0 引言

       膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）是一种常见的慢性疾病，严重影响患者的生活质量，全球范围内患有KOA的人数不断增加^{[1, 2, 3]}。迄今为止，KOA的病理机制尚未完全阐明，其发生发展与膝关节多种结构损伤密切相关^{[4, 5, 6]}。半月板位于胫骨和股骨之间，主要功能为减少震荡和缓冲压力^{[7, 8]}。先前研究表明，半月板的径向撕裂和压迫程度是未来发生KOA风险的关键风险因素，而且半月板损伤会加速KOA的发展，部分患者甚至需要进行全膝关节置换术^{[9, 10]}。

       MRI是目前检测半月板病变最重要的影像学方法，在MRI自旋回波（spin echo, SE）和梯度回波（gradient echo, GRE）序列中，正常半月板呈均匀的低信号，在矢状面成像时，两侧半月板在关节边缘层面上呈“蝴蝶结”状^{[11, 12]}。KOA患者MRI中半月板形态及信号常发生变化，最常用的评估方法之一是MRI骨关节炎膝关节评分（MRI Osteoarthritis Knee Score, MOAKS）^[13]。然而，半定量评分系统很大程度上依赖于评估者的主观判断。

       深度学习可自动高通量提取医学图像数据特征，已广泛应用组织结构分割、疾病诊断及预后预测^{[14, 15, 16]}。既往研究证实深度学习模型在半月板分割方面性能良好^{[17, 18, 19]}。然而，基于MRI自动分割半月板预测KOA发生的潜力尚不清楚。因此，本研究旨在构建半月板MRI自动分割的深度学习模型基础上，进一步利用3D卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）构建半月板MRI预测KOA发生的模型，以探明半月板MRI深度学习模型预测KOA发生的潜能。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究数据均来自于一项多中心纵向研究——骨关节炎倡议（Osteoarthritis Initiative, OAI），研究分析的所有数据集均可在https://nda.nih.gov/oai/上获取。该研究包含了4 796名参与者（9 592个膝关节）9年随访期间的临床和影像学数据。该项目得到了人类研究委员会和内部审查委员会的批准，所有参与者都签署了知情同意书。

       本研究的分割模型数据是从OAI中随机选择的130个膝关节基线时的MRI图像中获取。而KOA预测模型的数据则来源于OAI的一个关于KOA发生的回顾性嵌套病例对照研究队列。在该队列中，放射学KOA的定义为在固定屈膝X线上膝关节出现明确的骨赘，且胫股关节间隙狭窄[相当于Kellgren-Lawrence（KL）分级≥2级] ^[20]。队列总共纳入了710例膝关节，其中包括355例病例组和355例对照组。这两组均属于KOA高风险人群，但在基线时尚未发展成放射学KOA（即KL分级≤1）。病例组被定义为在48个月的随访期间发生了放射学KOA（KL分级≥2）的膝关节；而对照组则被定义为在同样的随访期间膝关节未发生放射学KOA。为保持一致性，病例组和对照组在性别、年龄和基线时双膝关节的KL分级方面进行了1∶1的匹配。所有纳入研究的膝关节都拥有基线以及每次随访时的膝关节X线和MRI图像数据。

       本研究将放射学KOA发生的时间点定义为P0，发生前一年时间点定义为P-1^{[21, 22, 23]}。在预测模型的建立中，基线时，纳入了骨关节炎发生队列的710例膝关节；在P-1时，剔除了随访时所需MRI图像缺失的膝关节后，纳入了685例膝关节。在两个时间点中，训练、验证和测试数据集以7∶1∶2的比例随机分配。两个时间点的预测模型的膝关节纳入和排除过程见图1。

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图1  预测模型的膝关节纳入排除流程图。P-1：研究过程中首次发生骨关节炎前1年的时间点。
Fig. 1  The patient inclusion and exclusion flowchart of the predictive model. P-1: the time point 1 year prior to the first occurrence of osteoarthritis during the study course.

1.2 MRI方案和与评估

       所有图像均由四个临床中心使用相同类型的3.0 T MRI扫描仪（Magnetom Trio, Siemens Healthcare）获取。MRI序列采用矢状中等加权脂肪抑制二维涡轮自旋回波序列，参数：FOV 16 cm×16 cm，矩阵313×448，层间距3 mm，TR 3 200 ms，TE 30 ms，翻转角度180°。使用MOAKS评分方法读取MRI，本研究所有半定量评分均来自OAI数据库中成像标记的公开记录。每个膝关节都被评估14个解剖位置的软骨形态（病变大小和深度）、15个解剖位置的骨髓病变大小和数量、内侧和外侧半月板前角、体部和后角的半月板损伤、Hoffa滑膜炎和积液性滑膜炎，详细评分方法可详见OAI数据库https://nda.nih.gov/oai/。

1.3 深度模型的构建

1.3.1 半月板标注

       用于建立分割模型的130例MRI都由一名具有2年诊断经验的初级医师在具有10年肌骨影像诊断经验的影像中级医师指导下，使用ITK-SNAP软件（http://www.itksnap.org/）在矢状位的中等加权脂肪抑制序列的膝关节MRI图像上手工勾画半月板轮廓。当遇到半月板与周围结构分界不清的MRI图像，难以确定该层面半月板恰当的轮廓边界时，则由另一位具有15年以上肌骨影像诊断经验的影像高级医师通过讨论予以确定恰当的半月板边界。

1.3.2 图像预处理

       在半月板分割训练过程中，采用的批量为8，优化器为Adam，学习率为1e-4，动量为0.9以及权重衰减为1e-4。整体训练epoch为200。在预测模型的训练中，使用了16批量、Adam优化器、5e-5的学习率、0.9的动量和1e-4的重量衰减。在对半月板MRI进行分割和定位后，将其裁剪，缩放至224×224大小，并以三维形式输入到预测模型中。

1.3.3 半月板分割模型的构建

       本研究构建了LGSA-UNet模型（图2），该模型以UNet为基础模型，利用定位指导模块与孪生调整模块，实现对定位先验信息以及空间上下文信息的利用，从而大大提高了半月板分割的性能。模型输入端由连续三层矢状位的中间加权压脂序列MRI图像构成，定位指导模块主要利用1阶段的定位信息，在多尺度缩放之后对2阶段的编码器特征进行指导编码。将定位图以先验信息引入，使得编码器特征在定位区域得到强化，让模型更加关注于定位区域。

       在分割模型中，Dice系数被用作评价指标。Dice系数是一种用于评估图像分割准确性的指标，是通过比较两个集合的相似性来度量分割结果与真实分割之间的重叠程度，取值范围在0%~100%之间，0%表示完全不重叠，100%表示完全重叠，Dice系数越接近100%，表示分割结果与真实分割的重叠越好，即分割效果越准确。

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图2  半月板分割模型（2A）及膝骨关节炎（KOA）预测模型（2B）结构示意图。MOAKS：MRI骨关节炎膝关节评分。
Fig. 2  Schematic diagram of the meniscus segmentation (2A) and knee osteoarthritis (KOA) prediction models (2B) structures. MOAKS: MRI Osteoarthritis Knee Score.

1.3.4 KOA预测模型的构建

       本研究探讨了半月板MRI预测模型在两个时间点（基线、P-1）的预测性能。先前的研究已经探索了临床资料及半定量评分用于预测KOA的效能^{[24, 25, 26]}。半定量评分包括基于MOAKS评分的胫股关节内侧隔室软骨损伤、骨髓病变、半月板损伤、Hoffa滑膜炎和积液性滑膜炎。临床特征包括年龄、性别、种族、身体质量指数（body mass index, BMI）、膝关节损伤、膝关节手术和西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎（Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC）^[27]膝关节疼痛评分。本研究将进一步将这些临床特征与半月板的MRI结合构建预测模型，并将其性能与仅使用半月板MRI的预测模型的性能进行比较。

       模型预测的输入为半月板三维图像、临床信息与MOAKS评分，输出为关于有无发生KOA的概率。首先，基于分割结果对半月板区域进行裁剪，利用包裹分割结果的最小外接矩形体得到定位半月板区域的三维图像；随后，将半月板三维图像输入3D ResNet26编码器得到编码向量，并将临床信息输入多层感知机（multilayer perceptron, MLP）得到临床信息的编码向量；最后，将两者的编码向量通过全连接层分别映射为各自关于有无发生KOA的预测概率，并进行线性加权，得到最终模型整体关于有无发生KOA的预测概率，该概率经过0.5阈值化后映射为有无发生KOA的二元表征预测结果。

1.4 统计学分析

       本研究通过对预测概率拟合受试者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲线，利用ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）评估预测模型的预测性能。对于病例组和对照组基线特征的差异性分析，由于计量资料均不满足正态分布均以中位数（上、下四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；卡方检验分析类别变量之间的组间差异。使用DeLong检验成对比较基于半月板MRI的预测模型与其他预测模型的AUC之间的差异显著性。P<0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基线特征

       纳入OAI中710例基线以及685例P-1时的膝关节图像，基线时，年龄为（61±9）岁，BMI为（28.33±4.51）kg/m²，其中女性占比66.7%。基线时，病例组和对照组的参与者年龄、性别、种族、膝关节手术史及膝关节疼痛评分差异无统计学意义；病例组和对照组的BMI、膝关节既往损伤史差异有统计学意义（P值均<0.001）（表1）。

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表1  病例组和对照组的基线临床特征
Tab. 1  Baseline Clinical Characteristics of the case group and control group

2.2 深度学习模型自动分割半月板效能

       本研究开发的LGSA-UNet模型对于半月板MRI的分割性能良好，测试集的Dice系数达90.32%±0.32%，高于目前其他CNN模型。本研究的深度学习分割模型与其他研究模型的对比结果详见表2。

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表2  本研究模型和其他模型的分割效能对比
Tab. 2  Comparison of segmentation efficiency between this research model and other models.

2.3 深度学习模型的预测效能

       使用ROC评价预测模型，测试集证实了半月板MRI在预测KOA发生的能力优于MOAKS成像标记及临床信息（表3、图3）。基线、P-1时基于半月板MRI构建的预测模型的AUC分别为0.60 [95%置信区间（confidence interval, CI）：0.58~0.62]、0.71（95% CI：0.69~0.73）。而MOAKS成像标记物（内侧胫股隔室的软骨损伤和骨髓病变、内侧半月板损伤、Hoffa滑膜炎和积液性滑膜炎）的AUC基线时为0.52~0.56，P-1时为0.51~0.64；基于临床信息构建的预测模型的AUC值基线时为0.55（95% CI：0.53~0.57），P-1时为0.63（95% CI：0.61~0.65）。使用DeLong检验对AUC进行成对比较，显示半月板MRI均与MOAKS、临床信息之间存在显著差异（P均<0.05）。然而，尽管使用半月板MRI和临床信息相结合的模型提高了模型预测性能，但差异并不具有统计学意义（基线时P=0.12，P-1时P=0.10）。

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图3  测试集的受试者工作特征曲线显示了半月板MRI与临床信息和MRI骨关节炎膝关节评分（MOAKS）的预测性能。P-1：研究过程中首次发生骨关节炎前1年的时间点。
Fig. 3  The receiver operating characteristic curve show the predictive performance of MRI images of meniscus compared with clinical information and MRI Osteoarthritis Knee Score (MOAKS). P-1: the time point 1 year prior to the first occurrence of osteoarthritis during the study course.

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表3  各预测模型在测试集的AUC值
Tab. 3  AUC values for prediction models

3 讨论

       本研究构建了基于深度学习网络的半月板分割模型，并获得了良好的分割效能。同时，还首次将基于自动分割的半月板MRI应用于深度学习模型预测KOA的发生。此外，本研究使用临床信息及其与半月板MRI的融合特征、半定量评分建立深度学习模型，与仅使用半月板MRI构建的模型进行预测性能的比较。结果显示，仅使用半月板MRI构建的预测模型效能优于临床信息及半定量评分模型，这表明半月板MRI可能成为预测KOA发生与否的潜在影像学标志，有望在辅助临床决策方面发挥重要作用。

3.1 本研究的优势

       首先，采用了多中心回顾性纵向队列研究（OAI）进行病例对照研究设计，将膝关节按照一对一的病例/对照进行匹配分析，这为研究结果的可靠性和可推广性提供了坚实的基础。其次，本研究关注了多个时间点的数据，在多个时间点深入探究半月板在预测KOA发生方面的效果。最后，本研究建立了一个完全自动化的管道，利用自动分割的半月板MRI直接预测KOA的发生，本方法的创新性在于为未来的研究提供了范例，可以结合各组织结构的MRI来预测KOA的发生发展。这种自动化的方法不仅提高了效率，而且减少了主观性评估可能带来的偏差。

3.2 基于MRI的深度学习模型自动分割半月板效能结果探讨

       相比于先前研究所提出的其他模型，本研究模型以结构简洁且性能鲁棒的UNet为骨干网络，引入位置先验指导与孪生上下文交互，充分结合半月板图像特点设计，从而大大提高了半月板分割模型的性能。而UNet++，DenseUNet对于模型远跳连接的优化在半月板MRI图像中并没有表现出明显的优势，其分割性能与主要的基准模型UNet表现接近^{[28, 29]}。Swin-UNet分割模型的基本组件采用的是transformer而不是CNN，其在半月板MRI图像上的分割效果十分差，这也充分说明transformer不适配于半月板MRI图像^[30]。TransUNet使用了transformer与CNN组件的结合设计模型，分割性能比UNet略高，但模型架构十分庞大导致计算资源消耗高^[31]。

3.3 基于半月板MRI的CNN模型对患者发生KOA风险预测的结果探讨

       在之前的研究中已发现与膝关节结构损伤和KOA的发生、发展相关。ROEMER等^[25]使用OAI的数据，证实了MRI在放射学KOA发作前2年检测到的半月板损伤增加了发展为放射学KOA的风险。具体而言，内侧半月板的比值比为1.83（95% CI：1.17~2.89），外侧半月板的比值比是1.56（95% CI：0.85~2.84）。KHAN等^[32]发现半月板损伤与终末期KOA之间存在显著关联，导致患者进行全膝关节置换术的可能性增加了约15倍，并且比前交叉韧带损伤的风险更高。

       为了量化膝关节损伤程度，全器官MRI评分、波士顿利兹骨关节炎膝关节评分及MOAKS等半定量评分工具已被广泛用于量化膝关节损伤程度，对半月板损伤治疗具有重要的指导意义^{[13, 33, 34]}。然而，人工评分耗时耗力，且高度依赖于评估者的专业水平。相比之下，深度学习模型有望帮助放射科和临床医生快速、准确地对半月板损伤进行自动分割并评估预测发生KOA的风险^{[35, 36, 37]}。

       先前的深度学习预测模型考虑了一些已知的KOA临床风险因素（如肥胖和手术史）、膝关节X线片以及半定量评分（如软骨损伤和Hoffa滑膜炎）^{[37, 38, 39]}。JOSEPH等^[37]建立的预测模型包含人口统计学、临床信息和MRI半定量评分，可以很好地预测8年内KOA的发展。LI等^[22]结合深度学习和3D纹理分析，证实了基于MRI的髌下脂肪垫与KOA的未来发展有关。然而，传统的半月板半定量评分及临床信息对组织变化不敏感，并不是预测KOA的理想指标。

       本研究提出的基于区域临床定义的LGSA UNet和后处理算法有助于提高整个半月板的空间流畅性，相较于之前的研究模型，具有更高的准确性。出色的分割精度提供了良好的初始定位结果，有利于提高预测模型的有效性及准确性。此外，本研究探讨了半月板MRI对KOA的预测能力，使用半月板MRI模型的AUC值显著高于使用半定量评分的模型，这表明了MRI的重要性。据此，可推测半月板MRI可能对感知膝关节的变化更敏感，并包含更多有效的预测信息。此外，半月板MRI不需要手动分割或评估节省了时间并减少了主观误差。

3.4 本研究的局限性

       本研究存在一些局限性：首先，由于KOA的发生和发展涉及多个组织的相互作用，而本研究的模型仅仅考虑了半月板MRI作为预测因子。虽然本文的预测模型在基线及P-1两个时间点的预测性能均优于半定量评分和临床信息模型，但由于未包含其他可能的影响因素，其预测能力可能还有提升的空间，而本研究的主要目标是探讨半月板在KOA发生中的贡献程度。未来的研究可以考虑将更多相关因素纳入模型中，以进一步提升预测的准确性和可靠性。其次，由于患者随访的困难，未能对预测模型进行外部验证，而据了解，目前没有其他与KOA相关的大型纵向数据库。在未来的研究中，如有可能，可以尝试利用其他可用的数据源进行验证，以进一步验证模型的稳健性和适用性。

4 结论

       综上所述，本研究成功地开发了一种基于MRI的半月板自动分割模型，并在此基础上构建了深度学习CNN模型，证明了半月板MRI在有效预测KOA的发生方面具有重要作用。