0 引言

       钆贝葡胺（gadobenate dimeglumine, Gd-BOPTA）作为一种肝胆特异性对比剂^{[1, 2]}，同时具备细胞外对比剂和肝细胞特异性的双重特性^{[3, 4]}，不仅可以进行MRI多期动态增强成像，还可以用于肝胆期（hepatobiliary phase, HBP）成像^{[5, 6]}。由于Gd-BOPTA的双重特性，其在肝脏正常解剖结构的显示、肝脏疾病的检出及定性^{[7, 8, 9]}、胆道系统功能信息反映^[10]等方面展示出良好的应用前景。研究表明Gd-EOB-DTPA增强成像在局灶性肝病变（包括肝细胞癌、转移瘤、腺瘤、局灶性结节性增生和血管瘤）的表征方面优于弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）^[11]，在诊断肝胆管解剖变异方面明显优于冠状位厚层单击发快速自旋回波（2D-SSFSE）与3D快速自旋回波容积扫描（3D-FRFSE），可单独用于肝胆管成像^[12]。以上研究均表明，Gd-BOPTA不仅可以应用于肝脏疾病的检出与诊断，同时亦可用于胆道系统解剖结构的显示与病变检出。但研究者多着重于探究特异性对比剂对肝脏病灶的检出及胆道解剖结构的显示，少有研究通过优化MRI扫描参数提高肝脏特异性对比剂增强MRI的图像质量。翻转角（flip angles, FA）作为T1WI可调整参数^[13]，会对扰相梯度回波序列（spoiled gradient echo, SPGR）的图像质量产生一定的影响^[14]，有研究证明，增加FA可以增加HBP图像的对比度^[15]。在Gd-BOPTA的各项研究中，HBP扫描的延迟时间也各不相同，主要集中在注射对比剂后的40~120 min。目前针对Gd-BOPTA增强MRI扫描尚无公认的FA与延迟时间最优方案。本研究拟通过采用不同FA和延迟时间的组合，对Gd-BOPTA增强HBP肝脏和胆道系统图像质量进行分析，以探讨最佳扫描方案。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经大连医科大学附属第一医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：PJ-KS-KY-2021-161。回顾性分析2021年5月至2022年1月期间因上腹不适于我院行上腹部Gd-BOPTA增强MRI扫描的患者临床及影像资料。入组标准：肝功能正常、无胆道系统疾病的患者。排除标准：（1）既往行抗肿瘤治疗患者（肝切除术、射频消融术、放疗、化疗、胆囊切除术等）；（2）肝脏弥漫性病变（肝硬化、脂肪肝）；（3）弥漫性或巨块型（肿瘤直径>10 cm）肝肿瘤；（4）肾功能不全（Child Pugh评分>5分；血肌酐178~707 μmol/L，肾小球滤过率10~50 mL/min）；（5）胆道系统疾病（肝内或肝外胆道梗阻征象：胆总管直径>1 cm或左/右肝管直径>3 mm^[16]，胆管炎、胆管结石、胆管癌等）；（6）因呼吸运动伪影导致图像质量差或显影不佳。最终纳入57例患者病例，其中男18例，女39例，年龄（56.9±12.1）岁。患者出入组流程见图1。

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图1  患者出入组流程。
Fig. 1  Flowchart of the study population.

1.2 仪器与方法

       所有患者均采用3.0 T MRI扫描仪（Ingenia CX, Philips Healthcare, the Nertherlands）进行上腹部MRI检查。检查前禁食禁水4 h，仰卧位。使用32通道腹部线圈，行常规T1WI、T2WI抑脂扫描及动态增强扫描。静脉注射对比剂（Gd-BOPTA）0.2 mL/kg，注射速度2 mL/s，随后以20 mL生理盐水冲洗，于注射对比剂后延迟60 min及120 min分别行FA 10°、15°、20°、25°、30°的3D mDixon-FFE序列扫描，通过不同延迟时间与FA组合分为10组，包括60min/FA10°组、60min/FA15°组、60min/FA20°组、60min/FA25°组、60min/FA30°组、120min/FA10°组、120min/FA15°组、120min/FA20°组、120min/FA25°组和120min/FA30°组。具体扫描参数见表1。

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表1  肝脏及胆道系统成像扫描序列及参数
Tab.1  Imaging sequence and parameters of liver and biliary tract system

1.3 图像分析

1.3.1 客观定量

       将MR图像传至星云工作站（IntelliSpace Portal, ISP），由两名分别具有2年（初级）和5年（主治医师）腹部MRI诊断经验的放射科医生对HBP图像进行分析与测量。分别在肝脏最大层面的肝左外叶上段、肝右前叶上段及肝右后叶上段各放置一个感兴趣区（region of interest, ROI），记录肝脏的信号强度（signal intensity, SI）及标准差（standard deviation, SD），取均值记录为SI肝脏、SD肝脏；在同层面的右侧竖脊肌放置一个ROI，记录SI肌肉、SD肌肉；在胆总管腔内近端、中段及远端各放置一个ROI，取均值记录为SI胆总管。ROI的放置原则：（1）ROI取类圆形；（2）尽可能保证正常肝组织的ROI在不同FA及延迟时间HBP图像上放置在同一位置，大小约为0.5~1.5 cm²，ROI距肝门及肝边缘至少1 cm以上，避开肝内血管、胆管及其他肝占位性病变；（3）在右侧竖脊肌放置ROI，大小约1 cm²；（4）放置在胆总管腔内的ROI大小约为4~10 mm²，避开胆道系统的管壁（图2）。

       根据公式1~5计算信噪比（signal to noise ratio, SNR）、对比噪声比（contrast to noise ratio, CNR）、胆道竖脊肌比值（bile to paravertebral muscle ratio, BMR）。

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图2  感兴趣区（ROI）勾画示意图。2A~2J：肝脏及竖脊肌；2K~2T：胆总管。FA：翻转角。
Fig. 2  The diagram of region of interest (ROI). 2A~2J: liver and vertical spinal muscle; 2K~2T: common bile duct. FA: flip angle.

1.3.2 主观评价

       由两名观察者分别采用5分法对图像中胆道的可视性进行主观评价，1分：胆总管显示欠清晰；2分：胆总管显示清晰，左右肝管勉强可见；3分：左右肝管显示清晰，左右肝管一级分支欠清晰；4分：左右肝管一级分支显示清晰，左右肝管二级分支欠清晰；5分：左右肝管二级分支显示清晰（图3）。

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图3  胆道的可视性评分示意图。
Fig. 3  Schematic diagram of biliary tract visibility score.

1.4 统计学分析

       使用SPSS 27.0统计学软件进行统计分析。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）检验两名观察者测量定量数据的一致性（ICC>0.75为一致性良好，0.50≤ICC≤0.75为一致性尚可，ICC<0.50为一致性较差），加权Kappa检验主观评分的一致性（Kappa值>0.75为一致性良好，0.50≤Kappa值≤0.75值为一致性尚可，Kappa值<0.50为一致性较差）。若一致性良好，采用高年资观察者所测量的数据进行后续统计分析。Kolmogorov-Smirnov检验评估定量数据分布的正态性，符合正态分布的计量资料以均值±标准差表示，不符合正态分布则以中位数（上下四分位数）表示；采用非参数Friedman检验进行各组SNR、CNR、BMR及主观评分多组间比较，采用LSD-t检验进行各组SNR、CNR、BMR及主观评分的事后组内两两比较，对结果进行 Bonferroni校正，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两名观察者数据测量及图像评估的一致性检验

       除120min/FA15°组的SNR肝测量值两名观察者间的一致性尚可外（ICC=0.75），余各组数据测量及主观评分的一致性均良好（ICC值均>0.75，Kappa值均>0.75），详见表2。

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表2  两名观察者数据测量及图像评估的一致性检验
Tab. 2  Consistency of two observer data measurements and image evaluation

2.2 不同组间及组内图像质量的客观评价结果

       肝脏及胆总管各定量参数的比较结果见表3及图4。延迟120min组的SNR肝、CNR肝、SNR胆总管、CNR胆总管及BMR值在与不同FA组合中均高于60 min组。Friedman检验结果显示，不同FA与延迟时间组合的SNR肝、CNR肝、SNR胆总管、CNR胆总管、BMR值的多组间比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。

       组内两两比较显示（图5），120min/FA30°组的SNR肝值最高[63.91（49.44，77.15）]，与60min/FA10°组、120min/FA10°组的组间差异具有统计学意义（P<0.05）；120min/FA30°组的CNR肝值最高[44.21（31.58，53.64）]，与60min/FA10°组、60min/FA15°组、60min/FA30°组、120min/FA10°组的组间差异具有统计学意义（P<0.05）；120min/FA30°组的SNR胆总管值最高[305.27（193.97，377.53）]，与60min/FA10°组、60min/FA15°组、60min/FA20°组、60min/FA25°组、120min/FA10°组、120min/FA15°组的组间差异具有统计学意义（P<0.05）；120min/FA30°组的CNR胆总管值最高[278.66（180.80，357.20）]，与60min/FA10°组、60min/A15°组、60min/FA20°组、60min/FA25°组、60min/FA30°组、120min/FA10°组、120min/FA15°组的组间差异具有统计学意义（P<0.05）；120min/FA30°组的BMR最高[14.75（11.55，17.87）]，与60min/FA10°组、60min/FA15°组、60min/FA20°组、60min/FA25°组、120min/FA10°组、120min/FA15°组的组间差异具有统计学意义（P<0.05）；余组间两两比较结果差异无统计学意义（P>0.05）。

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图5  SNR肝、CNR肝、SNR胆总管、CNR胆总管、BMR及主观评分在不同扫描组内的两两比较结果（P值）。SNR：信噪比；CNR：对比噪声比；BMR：胆道竖脊肌比值；FA：翻转角。
Fig. 5  P values of SNRliver, CNRliver, SNRcommon bile duct, CNRcommon bile duct, BMR and subjective score in comparing different scanning groups. SNR: signal to noise ratio; CNR: contrast to noise ratio; BMR: bile to paravertebral muscle ratio; FA: flip angle.

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图4  不同组SNR肝、CNR肝、SNR胆总管、CNR胆总管、BMR值及主观评分的多组间比较结果。在延迟时间为60 min时，SNR肝和CNR肝（4A、4B）随着FA由10°增至25°呈阶梯式上升，在FA为30°时有所下降。SNR：信噪比；CNR：对比噪声比；BMR：胆道竖脊肌比值；FA：翻转角。
Fig. 4  Multi-group comparison results of SNRliver, CNRliver, SNRcommon bile duct, CNRcommon bile duct, BMR and subjective score in different groups. When the delay time was 60 min, SNRliver and CNRliver (4A, 4B) stepped up as the FA increased from 10° to 25°, and decreased when the FA was 30° . SNR: signal to noise ratio; CNR: contrast to noise ratio; BMR: bile to paravertebral muscle ratio; FA: flip angle.

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表3  不同组SNR肝、CNR肝、SNR胆总管、CNR胆总管、BMR值及主观评分的多组间比较结果
Tab. 3  Multi-group comparison results of SNRliver, CNRliver, SNRcommon bile duct, CNRcommon bile duct, BMR values and subjective scores in different groups

2.3 不同组间及组内图像质量的主观评分结果

       60min/FA10°组的胆道的可视性最差，显著低于60min/FA20°组、60min/FA25°组、60min/FA30°组、120min/FA15°组、120min/FA20°组、120min/FA25°组和120min/FA30°组（P<0.05），余组间差异无统计学意义（P>0.05），详见表3，图4及图5。

3 讨论

       本研究采用多个FA（10°、15°、20°、25°、30°）与延迟时间（60 min、120 min）组合对Gd-BOPTA增强HBP肝脏和胆道系统图像质量进行分析，结果显示，增大FA与延长延迟时间可以提高肝脏及胆道的图像对比度，120min/FA30°可兼顾正常肝实质与胆道系统，对肝脏及胆道解剖结构的显示能力最佳，可作为临床肝脏及胆道成像扫描参数设置的优选方案。

3.1 FA对HBP肝脏和胆道系统图像质量的影响

       在常规SPGR序列中，重复时间（repetition time, TR）和FA是T1WI的可调整参数。相对于TR而言，FA的可调节性较强，可以影响图像的T1对比度，且对屏气扫描时间的影响较小^[13]。研究表明^[17]增大FA有助于提高特异性对比剂的图像对比度，有利于肝脏局灶性病变的检出，但该研究只对10°和35°两个翻转角度进行了对比研究，需要进一步增加FA以寻找最优的FA扫描方案。崔恩铭等^[18]分别行FA为10°、20°和30°的Gd-EOB-DTPA延迟20 min HBP成像，对胆道系统图像质量进行评估，结果显示增加FA可以提升HBP胆道的图像质量。蔡磊等^[19]分别行FA为9°、20°、30°、45°和60°的Gd-EOB-DTPA延迟60 min HBP成像，对胆道系统图像质量进行评估，发现胆总管的SNR随着FA的增大而增大，在FA为30°时达到最大值，在FA为45°和60°时下降，但FA为30°时的SNR值与FA为45°和60°时差异并无统计学意义（P>0.05）。为确定肝脏及胆道系统成像的最佳FA，本研究在考虑不同HBP延迟时间（60 min和120 min）对图像质量影响的同时，在现有研究基础上增加FA数量，缩短了FA设置的跨度区间，最终确定采用10°、15°、20°、25°、30°五个角度进行肝脏及胆道系统成像质量分析。本研究结果显示，肝脏的SNR和CNR在延迟时间为120 min时，随着FA的增大，均呈阶梯式上升；而在延迟时间为60 min时，肝脏的SNR与CNR随着FA由10°增至25°呈阶梯式上升，在FA为30°时有所下降，但差异没有统计学意义。这可能是由于该FA高于恩斯特角，导致其信号强度降低。根据常规SPGR序列采集SI的原理可知，对于固定组织（T1值固定）及序列（TR固定），在一定程度上，随着FA增大，水平方向分量越大，得到的信号强度越大；随着角度进一步增加，虽然该组织在水平方向的分量越来越大，然而在同样的TR时间内，该组织的纵向恢复并不充分，下一次激发的时候其磁化矢量被部分饱和，随着角度变大，得到的信号强度又逐渐变小。因此对于任意一个T1值已知且TR值固定的组织，都存在一个最佳的FA，使得该组织在这个角度得到的信号强度最大，这个最佳FA又叫做恩斯特角^{[13, 20]}，当FA高于恩斯特角时，磁化矢量被部分饱和，信号强度会变小。在胆道系统成像中，胆道的SNR、CNR及BMR在60 min及120 min时均随着FA的增大而呈阶梯式增高，在120min/FA30°时达最大，这是因为增加FA能增加短T1组织的信号强度，降低长T1组织的信号强度^[21]，从而增加肝实质及胆管的对比度，提高图像质量。

3.2 延迟时间对HBP肝脏和胆道系统图像质量的影响

       HBP延迟时间作为MRI的另一重要参数，目前在国内肝胆疾病的使用多采用40~120 min^[22]，尚无统一的延迟时间标准。本研究采用多个FA（10°、15°、20°、25°、30°）与延迟时间（60 min、120 min）组合对肝脏及胆道系统图像质量进行评估。研究结果显示，延迟120 min的图像质量在肝脏及胆道系统均优于60 min，提示增加延迟时间可提高肝功能正常患者的肝脏及胆道系统的图像质量及解剖结构的显示。在胆道系统成像中，延迟120 min的SNR胆总管、CNR胆总管及BMR在与多个FA的组合中均高于60 min，这与Gd-BOPTA的代谢途径有关。Gd-BOPTA先经由肝细胞膜表面有机阴离子转运多肽（organic anion-transporting polypeptides, OATP）转运体转运入肝细胞^{[23, 24, 25]}，一部分通过多药耐药相关蛋白2（multidrug iated protein2, MRP2）转运蛋白排泄至胆管经由胆道排泄^{[26, 27]}，因此增加延迟时间可使得120 min时胆道内的对比剂浓度高于60 min，图像对比度更好。阳琴等^[28]研究结果亦表明增加延迟时间有利于胆道系统的显示。

3.3 本研究的局限性与展望

       本研究的局限性：（1）病例数相对较少，后续需加大样本量进行进一步研究；（2）本研究仅对延迟时间60 min和120 min进行对比，未对更多的延迟间隔时间进行比较；（3）由于本研究中胆道系统的成像质量随FA增大而呈阶梯式上升，需要进一步增大FA以探索胆道系统成像的最优FA；（4）由于肝脏功能可影响Gd-BOPTA的吸收，本研究只纳入肝功能正常患者，对于肝功能下降患者的最佳FA与延迟时间有待进一步研究。

4 结论

       综上所述，对于Gd-BOPTA增强MRI，通过比较不同FA与延迟时间组合的肝脏及胆道肝胆期图像质量，增大FA与延长延迟时间可以提高肝脏及胆道的图像对比度，120min/FA30°可兼顾正常肝实质与胆道系统，增加肝脏及胆道解剖结构的显示能力，作为临床肝脏及胆道成像扫描参数设置的优选方案。