传统影像组学模型，对比发现DL模型预测PCR的准确率优于传统影像组学模型（80.00% vs. 71.58%）。JIN等^[36]提出一种多任务DL框架（3D RP-Net），该框架将分割和预测两个步骤同时进行，发现3D RP-Net在训练和验证集中始终保持较高的准确性，这一结果说明将肿瘤分割整合到多任务学习网络中可能会对肿瘤反应进行更准确的预测。

       以往的DL模型多是基于2D图像的分类预测，但肿瘤是立体的，基于2D图像建模可能会损失肿瘤立体方面的信息。为了对比二者的差别，WAN等^[37]构建了多个具有不同网络深度的2D和3D ResNet模型，发现测试集基于3D网络架构的模型预测效能更佳。然而大多临床研究样本量较小，从3D图像提取到的特征量可能不足以构建较2D更出色的模型。为了解决这个问题，研究者提出2.5D深度学习模型的概念。2.5D图像是一种介于典型2D和3D之间的图像，它保留了一定程度的3D特征。灰度二维图像是2D的，3D图像可以认为是N个灰度2D图像组合，2.5D图像为N/n张2D图像的组合。POON等^[38]开发了一个2.5D（选取3张连续灰度2D图像组合）DL二分类模型，还构建了3D深度学习模型，并将二者进行比较，结果显示2.5D模型诊断效果更佳。该研究使用2.5D模型方法显著增加了模型训练的数据量（从194个3D图像样本增加到8340个2.5D图像）。该研究说明在样本量较小时，2.5D方法比3D方法可能训练出预测性能更佳的模型。

       在Resnet网络架构出现之前，深度神经网络为了提取更深层次的特征，多通过简单地增加网络层数来实现。然而过多的网络层导致了网络退化现象，即网络层数变得更深之后，预测性能并没有增加，甚至出现了误差增大现象。Resnet网络架构通过引入残差模块来解决这一问题。残差模块包含两条路径，一条是主路径，另一条是短路连接（即直接将主路径的输入信息传递到输出上）^{[39, 40]}。现在常用的Resnet50即引入50个残差模块。WAN等^[37]构建四个具有不同网络深度的2D和3D ResNet模型（ResNet18、ResNet50、ResNet101 和ResNet152），发现基于2D网络架构时的ResNet50模型准确性最高，而基于3D网络架构时的ResNet101模型预测准确性最高。该研究并没有出现预期网络层数增加，模型预测准确性就会更高的结果。因此残差连接是否可以真正解决梯度消失的问题，还需要更多研究进行验证。

4 其他影像组学方法

       肿瘤在解剖、生理和分子水平上表现出明显的空间异质性，这种异质性可能是造成nCRT疗效差异的原因之一。传统的影像组学基于肿瘤全域提取大量的定量特征，而忽略了这些特征与肿瘤空间异质性之间的相关性。生境分析是一种新兴的成像技术，它将肿瘤划分为具有共同成像特征的不同空间区域——生境，每块肿瘤子生境定位肿瘤内不同区域的同质细胞组^{[41, 42]}。SHI等^[43]开发了一种定量测量肿瘤内异质性的方法，该方法在预测PCR方面表现出较高的准确性。该研究还将上述瘤内异质性定量指数与传统影像组学特征和病理学变量相结合建立模型，发现结合模型在所有模型中预测效能最好。虽然生境分析在预测患者生存期、评估肿瘤基因亚型及预测治疗后反应方面表现出较高价值^{[44, 45, 46]}，但其在RC nCRT疗效预测方面的研究报道还很少见，仍需要未来更多的研究加以验证。

5 目前研究存在的不足

       作为人工智能领域的一门新兴学科，影像组学还处在探索研究阶段，应用于临床实践还有很多不足。第一，影像组学的数据来源于传统影像学设备，不同厂商的设备型号、图像获取、扫描序列、重建算法等不同导致原始数据不同，提取的影像组学特征自然也会不同^{[47, 48]}。影像组学从影像图像中提取大量高级的定量影像学特征是其优势，但是提取出特征的生物学意义还不明确，并且过多的特征用来构建模型也不可避免导致模型过拟合的出现。因此通过影像组学特征建立的预测模型泛化性存疑。第二，大部分研究是样本量较小的单中心回顾性研究，达到PCR的样本量更小，数据可能存在选择偏倚。如果样本量的大小相对于特征来说相对较小，也会导致模型过拟合的出现^[49]。第三，ROI的选择学者间存在不同。在RC的诸多研究中ROI的选取大部分为肿瘤实体，但是也有不少研究者选择增加阳性淋巴结、瘤周区域等，不同ROI包含肿瘤的内部信息也会不同；并且大多ROI的勾画采用手动勾画，此方法耗时、费力，结果还会受到观察者主观因素的影响，这些流程上的障碍都可能导致可重复性及稳定性下降^{[49, 50]}。

6 总结与展望

       影像组学通过对海量数据的深层挖掘，近几年在LARC患者nCRT疗效预测方面的研究呈指数级增长，并且取得了较为期待的结果。影像组学在诸多疾病的诊疗方面也表现出较以往更高的价值，例如在肿瘤的基因分析、组织学分型、治疗反应及生存期预测等方面展现出巨大的潜力。相信随着对影像组学流程的不断统一化和标准化，影像组学在未来预测LARC患者nCRT疗效、指导精准化治疗具有更广阔的应用前景。