本回顾性研究遵守《赫尔辛基宣言》，经青海大学附属医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：P-SL-202219。

       患者男，54岁，自述于体检时发现脾脏占位，为求进一步诊治，于2022年6月30日到我院就诊，患者自述发病期间无腹痛、腹胀、寒战、高热、恶心、呕吐、皮肤发黄、尿痛、肉眼血尿等不适。行MRI检查示脾脏体积增大，实质内见一大小约9.4 cm×12.5 cm×10.4 cm的混杂信号区域，T1WI呈等低信号（图1A），T2WI序列呈等高信号（图1B~1C），扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）实性部分呈高信号、其内见小片状低信号（图1D），相应表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图实性部分呈低信号，其内小片状病灶呈高信号（图1E），增强扫描动脉早期病灶不均匀强化，实性部分明显强化，其内见脾动脉多发细小分支深入病灶内，动脉晚期、门静脉期、平衡期及延迟期病灶实性部分持续强化，其中央坏死区未见明显强化（图1G~1H）。病灶侵及脾门血管，临近胰尾、胃腔、部分肠管及左肾受压移位。影像诊断意见：考虑恶性肿瘤，淋巴瘤可能。2022年7月12日于全麻下行脾脏切除＋胰腺尾部切除＋结肠部分切除＋结肠断端吻合术，切除脾脏内见一体积12.9 cm×12.0 cm×10.0 cm的巨大肿物，肿块突破脾脏被膜，切面肿块中央可见囊腔，囊内容物已流失，内壁光滑，壁菲薄。切除标本送病理检查，术后病理示：肿瘤间质促纤维反应（+），淋巴浆细胞浸润（+），脉管内癌栓（-），神经侵犯（-）（图1I）。免疫组化结果：（蜡块号A1+A4）AE1/AE3（+）、Ki-67（5%）、LCA（-）、CD31（血管+）、CD3（血管+）、Syn（+）、CgA（+）、CD56（+）、SSTR-2（+）、P53（-）、β-catenin（-）、COX-2（-）、CD10（-）、CK7（-）、CK20（弱+）。病理诊断结果：脾脏神经内分泌肿瘤G2型。患者术后恢复良好，无明显不适症状，于16日后出院，出院6个月后随访，患者行CT、MRI检查无复发及其他部位受累，基本恢复正常生活。

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图1  男，54岁，脾脏神经内分泌肿瘤。1A：T1WI横断面示病灶实性成分呈等信号，中央囊变区呈低信号（箭）；1B~1C：T2WI压脂横断位及T2WI冠状位示病灶实性成分呈等信号，中央囊变区呈高信号（箭）；1D：扩散加权成像示病灶实性部分呈高信号，其内见小片状低信号病灶（箭）；1E：表观扩散系数图示病灶实性部分呈低信号，其内小片状病灶呈高信号（箭）；1F：T1WI增强冠状位示延迟期病灶实性部分明显强化，中央囊变区未强化（箭）；1G~1H：T1WI增强横断位示动脉期至延迟期病灶呈不均匀渐进性强化，中央囊变区未见强化（箭）；1I：镜下可见类器官结构，核与细胞质比低（HE×100）；1J：免疫组织化学示Syn阳性表达（SP×40）。
Fig. 1  Male, 54 years old, splenic neuroendocrine tumor. 1A: T1WI cross section shows isosignal in the solid component of the lesion and low signal in the central cystic area (arrow); 1B-1C: T2WI pressure-lipid transverse and T2WI coronal views show the solid component of the lesion to be isosignal and the central cystic area to be high signal (arrow); 1D: Diffusion-weighted imaging shows high signal in the solid portion of the lesion, with small patches of low-signal foci seen within it (arrow); 1E: The apparent diffusion coefficient map shows low signal in the solid portion of the lesion and high signal in the small lamellar lesions within it (arrow); 1F: T1WI enhanced coronal view shows significant enhancement of the solid portion of the lesion in the delayed phase and no enhancement of the central cystic area (arrow); 1G-1H: T1WI enhanced transverse view shows inhomogeneous progressive enhancement of the lesion from the arterial phase to the delayed phase, with no enhancement of the central cystic area (arrow); 1I: Organoid structures with low nuclear to cytoplasmic ratio were seen microscopically (HE×100); 1J: Immunohistochemistry showed positive expression of Syn (SP×40).

讨论

       神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一种以神经内分泌分化为主的异质性上皮肿瘤^[1]，可发生于任何部位，大约67%的NETs来自胃肠道，25%来自肺部，其余的则来自其他器官^[2]。其发病机制尚不清楚，可能与遗传因素、基因缺失与突变等有关^[3]。根据有无特征性临床表现与病理学检查，NETs可分为功能性和无功能性。功能性NETs会因为分泌过量的激素导致类癌综合征^[4]，从而较早被发现；无功能性NETs没有特定症状，可能表现为黄疸、胰腺炎、腹胀等与肿瘤生长相关的症状，常由于晚期检测到其他部位转移而确诊^[5]。脾脏NETs十分罕见，迄今为止，国内外鲜有报道。本例患者为中年男性，偶然体检发现肿块，无由激素水平异常引起的相关临床表现，为无功能性NETs。无功能性NETs通常肿块体积较大，且包膜不完整，其内多可见囊变、钙化等成分，可累及周边血管，浸润局部淋巴组织，侵犯其他器官^[6]。因此，对患者疾病进行及时的诊治和早期高危因素分析十分必要。

       无功能性NETs多数为富血供肿瘤，但MRI信号因其组织成分的差异性而变化较大。大体积病灶MRI上主要以T1WI低信号、T2WI高信号为主。在DWI上，肿瘤表现为明显的高信号，具有更好的对比度。病灶平均ADC值通常显著低于周围正常实质。实性肿瘤与囊实性肿瘤在动脉期分别呈明显均匀强化、不均匀的环状或周边区域强化，后者与其中心区域纤维化及形成出血、坏死的囊变区有关，门脉期及延迟期实性肿瘤强化部分稍减退，囊实性肿瘤的实性部分可呈持续强化，少部分亦可出现廓清征象。纤维组织占比较多的肿瘤组织强化较轻，部分表现为延迟强化^{[5, 7, 8, 9]}。本例为体积巨大的囊实性肿瘤，MRI上病灶中央T1WI呈低信号、T2WI呈高信号，动态增强未见明显强化，可能与囊变、坏死有关，病灶实性部分T1WI、T2WI呈等信号，动态增强呈渐进性不均匀强化，可能与肿瘤内含有纤维组织成分、血管分布不均有关。DWI实性部分弥散受限，其内囊变坏死区未见弥散受限。本例与以往囊实性NETs研究报道大致相符。

       诊断无功能性NETs，病理检查是“金标准”。神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）、CgA、Syn及CD5是目前特异性较高的几种神经内分泌肿瘤标志物^[10]。本例Syn、CgA、CD56表现为强阳性，可以明确诊断。参考2019年世界卫生组织肿瘤分类在第五版中引入的统一二分法命名^[11]、有丝分裂率（有丝分裂数/2 mm²）和Ki-67指数两个指标^[12]，本病例可归为高分化神经内分泌肿瘤（NETs）G2型[核分裂象数（2%~3%）/2 mm²或Ki-67指数5%]。INZANI等^[13]研究认为，随着时间的推移，低G1~G2级别的NETs有可能进化到更高的G3级别，因此，NETs的早期发现与治疗尤为重要。参考NANETS和ENETS指南，无功能NETs>2 cm与淋巴结的预后有关，因此根治性手术切除是首选治疗方式，即使有转移，也应尽可能考虑切除^[14]。

       NETs需与其他高血供肿瘤相鉴别，主要包括脾血管肉瘤和脾淋巴瘤。（1）脾血管肉瘤：在T1WI和T2WI图像上可见混合的高、低信号区域，可能与肿瘤的纤维化、坏死以及含铁血黄素沉积有关^[15]。典型强化方式为动脉期环形或结节样强化，静脉期及延迟期持续强化。血管内皮因子CD31（+）、CD34（+）有助于诊断^[16]。（2）脾淋巴瘤：通常表现为单发或多发低密度肿块，增强扫描肿块常呈轻度强化，信号较正常脾实质低，典型者呈“地图样”分布。脾周或其他部分常见淋巴结肿大。

       综上所述，脾脏高分化神经内分泌肿瘤患者较罕见，诊断依赖于影像学与病理学检查，治疗方式主要以根治性切除为主。