0 引言

       胶质瘤是成人最常见的恶性脑肿瘤，低级别胶质瘤可能恶变为高级别胶质瘤，需要及时的手术切除^[1]。而脑炎是一种常见的炎症性病变，内科治疗为其主要治疗方法^[2]，早期、准确鉴别诊断胶质瘤和脑炎对临床医生尽早制订正确的治疗方案具有重要意义。但上述两种病变的临床症状、体征及实验室检查结果时有重叠^[2]，使得两者的鉴别存在困难。胶质瘤的术前诊断依赖于MRI^[3]。但部分脑炎和低级别胶质瘤的常规MRI表现相似^{[4, 5]}，两者均可表现为T1WI等低信号，T2WI等高信号，并伴有不同程度的占位效应，增强T1WI呈轻度强化或不强化^{[6, 7]}。

       当前，胶质瘤和脑炎诊断的金标准仍然依赖于病理活检，但其创伤很大，且有取样错误的风险。既往研究^{[8, 9]}建立了基于常规MRI的影像组学或深度学习模型，能够较好地用于脑炎和低级别胶质瘤的鉴别诊断，但上述模型一般可解释性较低，在不同数据集中的应用价值也仍待进一步测试^[10]。

       扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）可以定量地描述病变的微观结构差异。已有研究证实，基于DWI技术的扩散张量成像（diffusion-tensor imaging, DTI）模型可用于颅内良恶性占位的鉴别^[11]。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）模型是 DTI 的扩展，其提供的峰度值可用于量化组织结构的复杂性^[12]，在预测脑胶质瘤基因分型^[13] 和鉴别诊断胶质瘤与转移瘤^[14]方面有良好表现，但目前尚无将DKI技术应用于脑炎和低级别胶质瘤的鉴别诊断的相关报道。因此，本研究对比DKI模型与DTI模型在鉴别低级别胶质瘤与脑炎中的诊断效能。

1 材料与方法

       本回顾性研究遵守《赫尔辛基宣言》，经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，免除患者知情同意（批准文号：2019-KY-231）。

1.1 一般资料

       回顾性分析2016年5月至2023年4月在我院进行脑部DKI序列扫描且最终诊断为脑炎或低级别胶质瘤的患者资料。胶质瘤患者纳入标准：（1）经病理检查证实为WHO 1~2级胶质瘤，诊断标准为2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类^[15]；（2）影像表现不典型，在常规MRI上表现为实性为主的团片状异常信号，囊变或坏死灶最长径不超过1 cm，无出血征象或花环形强化。脑炎患者纳入标准：（1）在常规MRI图像上可观察到病灶；（2）经病理检查或脑脊液化验证实为脑炎。胶质瘤患者和脑炎患者的排除标准：（1）在进行DKI序列检查前接受了抗肿瘤治疗、激素治疗、抗感染治疗、手术或活检的患者；（2）病变位于小脑幕下；（3）MRI图像不完整或质量差；（4）脑炎患者进展为影像学表现典型的脑脓肿（图1）。

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图1  患者纳入流程。
Fig. 1  Flow diagram for patient selection.

1.2 仪器与方法

       采用德国Siemens Prisma 3.0 T磁共振扫描仪和64通道头线圈，扫描范围包括整个颅脑，DKI序列参数：采用SE-EPI序列，FOV 220 mm×220 mm，层厚2.2 mm，60层，TR 2500 ms，TE 71 ms，设置五个非0 b值（500、1 000、1 500、2 000和2 500 s/mm²），每个b值30个方向，一个b值为0 s/mm²，扫描时间6分34秒。

1.3 图像处理与分析

       由一位3年工作经验的主治医师对常规MRI图像进行阅片，对病变是否存在水肿、坏死/囊变、占位效应进行评估，之后由一位11年工作经验的副主任医师进行审核。

       使用NeuDiLab软件（Diffusion Imaging in Python，https://dipy.org）对DKI数据进行后处理，获得DKI模型参数图以及DTI模型参数图，包括基于DKI模型的平均峰度（mean kurtosis, MK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）、径向峰度（radial kurtosis, RK），基于DTI模型的平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）。由上述同一位主治医师使用ITK-SNAP软件（3.4.0, http:// www.itksnap.org）在b=0 s/mm2图像上逐层勾画病变所有异常信号区（图2），形成感兴趣容积（volume of interest, VOI）^[16]，之后由上述同一位副主任医师进行审核。VOI包括病变实质、内部囊变及周围水肿。将VOI配准到相应的参数图上，用FAE软件^[17]对图像进行特征提取，最终获得各参数图的平均值。

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图2  两例患者常规MRI均显示片状长T1长T2信号，难以相互鉴别。2A：女，43岁，抗N-甲基-D-门冬氨酸受体脑炎。扩散峰度成像（DKI）显示RK=0.670，大于阈值（0.662），诊断为脑炎；2B：女，50岁，星形细胞瘤（WHO 2级）。DKI显示RK=0.497，小于阈值（0.662），诊断为胶质瘤。B0图像上显示沿病变边缘勾画感兴趣容积（红色部分）。FLAIR：液体衰减反转恢复；T1CE：T1对比增强；DTI：扩散张量成像；AK：轴向峰度；MK：平均峰度；RK：径向峰度；AD：轴向扩散系数；MD：平均扩散系数；RD：径向扩散系数；FA：各向异性分数。
Fig. 2  Two cases of routine magnetic resonance imaging show sheet-like long T1 long T2 signals, which are difficult to distinguish from each other. 2A: Female, 43 years old, anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Diffusion kurtosis imaging (DKI) shows: RK=0.670, greater than the threshold (0.662), diagnosed as encephalitis. 2B: Female，50 years old, astrocytoma (WHO grade 2). DKI shows: RK=0.497, less than the threshold (0.662), diagnosed as glioma. The volume of interest (red part) is outlined along the lesion edge on the B0 image. FLAIR: fluid attenuated inversion recovery; T1CE: T1 contrast-enhanced image; DTI: diffusion-tensor imaging; AK: axial kurtosis; MK: mean kurtosis; RK: radial kurtosis; AD: axial diffusivity; MD: mean diffusivity; RD: radial diffusivity; FA: fractional anisotropy.

1.4 统计学方法

       用R（v4.2.0; http://www.r-project.org）软件进行统计分析，用χ2检验进行患者一般资料中的定性数据和常规MRI表现的差异性比较，用Shapiro-Wilk检验和Levene's检验分别检验脑炎组和胶质瘤组之间患者年龄及各扩散参数的正态性和方差齐性，根据正态性，用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行脑炎组和胶质瘤组之间各参数的差异性比较，参数用均值±标准差（x¯±s）或中位数（四分位数间距）表示。计算各参数的效应量（effective size），结果用Cohen's d值表示，Cohen's d绝对值大于0.8时认为参数具有强效应^[18]。绘制各参数的受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve, AUC），以约登指数最高值处取阈值，计算敏感度和特异度，采用DeLong检验，比较参数AUC之间的差异，P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

       本研究最终纳入51例患者（男31例，女20例，平均年龄45岁），其中低级别胶质瘤患者29例，脑炎患者22例。脑炎患者平均年龄显著大于胶质瘤患者，两组患者在性别分布的差异无统计学意义，两组患者的常规MRI征象（是否存在水肿、坏死/囊变、占位效应）发生率差异无统计学意义（表1）。

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表1  一般资料及常规MRI表现比较
Tab. 1  Comparison of general information and routine MRI findings

2.2 扩散参数差异性比较

       脑炎组MK、AK、RK和FA值显著大于胶质瘤组；脑炎组MD、AD、RD值显著小于胶质瘤组（表2）。效应量分析显示，MK、AK、RK、MD、AD和RD值具有强效应量，FA值的效应量较弱。图3为各扩散参数在脑炎组和胶质瘤组的密度图，用于可视化这些参数在两组病变中的差异。

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图3  脑炎和低级别胶质瘤的参数分布密度图。MK：平均峰度；AK：轴向峰度；RK：径向峰度；MD：平均扩散系数；AD：轴向扩散系数；RD：径向扩散系数；FA：各向异性分数。
Fig. 3  Parameter distribution density plots of encephalitis and low-grade glioma. MK: mean kurtosis; AK: axial kurtosis; RK: radial kurtosis; MD: mean diffusivity; AD: axial diffusivity; RD: radial diffusivity; FA: fractional anisotropy.

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表2  脑炎与低级别胶质瘤的DKI及DTI参数比较
Tab. 2  Comparison of DKI and DTI parameters between encephalitis and low-grade glioma

2.3 ROC曲线分析

       ROC曲线（图4）显示：扩散参数中，RK的AUC最高，为0.878，当阈值为0.662时，其敏感度为72.2%，特异度为96.6%（表3）。RK和RD分别在DKI和DTI中具有最大的AUC值，DeLong检验结果提示RK的AUC显著大于RD的AUC（Z=1.993，P=0.046）。

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图4  鉴别诊断脑炎与低级别胶质瘤的扩散参数受试者工作特征曲线。AK：轴向峰度；AUC：曲线下面积；MK：平均峰度；RK：径向峰度；AD：轴向扩散系数；FA：各向异性分数；MD：平均扩散系数；RD：径向扩散系数。
Fig. 4  Receiver operating characteristic curve of diffusion parameters for differential diagnosis of encephalitis and low-grade glioma. AK: axial kurtosis; AUC: area under the curve; MK: mean kurtosis; RK: radial kurtosis; AD: axial diffusivity; FA: fractional anisotropy; MD: mean diffusivity; RD: radial diffusivity.

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表3  各DKI及DTI参数对脑炎和低级别胶质瘤的鉴别诊断效能
Tab. 3  Diagnostic performance of various DKI and DTI parameters in distinguishing between encephalitis and low-grade glioma

3 讨论

       本研究运用DKI技术对低级别胶质瘤或脑炎患者进行整个异常信号区的定量参数分析，评估DKI模型及DTI模型衍生参数在鉴别诊断低级别胶质瘤和脑炎的表现。结果表明：峰度指标（包括MK、AK、RK）及FA值在脑炎组中显著高于胶质瘤组，而扩散系数指标（MD、AD、RD）在脑炎组显著低于胶质瘤组。DKI能有效鉴别低级别胶质瘤和脑炎，其中RK的诊断效能最高（AUC=0.878）。DKI模型的诊断效能显著优于DTI模型。

3.1 扩散参数在低级别胶质瘤和脑炎之间的差异分析

       我们的结果表明，脑炎相对于胶质瘤具有更高的微观结构复杂性。这可能与两种病变不同的生长模式有关。在脑炎中，反应性星形胶质细胞增生及小胶质细胞和巨噬细胞的浸润与增殖提高了组织结构复杂性^[19]。胶质细胞增生是机体应对损伤所产生的一系列的防御机制之一，有助于限制炎症进一步扩散和修复组织损伤。DKI参数对与反应性星形胶质细胞增生相关的微结构变化敏感，随着胶质细胞增生活动的进行，病变区域内限制水分子扩散运动的屏障增多，K值会随之升高^[19]。胶质瘤中虽然也存在肿瘤细胞的增殖，但在微观结构方面与良性胶质细胞增生存在差异：良性胶质增生中的细胞多为分化好的星形细胞，细胞膜上存在细而长的星状凸起，向外延伸到细胞外基质中^[20]。这种增生方式增加了细胞膜表面积，使得单位体素内磷脂或膜表面蛋白增多，形成了更多限制水分子运动的屏障。而胶质瘤细胞多为肿瘤性增生，分化相对较差，膜表面的星形凸起粗而短小^[21]。且相对于良性胶质增生中分布均匀整齐的细胞，胶质瘤中细胞增殖不受细胞间接触抑制的限制，细胞体积更大，因此单位体素内的细胞结构相对较少^[22]，限制水分子扩散的屏障变少，水分子受限程度较低^[12]，在扩散参数上则表现为K值较低。胶质瘤中较高的MD值可能代表其细胞密度更小。胶质瘤内部存在较多微囊变，这些微囊变在常规MRI上难以观察，但可以通过扩散成像技术探测。微囊中细胞结构较少，对水分子扩散的阻碍较低。另外，胶质瘤细胞还会向细胞间隙分泌大量细胞外基质^[23]，导致细胞密度降低。先前研究^[24]发现低级别胶质瘤的ADC值显著高于良性胶质增生，与我们的结论一致。

       MK值对脑组织正常结构的变化敏感^[25]，脑组织受到破坏时，组织内的细胞微结构丧失，MK降低。脑炎和脑胶质瘤均可造成脑组织损伤和结构完整性下降^{[12, 26]}。然而，相对于脑炎，胶质瘤的侵袭性生长行为会对脑组织造成更严重的破坏。沿白质束侵袭性生长是神经胶质瘤最突出的临床病理特征之一^[27]，胶质瘤不仅在肿瘤实体区域取代正常脑组织，浸润性、侵袭性生长的肿瘤细胞还会攻击正常脑白质，造成轴突损伤、纤维束脱髓鞘等。脑炎中由于免疫细胞和组织细胞的防御作用，炎症扩散通常受限，侵袭性相对较低。磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）研究^[28]发现胶质瘤中的N -乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）峰显著低于脑炎，并将其归因于神经元破坏、丢失或损伤，可支持我们的结论。

       本研究的人口统计学数据揭示了两组患者之间存在显著的年龄差异。尽管如此，我们认为年龄因素对于扩散参数的影响相对较小。研究表明^[29]，在成年后至老年期，大脑随年龄增大逐渐退变，其K值逐渐降低，D值逐渐升高。在本研究中，脑炎组患者的年龄显著高于胶质瘤组，年龄差异可能会导致脑炎组的K值相对较小，但我们的结果与此预测相反，这表明扩散参数的差异是由病变性质决定的，而非患者的年龄。

3.2 RK在鉴别诊断低级别胶质瘤和脑炎中的优势

       K值的径向分量RK在本研究中显示出最大的AUC和效应量，表明RK可能是表征低级别胶质瘤和脑炎微观结构差异最有前景的参数。而轴向分量AK在所有K值中的AUC和效应量最小。这个结果可能与DKI建模时，RK和AK表征的生理意义不同有关：RK与扩散主方向垂直，对髓鞘完整性敏感，随着髓鞘丢失比例的增加，RK相应减少^[30]。而AK与扩散主方向平行，对轴突完整性敏感，AK在轴突变性或损伤时增大^[12]。除了纤维束完整性，RK和AK还会收到纤维束密度、组织微观结构等因素的影响，多种因素导致胶质瘤的RK、AK值均小于脑炎组。然而，胶质瘤中纤维束更大程度的破坏可能使RK进一步降低，增强了两组间参数的差异；相反，AK由于胶质瘤中更严重的轴突损伤而稍增大，这与两组间AK值大小差异的方向相反，使AK在区分胶质瘤和脑炎的作用被减弱。

       DeLong检验显示，在鉴别诊断脑炎和胶质瘤时，RK相对于RD具有显著更高的AUC值，表明DKI模型相较于DTI模型具有显著更好的诊断效能。DTI技术的局限性在于其假设水分子扩散发生在不受限制的环境中，即扩散位移呈高斯分布，数学模型过于简单，在脑组织中，由于磷脂、大分子蛋白质及复杂的水交换机制的存在，水分子运动受到限制，扩散位移偏离高斯分布^[12]。DKI技术是DTI技术的扩展。DKI技术基于非高斯扩散模型，在描述水分子运动状态时更接近实际情况，能更准确地表征脑组织微观结构差异，其在实际临床应用中具有更大的潜力。

       当前临床常用DTI进行白质纤维束的成像以评估病变对其的影响，FA值是DTI中最常用的参数之一。正常脑白质中水分子运动受髓鞘限制，其运动方向沿轴突走行方向，FA值越大，代表水分子的扩散方向性越强白质纤维束的完整性越高^[31]。本研究中FA值虽然在两组之间显示出显著差异，但其效应量小于0.8，意味着脑炎和胶质瘤在FA的数值上较为接近，这会限制其在临床应用的价值。FA值在反映脑组织内白质纤维束完整性时受到纤维交叉、轴突损伤、脱髓鞘及细胞和血管增生等多种因素的影响。尤其是在水肿较为严重的区域，纤维走行常呈大角度扭曲，FA值在此处的降低不能被区分开是纤维扭曲、交叉还是白质破坏的结果^[32]。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在一些局限性：（1）脑炎组样本量相对较小；（2）本研究中采用手动勾画VOI的方法，缺乏客观性。未来研究中可通过自动分割算法等方法勾画VOI解决这一问题。

4 结论

       DKI有助于鉴别诊断低级别胶质瘤和脑炎，可协助医师在避免不必要手术的同时，早期识别胶质瘤并积极干预。在临床实践中，DKI相较于DTI具有更好的应用前景。