0 引言

       根据《2020年全球癌症统计报告》，乳腺癌发病占比癌症总数的11.7%，高居首位，而死亡率位列第五^[1]。乳腺癌患者接受化疗后的副作用包括呕吐、腹泻等急性症状，以及认知功能下降和疲劳等长期全身并发症^[2]。癌症相关疲劳（cancer-related fatigue, CRF）是乳腺癌化疗中最常见和最令人痛苦的副作用^[3]，是一种与癌症或癌症治疗相关持续的、主观的认知疲劳，与最近活动不成比例，干扰正常功能，对生活质量产生了严重影响^[4]。2003年美国国立卫生研究院将CRF确定为五个最高优先级研究领域之一^[5]，但其发病机制尚不清楚。使用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）对乳腺癌患者化疗后的神经影像学研究发现^[6]，CRF的发生机制与认知抱怨、睡眠不良和抑郁等症状密切相关，并可能与大脑微结构及功能变化有关。如：BEKELE等^[7]研究发现，乳腺癌患者化疗后，疲劳评分与功能性脑网络拓扑局部强度呈负相关；既往研究还发现，乳腺癌患者化疗后，疲劳状态下存在脑代谢物异常^[8]和前额叶激活受损^[9]等改变；在MENNING等^[10]研究中发现，乳腺癌患者化疗后前额叶的白质完整性下降与疲劳相关。综合当前研究，目前认为化疗对大脑的神经毒性机制包括：神经毒性作用、DNA损伤、免疫反应、激素变化、遗传因素，诱导大脑微血管损伤、脱髓鞘改变、炎症反应等，这些神经毒性机制会引起脑结构（灰质和白质）和脑功能改变^[11]。中枢神经毒性病程分为急性（化疗结束一周内）、亚急性（1周~6个月）或延迟性（>6个月）^[12]三种，当前大多数研究聚焦于化疗对大脑的迟发性影响，但对乳腺癌患者化疗期间大脑皮层结构早期变化模式的研究极少。此外，约超过50%的乳腺癌患者在开始接受化疗早期直至化疗结束后数年，可持续出现CRF^[13]。目前尚缺乏对化疗期间大脑皮层结构早期改变与CRF变化关系的相关研究。因此，通过MRI定量分析方法，探讨乳腺癌患者化疗期间CRF变化的神经基础，有可能提供其他检查手段不能提供的、有价值的神经影像学参考信息，对乳腺癌化疗患者CRF状态的准确评估、早期干预及康复治疗具有重要的临床意义。

       既往对大脑皮层结构的MRI研究，多使用基于体素形态学测量法（voxel-based morphometry, VBM）定量测量灰质体积和灰质密度的变化^[14]。研究发现乳腺癌患者化疗结束后出现广泛的脑结构改变，包括额颞叶、丘脑及小脑灰质密度减低^[15]，额叶、颞叶^[16]和左侧舌回^[17]灰质体积丢失，1年后部分脑区恢复等。但是VBM仅能提供灰质密度或体积的综合指标，但无法分离皮层结构变化的几何基础，包括皮层厚度、表面积、皮层复杂维度和折叠^[18]，这些指标的早期改变需要更精准的测量方法。通过基于表面形态测量法（surface-based morphometry, SBM）可以获得大脑皮层表面形态学的多维参数，包括皮层厚度、沟深、分形维数和皮质褶皱指数，能够对皮层表面形态的细微改变进行多维评估，是对VBM测量皮层结构的一种改进^[19]。

       我们假设乳腺癌患者在接受化疗期间即可发生大脑皮层表面形态早期改变，并与最常出现的化疗副反应CRF变化有关。基于此假设，本文旨在利用神经影像学技术全面了解此类化疗相关副反应的神经影像学基础，为患者的早期诊疗、康复训练提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       这是一项关于女性乳腺癌患者化疗期间CRF改变和大脑皮层表面形态早期变化关系的前瞻性追踪研究。首先，作者采用效能分析和样本量估算统计软件包（power analysis and sample size, PASS, 版本21.0.3；https://www.ncss.com/software/pass/）进行研究样本量估算，特别是，以疲劳评分作为主要结局指标，根据文献^[20]确定效应量为0.94，拟定检验水平0.05（双侧），检验效能0.80，计算得到乳腺癌组和健康对照组每组样本量至少需要19例。然后，本研究前瞻性招募2022年8月至2023年7月在中国科学院合肥肿瘤医院乳腺肿瘤中心手术后准备接受化疗的初诊乳腺癌患者（乳腺癌组）28例，所有患者均为单侧浸润性乳腺癌，手术前没有接受任何其他治疗，无远处转移，其中2例失访，1例头动伪影过大被剔除，最终纳入乳腺癌组25例。同时，招募来自当地社区年龄匹配的健康对照（对照组）24例，其中2例失访，2例头动伪影多大或存在颅脑病变被剔除，最终纳入对照组20例。针对BFI指标的实际效应量为1.00，实际检验效能为0.82。本研究所有受试者纳入标准：（1）女性；（2）70岁以下；（3）无精神类或神经类疾病家族病史；（4）均为右利手；（5）精通中国语言。排除标准：（1）大脑结构异常，包括出血、梗塞、肿瘤、转移、创伤或脑手术史等；（2）有酒精或药物成瘾史；（3）精神或神经退行性疾病；（4）存在视觉或听力障碍；（5）存在金属植入物或不自主运动导致的图像质量差；（6）拒绝配合第二次MRI数据采集者。乳腺癌患者在手术后化疗前一周内（T1期）进行基线评估，评估内容包括颅脑MRI扫描和神经认知心理学测试。随访评估是在接受第二周期化疗结束两周内（T2期）进行。对照组在匹配的时间间隔内使用相同的评估方法进行测试。通过登记时的问卷获得所有受试者年龄和教育水平等人口统计信息。从乳腺癌患者的电子病历中提取癌症分期和治疗相关数据。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经中国科学院合肥肿瘤医院伦理委员会批准，批准文号：PJ-KY-2023-086，全体受试者均签署了知情同意书。

1.2 化疗方案

       本研究中，25例乳腺癌患者化疗方案包括4种：（1）AC方案（表柔比星或多柔比星＋环磷酰胺）8例；（2）TC方案（多西他赛或紫杉醇＋环磷酰胺）8例；（3）TCbHP方案（多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）6例；（4）TP方案（紫杉醇＋卡铂）3例。上述各化疗方案中的药物依据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南常规剂量给药。

1.3 神经心理学评估

       T1期，MRI扫描前对乳腺癌组和对照组所有受试者进行一系列神经心理学评估，包括：采用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）^[21]进行整体认知功能测量；通过中文版简易疲乏量表（Brief Fatigue Inventory, BFI）评估乳腺癌组CRF程度^[22]和对照组疲劳程度；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）分别评估受试者的抑郁和焦虑症状^[23]。此外，对乳腺癌组进行癌症治疗后的功能评估量表-乳腺癌版（Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast, FACT-B）评估，包括躯体状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况和其他问题^[24]五个领域状况的多维生活质量。以上所有神经心理学测试均在安静房间内由同一名具有3年以上心理测试经验的副高级职称临床医生完成，完成这些测试大约需要60 min。

       T2期，MRI扫描前对乳腺癌组受试者进行FACT-B、BFI、HAMD、HAMA量表评估。

1.4 MRI数据采集

       MRI数据采集在Philips Achieva 3.0 T扫描仪（Philips Healthcare，Best，荷兰）上进行，使用八通道相控阵列头颅线圈，受试者被要求闭上眼睛，保持清醒，静止不动。提供降噪耳塞以减少噪音，使用泡沫垫限制头部运动。首先，进行横轴位液体衰减反转恢复序列图像采集，排除脑实质内器质性病变。采用磁化快速梯度回波序列获得矢状位高分辨3D-T1加权的结构图像，扫描参数如下：TR 30 ms，TE 2 000 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵大小256×256，翻转角8°，层厚 1 mm，层间距0 mm，层数170，扫描时间4 min 59 s。

1.5 MRI数据的预处理和分析

       本研究在MatlabR 2021b（https://ww2.mathworks.cn/products/matlab.html）环境下运行统计参数映射分析软件包12（statistical parametric mapping，SPM 12, 版本7771；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）中的计算解剖工具箱12（computational anatomy toolbox 12，CAT 12；版本r1742；http://www.neuro.unijena.de/cat）对3D-T1加权图像进行SBM分析。（1）预处理：根据标准协议，我们使用了默认参数设置进行图像预处理。将获得的DICOM格式磁共振图像转换为Nii格式。为保证图像质量，首先进行人工视觉检查图像是否存在运动或其他伪影，并以前联合后缘中点至后联合连线为基线，进行图像校正。随后使用CAT12工具箱中纵向数据预处理模式，对同一受试者两个时间点的初始图像进行重新对齐，并进行受试者内偏差校正，使用东亚人大脑进行仿射正规化，对图像进行降噪、强度不均匀性校正，然后分割出灰质、白质和脑脊液。（2）空间标准化：将分割的图像进行空间归一化处理，配准到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间。（3）参数图处理：提取皮层表面形态学参数，分别获取皮层厚度、沟深、分形维数和皮质褶皱指数参数图。对数据进行重采样和平滑处理，根据CAT12手册使用15 mm半高全宽高斯核对皮层厚度参数图进行空间平滑处理，使用20 mm半高全宽高斯核对沟深、分形维数和皮质褶皱指数参数图进行空间平滑处理。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 26.0对临床资料进行分析。符合正态分布计量资料用x¯±s表示，采用独立样本t检验。非正态分布计量资料用中位数（四分位数）表示，采用 Mann-Whitney U检验。计数资料通过率或构成比表示，采用χ²检验。比较乳腺癌患者T1期和T2期两个时间点的FACT-B、BFI、HAMD、HAMA评分，符合正态分布的数据采用配对t检验，非正态分布的数据采用Wilcoxon符号秩和检验。所有检验结果以P<0.05 为差异具有统计学意义。

       T1、T2两个时间点的皮层厚度、沟深、分形维数和皮质褶皱指数参数图采用SPM 12进行配对t检验，所有统计结果均进行cluster水平多重比较（family wise error, FWE）校正，P<0.05为差异具有统计学意义。将两个时间点的参数图采用Desikan-Killiany图谱进行均值提取，差异有统计学意义脑区作为感兴趣区将用于后续的相关性分析。由于在纵向研究中不推荐使用不随时间变化的协变量，因此，本研究在SBM的一般线性模型中均未使用协变量。

       将T1、T2两个时间点的参数图均值的纵向变化（T1减去T2）与FACT-B、BFI-C、HAMD、HAMA测试分值纵向变化（T1减去T2）进行相关性分析。根据数据的分布类型，正态分布的数据采用Pearson相关分析，非正态分布的数据采用Spearman相关，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学与神经心理学量表分析结果

       本研究中，所有受试者均为年龄在30~68岁之间的女性。人口统计学及神经心理学量表评分比较：T1期，乳腺癌组与对照组的年龄、教育水平、绝经状态及MoCA评分差异均无统计学意义（P>0.05），而乳腺癌组BFI评分高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），乳腺癌组的HAMD、HAMA评分明显低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）见表1。乳腺癌组T2期的BFI、HAMD、HAMA评分均高于T1期，差异具有统计学意义（P<0.05）（表2）。

点击查看表格

表1  乳腺癌组和对照组的人口统计学与神经心理学量表分析
Tab. 1  Demographic and neuropsychological scale analysis of breast cancer and control groups

点击查看表格

表2  乳腺癌组术后化疗前（T1期）、化疗期间（T2期）的测评量表分析
Tab. 2  Measurement scale analysis before (T1 phase) and during (T2 phase) postoperative chemotherapy in breast cancer group

2.2 乳腺癌患者化疗期间大脑皮层表面形态的早期改变

       本研究中，乳腺癌患者在化疗期间，多个皮层表面形态学参数发生了早期改变，cluster水平FWE校正，P<0.05，差异具有统计学意义，见图1和表3。大部分参数出现下降：皮层厚度减小的脑区包括左侧顶叶（楔前叶）、左侧枕叶（楔叶）、右侧顶叶（楔前叶、缘上回、中央后回）、右侧枕叶（楔叶），见图1A；沟深减少的脑区包括左侧顶叶（顶下小叶）、左侧枕叶（枕外侧回）、右侧顶叶（缘上回、顶上小叶、顶下小叶）、右侧颞叶（梭状回、颞上回、颞下回）、右侧枕叶（枕外侧回、楔叶、距状旁回），见图1B；分形维数减少的脑区包括左侧枕叶（枕外侧回）、右侧额叶（额上回、前中额叶、额下回）、右侧顶叶（缘上回、顶下小叶），见图1C。

       此外，本研究还发现了皮层表面形态参数中皮层褶皱指数增大，涉及的脑区有左侧枕叶（枕外侧回、楔叶）、右侧顶叶（缘上回、顶上小叶、顶下小叶）、右侧颞叶（颞中回、颞下回、颞上回后部），cluster水平FWE校正，P<0.05，见表4、图1D。

       HC组T1、T2两个时间点的大脑皮层表面形态学参数变化差异无统计学意义。

点击查看大图

图1  化疗期间皮层表面形态变化的脑区。1A：乳腺癌组化疗期间左侧楔前叶、楔叶及右侧楔前叶、楔叶、缘上回、中央后回皮层厚度减少。蓝色代表减少，红色代表增大。颜色编码数值代表-log10 (P) [cluster水平FWE校正，P<0.05，cluster size>536]。1B：乳腺癌组化疗期间左侧枕外侧回、顶下小叶及右侧缘上回、顶上小叶、顶下小叶、梭状回、颞上回、颞下回、枕外侧回、楔叶、距状旁回沟深减少。蓝色代表减少，红色代表增大。颜色编码数值代表-log10 (P) [cluster水平FWE校正，P<0.05，cluster size>1044]。1C：乳腺癌组化疗期间左侧枕外侧回及右侧额上回、前中额叶、额下回、缘上回、顶下小叶分形维数减少。蓝色代表减少，红色代表增大。颜色编码数值代表-log10 (P) [cluster水平FWE校正，P<0.05，cluster size>316]。1D：乳腺癌组化疗期间左侧枕外侧回、楔叶及右侧缘上回、顶上小叶、顶下小叶、颞中回、颞下回、颞上回后部皮层褶皱指数增加。蓝色代表减少，红色代表增大。颜色编码数值代表-log10 (P) [cluster水平FWE校正，P<0.05，cluster size>568]。
Fig. 1  Brain regions with morphological changes in the cortical surface during chemotherapy. 1A: Left precuneus, cuneus and right precuneus, cuneus, supramarginal, postcentral of refers to breast cancer group decreased in cortical thickness during chemotherapy. Blue for decrease and red for increase.The color coded value represents -log10 (P) [cluster level FWE correction, P<0.05, cluster size>536]. 1B: Left lateraloccipital, inferiorparietal and right supramarginal, superiorparietal, inferiorparietal, fusiform, superiortemporal, inferiortemporal, lateraloccipital, cuneus, pericalcarine of breast cancer group decreased in sulcal depth during chemotherapy. Blue for decrease and red for increase.The color coded value represents -log10 (P) [cluster level FWE correction, P<0.05, cluster size>1044]. 1C: Left lateraloccipital and right superiorfrontal, rostralmiddlefrontal, parsorbitalis, supramarginal, inferiorparietal of breast cancer group decreased in fractal dimension during chemotherapy. Blue for decrease and red for increase. The color coded value represents -log10 (P) [cluster level FWE correction, P<0.05, cluster size>316]. 1D: Left lateraloccipital, cuneus and right supramarginal, superiorparietal, inferiorparietal, middletemporal, inferiortemporal, bankssts of breast cancer group increased in gyrification index during chemotherapy. Blue for decrease and red for increase. The color coded value represents -log10 (P) [cluster level FWE correction, P<0.05, cluster size>568].

点击查看表格

表3  化疗期间与化疗前相比皮层表面形态学参数减小的脑区
Tab. 3  Brain regions with reduced morphological parameters of the cortical surface during chemotherapy compared to pre-chemotherapy

点击查看表格

表4  化疗期间与化疗前相比皮层表面形态学参数增大的脑区
Tab. 4  Brain regions with increased morphological parameters of the cortical surface during chemotherapy compared to pre-chemotherapy

2.3 相关性分析

       将乳腺癌患者在T1、T2两个时间点的皮层表面形态学参数变化（T1-T2）差异有统计学意义的脑区与CRF的纵向变化（T1-T2）进行相关性分析，发现右前中额叶分形维数值下降与BFI评分增高呈负相关（r=-0.628，P=0.001）图2；化疗期间其他脑区皮层表面形态学参数的早期改变与CRF纵向变化均无明显相关性（P>0.05）。

点击查看大图

图2  乳腺癌组化疗期间右侧前中额叶分形维数值纵向改变与BFI评分纵向变化相关分析。T1：化疗前；T2：化疗两个周期后；BFI：简易疲乏量表。
Fig. 2  Correlation analysis of longitudinal changes in right rostralmiddlefrontal fractal dimension values with longitudinal changes in BFI scores during chemotherapy in the breast cancer group. T1: before chemotherapy; T2: after two cycles of chemotherapy; BFI: Brief Fatigue Inventory.

3 讨论

       本研究使用前瞻性追踪研究设计观察乳腺癌患者术后化疗前、接受化疗期间大脑皮层表面形态学的早期变化，意在揭示化疗期间中枢神经毒性反应急性期大脑皮层表面形态结构的改变。结果显示，术后化疗第二个周期后，皮层表面形态多个参数发生了变化。大部分脑区出现了皮层厚度、沟深和分形维数减少，而皮质褶皱指数增加的脑区主要在顶叶、颞叶、枕叶。此外，本研究发现右侧前中额叶皮质褶皱指数的改变与BFI评分的纵向变化呈负相关。研究结果显示，在化疗期间乳腺癌患者大脑皮层表面形态结构发生了早期改变，将讨论它们与CRF变化的关系。

3.1 化疗期间神经心理学变化

       化疗期间，身体对化疗产生不良反应，如疲劳、脱发、厌食、失眠等，可导致焦虑、抑郁等负面情绪，此外常伴有自述存在记忆力的减退、注意力不集中、反应力下降症状，严重影响到了她们的日常生活质量和社会活动。本研究中，乳腺癌患者在化疗早期出现BFI、HAMD、HAMA评分增高，患有中度CRF、轻度抑郁、中度焦虑，与以往研究结果相符^{[7, 26]}。CRF是一种复杂的疾病，可能涉及一些生理、心理和生化系统，其发病机制还需要进一步研究。抑郁是CRF的一个重要影响因素^[27]。持续和过度的焦虑和抑郁，可能会影响患者的康复和治疗依从性，进而影响生活质量及CRF并加重症状^[28]。本研究中乳腺癌患者在T1、T2两个时间点CRF、焦虑和抑郁评分的差异，进一步支持了化疗期间癌症相关疲劳的多维观点。

3.2 化疗期间皮层表面形态的早期变化

       本研究发现了前额叶皮层在化疗期间即可发生表面形态结构的早期改变，右侧额上回、前中额叶及额下回的分形维数值降低。分形维数代表了物体填充空间的程度，是一个量化大脑皮层的复杂性的定量指标^[29]。前额叶皮层是最高级别的联合皮层，参与注意力、工作记忆、语言和执行功能等多种高级认知处理^[30]。有研究发现^[31]，乳腺癌患者接受化疗后右侧额上回、额中回的微观结构发生改变，并与认知功能障碍相关。近期一项纵向研究发现，在化疗早期双侧前额叶即可出现灰质体积的减少，并且灰质体积和分形维数值的纵向改变呈正相关^[32]，本研究也进一步证明了此项改变。在乳腺癌化疗结束后的长期随访研究中发现，前额叶不仅存在形态学结构改变，其生理功能也发生破坏^{[33, 34]}。一些静息态功能MRI研究显示，接受新辅助治疗的乳腺癌患者，在治疗早期出现左侧背外侧额上回与右侧额中回之间功能连接显著增强，且与执行功能、抑郁情绪显著相关^[35]，同时发现前额叶参与构成的中央执行网络全局和局部水平上的神经网络出现显著异常拓扑特性，大脑网络发生重组^[36]。此外，还有研究发现，乳腺癌患者的海马体与左侧楔叶、左侧舌叶、左侧楔前叶和右侧前额中回的功能连接较健康对照组显著增高^[37]。在本研究中发现，化疗期间双侧楔前叶、楔叶皮层厚度减少。楔前叶位于顶叶内侧皮层的后部区域，涉及视觉空间和视觉运动整合、自传体记忆和自我意识等多方面功能，楔前叶也是默认模式网络的核心枢纽，促进静息状态过程、注意调节和高阶认知^[38]。楔叶位于次级视觉皮层，主管视觉信息的输入及传递转化，并参与视空间记忆和认知过程、调节身体外部运动的感知及目标定向动作的形成^[39]。化疗早期发现楔前叶、楔叶皮层厚度减少和前额叶皮层复杂性改变，为脑网络功能连接的改变提供了结构解剖基础，有助于进一步了解化疗后最常出现的工作记忆、执行能力损害的神经机制。

       此外，本研究还发现化疗期间颞叶皮层表面形态的早期变化，即右侧颞上回、颞下回沟深减少、皮层褶皱指数增高，右侧颞叶梭状回的沟深减少。颞叶通过脑白质神经纤维束与各脑区间的功能连接，参与了语言、听觉、嗅觉，还有情景记忆等高级神经功能活动^[40]。在化疗早期神经认知功能尚未发现显著改变时^[32]，在研究中，颞叶的皮层表面形态已经发生了细微变化，皮层表面形态结构的改变可能早于亚临床的神经认知功能改变。

       化疗期间前额叶、颞叶皮层的早期改变，可以在长期随访中持续存在^[41]，并与进行性的癌症相关的认知能力障碍（cancer-related cognitive impairment, CRCI）存在密切相关^[16]。能够在化疗早期识别CRCI相关重要脑区的皮层表面形态变化，为临床调整治疗方案、及早进行干预、康复治疗提供理论依据。

3.3 化疗期间皮层表面形态改变与CRF变化的相关性分析

       基于大脑皮层表面形态学测量在脑退行性疾病神经影像研究中应用较多^[29]，但与乳腺癌化疗后神经认知功能改变相关性研究尚未见报道。分形维数是一个代表几何形状特征和结构复杂性的定量指标，既往脑小血管病及阿尔茨海默病的研究中发现，脑白质和灰质的分形维数值越大，提示神经认知表现越好，两者之间呈正相关^{[29, 42]}。在本研究中，化疗期间乳腺癌患者右前中额叶分形维数值下降幅度越大，BFI评分越高，疲劳症状越重，两者的纵向变化呈负相关，提示了化疗早期前额叶皮层表面形态结构的改变和化疗后疲劳副反应之间的密切关系。动物实验^[43]发现接受紫杉醇类化疗药物后，可诱导啮齿类动物出现疲劳、运动能力减少，并改变了额叶皮层炎症基因的表达。乳腺癌患者CRF的研究^[6]表明，在任务态功能MRI中，CRF与前额叶、顶下小叶的激活增强有关，在静息态MRI中，CRF与额顶叶之间的功能连接增加有关。由此可见，化疗导致的前额叶解剖结构和生理功能改变可能是引起CRF的神经影像标记。

       本研究是一项前瞻性追踪研究，观察了乳腺癌患者对化疗的早期反应，使用表面形态测量法综合分析了大脑皮层表面形态学变化，并首次发现了前额叶皮层复杂性与疲劳的纵向改变呈负相关。为更好地解释化疗相关副反应提供一种可能，有助于深入理解化疗导致大脑结构改变的发生和发展机制。

3.4 研究局限性及展望

       本研究存在一定局限性：（1）由于患者失访率高，样本量较少，未能根据化疗方案不同进行分层分析，可能会对研究结果产生一定影响，在后续研究工作中，将扩大样本量收集，以探讨不同化疗方案诱导脑微结构改变和认知功能变化的规律。（2）在化疗早期，神经认知功能的改变处于亚临床期^[32]，本研究在放疗期间（T2期）完成的测评量表内容较少，后续将继续完善多维认知功能量表测评工作。

4 结论

       本研究采用基于表面形态学的测量方法，研究了乳腺癌患者化疗早期大脑皮层表面形态学改变。结果显示多个皮层表面形态学参数发生变化，受累脑区与既往研究中受损脑区一致，其中右前中额叶分形维数值降低，其纵向下降与疲劳程度加重相关。这些发现可能表明了化疗早期大脑皮层结构损伤的主要靶点，将有助于解释乳腺癌患者化疗过程中CRF变化模式的原因，为临床诊疗方案调整和康复治疗提供神经影像学证据。