0 引言

       特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsy, IGE）是全面性癫痫中的一组亚型，约占所有癫痫患者的15%~20%^[1]。IGE包括4种癫痫综合征，即儿童失神癫痫（childhood absence epilepsy, CAE）、青少年失神癫痫（juvenile absence epilepsy, JAE）、青少年肌阵挛癫痫（juvenile myoclonic epilepsy, JME）和全面强直-阵挛性发作癫痫（epilepsy with generalized tonic-clonic seizure, GTCS）^[2]。其共同特点都是全面性发作，在EEG上表现为全面性棘慢波放电（generalized spike-and-wave discharges, GSWD）^[3]。GSWD产生机制尚未完全阐明，普遍认为可能是由丘脑-皮质网络中局部的兴奋与抑制不平衡所引起，即与大脑功能网络的异常改变有关^{[4, 5, 6]}。近年来研究发现IGE患者的注意力与认知功能存在不同程度的障碍，甚至在癫痫发作消失后也依然存在^[7]。对于脑功能网络的研究，传统的静态功能连接（static functional connectivity, SFC）聚焦于大脑不同区域之间在较长时间内（通常是5~10分钟）的平均功能连接，而忽略了其在较短时间内的动态变化^{[8, 9]}。相比之下，动态功能连接（dynamic functional connectivity, DFC）考虑了功能连接在较短时间内的变化性，可以捕捉到大脑在不同任务或不同状态下脑网络的动态变化，尤其在研究大脑对不同认知状态下信息的动态传递和整合方面具有重要价值^{[10, 11, 12, 13]}。在IGE的研究中，DFC已经被证明是一种有力的工具，可以作为一种新的生物标志物^[14]，揭示癫痫患者脑功能网络在短时间内的动态交互模式，为理解癫痫发生机制提供新视角^[15]。因此，本文旨在回顾近年来DFC在IGE中的研究进展，并展望DFC在IGE研究中可能的发展方向，为进一步探索IGE的神经机制提供一定见解。

1 DFC的基本概念和方法

       DFC是近十年来神经科学研究的一个新兴领域，主要关注大脑功能网络之间连接模式随时间的变化情况^[16]。其构建方法大致可以被分为基于滑动时间窗口技术（sliding window correlation, SWC）以及非滑动时间窗口技术，其中最为常用的是SWC。该方法需要选取一定长度的窗口，然后将这个窗口在时间序列上滑动以计算每个窗口内的功能连接矩阵，以获得随时间动态变化的功能连接模式。这种方法直观且易于实现，因此被广泛应用^[17]。但其参数的选择具有主观性，可能影响结果的稳定性。

       而基于非SWC的方法主要包括基于时频分析以及基于数据建模分析的方法。时频分析是通过将时域信号转换为时频信号来分析DFC，例如使用小波变换相干法（wavelet transform coherence, WTC）^[18]，通过随时间频率自适应变化分析窗口的连续小波变换在时频域上分析不同脑区之间血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号的动态变化。但是，方法的选择及参数设定也具有一定主观性，并且时间和频率分辨率之间存在折衷，较难同时达到高时域和高频域分辨率。另外一种是基于时间变化数据建模的方法，其通过建立数学模型研究DFC^{[19, 20]}。例如，动态条件相关（dynamic conditional correlation, DCC）^[21]方法使用多元高斯分布假设建立一个时间序列回归模型，可以估计各个时间点上的功能连接强度。该方法具有较强的理论支持，可以适应不同时间尺度的功能连接变化，但模型设定和参数估计复杂，且可能受到过拟合、共线性等统计问题的影响^[22]。近年来，不断有改进的方法和模型被提出，如主要特征向量动态分析（leading eigenvector dynamics analysis, LEiDA）^{[23, 24]}、隐马尔可夫模型^[25]以及贝叶斯模型^{[26, 27]}等，由于方法复杂，目前应用较少。综上所述，DFC分析的方法有多种，每种方法都有其优缺点和适用范围，需要根据研究问题的不同选择合适的方法。

2 DFC在特发性全面性癫痫中的应用与进展

       人脑是由多个神经元、神经元集群或多个脑区相互连接而成的一个高度复杂的网络，具有动态神经活动和信息交互系统，因此对于IGE发病机制不仅需要从静态角度来解释，更需要从动态的角度进一步探索^{[28, 29, 30]}。本文基于两类分析方法分别来阐述DFC在IGE中的应用。

2.1 基于滑动时间窗的DFC

       IGE是一种以GSWD为典型特征的癫痫综合征，越来越多的证据表明它是一种网络疾病^{[30, 31]}。对于IGE的SFC早已被广泛研究，但对于DFC相关的研究仍相对较少，DFC与SFC之间也存在着一定的联系。有研究提出了DFC和SFC之间的拮抗作用的概念，即DFC和SFC在大脑网络中呈负相关，反映大脑的稳定性和灵活性之间的平衡；并且他们发现IGE患者在某些重要网络中的拮抗作用显著降低，表明IGE患者的重要网络之间存在着稳定性和灵活性之间的失衡^[32]。我们认为，这种失衡可能是IGE患者认知功能障碍的一个重要原因，因为网络间的稳定性与灵活性是为了适应不同环境和任务需求的关键能力。

       近年来，大脑的某些重要网络，例如默认模式网络（default mode network, DMN）、感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）以及突显网络（salience network, SN）等被认为对癫痫发作活动的产生和维持起着关键作用^{[33, 34, 35]}。DMN是多个大脑区域所组成的网络，DMN对高水平的社会认知过程至关重要^[36]。当处于静息状态时，该网络存在较强的自发性活动，但在执行具有一定难度的认知任务情况下，会受到一定的抑制^[37]。DMN的抑制和丘脑的激活一直被认为是GSWD产生和传播的原因，丘脑在放大异常脑电活动并将其扩散到更广泛的大脑皮层方面发挥了关键作用，形成了众所周知的丘脑-皮质环路^{[38, 39, 40]}。一项研究通过刺激干扰丘脑活动促进癫痫放电的终止^[41]，表明丘脑不仅在癫痫发作和传递中发挥重要作用，而且还调节癫痫放电的终止。另一方面，小脑也被认为是癫痫放电活动的潜在调节器，直接刺激小脑皮质可以有效地破坏丘脑-皮质振荡，从而抑制GSWD的活动^[42]。因此，探讨这些大脑区域的动态相互作用，将有助于制订潜在的临床干预策略。最近一项研究发现IGE患儿丘脑-皮质环路的DFC降低，主要与DMN皮质区域相关，并且还发现从额叶到双侧丘脑的DFC增加，双侧丘脑之间以及右侧丘脑与右侧顶上小叶（superior parietal lobule, SPL）的DFC降低^[28]。DFC增加意味着丘脑和额叶之间过度的信息互动，通过丘脑传递抑制和兴奋信息之间的原有平衡被打破，为了维持通过丘脑传递信息的平衡，双侧丘脑之间及从右侧丘脑与右侧SPL的DFC被抑制，进而产生一种新的平衡，这种动态平衡有助于维持丘脑这个关键的整合中枢。LIAO等^[43]分析IGE患儿的丘脑和DMN之间DFC时，发现GSWD的产生对DMN有抑制作用，而这种抑制作用在发作开始后逐渐消失，在发作时DMN之间的DFC强度增加，表明由GSWD引起的大范围脑活动同步性相对增加。另一项同样利用SWC方法分析IGE患儿大脑功能连接密度（functional connectivity density, FCD）时间和空间分布变化的研究发现，IGE患者在SMN和DMN中的FCD表现出过度的时间和空间改变，这意味着快速的空间重构和过度灵活的信息交互^[44]。LIU等^[45]发现IGE患者的DFC指标（包括平均停留时间、转换次数等）发生了改变，并且这些改变与病程和发作频率显著相关。这些结果表明，重要的网络之间DFC可以反映癫痫发作所产生的异常变化，功能网络拓扑结构发生适应性重组，网络间的动态去同步化和同步化能为理解癫痫潜在的发病机制提供重要证据，而不同的DFC状态可能反映出脑网络间功能沟通的模式，从而支持不同的认知过程。

       综上，基于SWC构建DFC是一种新兴的大脑功能网络分析方法，可以揭示脑网络的动态变化和异常机制，为癫痫研究提供了新的视角和方法。尽管目前取得了一些重要的发现和进展，但也存在一些问题和挑战。DFC分析的方法和参数尚无统一的标准，如滑动时间窗的大小和步长、DFC状态的划分方法和数目、DFC特征的提取方法和指标等，导致不同的研究结果难以比较和重复，甚至产生截然相反的结果^[46]。因此。DFC分析的未来发展方向应该包括方法和参数的标准化、样本量的提高、增加与干预和治疗效果的相关分析等，以期为癫痫的诊断和治疗提供更有效的工具和策略。

2.2 基于非滑动时间窗的DFC

       VAUDANO等^[47]使用动态因果模型（dynamic causal modelling, DCM）发现IGE患者在丘脑、前额叶皮层和后扣带回皮层有与GSWD相关的血氧水平信号变化，继而构建了三种DCM，首次证明了后扣带回皮层的活动在丘脑-前额皮层网络中控制了GSWD放电的发生。这篇文章使用DCM来分析丘脑、前额叶皮层和后扣带回皮层之间的有向动态连接，即哪个区域驱动了另一个区域的活动，而DCM是一种先进的神经影像分析方法，可以揭示脑区之间的因果关系，而不仅仅是相关性。这一发现为癫痫发作的病理机制提供了新的视角，也为其预测和治疗提供了新的线索。另一项基于EEG电极之间的适应性定向传递函数值（adaptive directional transfer function, ADTF）构建动态网络的方法探索IGE的EEG变化与BOLD反应之间的关系显示，与高动态网络变化相关的BOLD激活区域主要位于丘脑、小脑、额叶和SMN相关区域，其中中扣带回皮质和辅助运动区在IGE中具有较强的调节作用，而在正常对照组中则没有发现这种效应^[48]。ADTF是一种基于多变量自适应自回归模型的动态因果测量方法，它可以利用多通道记录中的统计依赖性来检测神经信号中的动态因果相互作用，例如癫痫发作或间歇期GSWD的传播模式^[49]。这项表明，利用电极之间的功能连接研究动态变化来预测癫痫活动是有效的，丘脑、额叶、小脑和SMN相关区域之间的功能耦合可能特征性地参与了癫痫的产生和传播，这为IGE的病理生理机制和干预目标提供了新的见解。另一项利用高密度脑电图（high-density EEG, hd-EEG）和MRI技术，采用Louvain算法，将具有相似拓扑特性的脑区分配到不同的模块中，并分别测量了癫痫发作前后模块的灵活性和稳定性^[50]，发现在癫痫发作前后，不同模块的灵活性和稳定性呈现出相反的动态变化，此外，在癫痫发作期间，前额叶、颞叶模块的异常改变与发作频率和认知表现有关。这与JIANG等^[32]的研究结果一致，表明这种方法所构建的动态网络分析方法具有一定的稳定性。

       与基于SWC方法构建DFC相比，基于非SWC方法可以避免主观地引入窗口长度和形状等参数，部分方法（如DCM、LEiDA）还可以估计大脑区域之间的因果关系。但其也需要更复杂的建模，以及更多的先验知识或假设^[51]。因此，应用该方法来研究IGE的脑网络动态变化十分罕见。但随着方法改进和更新的模型提出，基于非SWC技术构建的DFC分析方法一定会因为其独特的优势而得到更多关注。

3 小结与展望

       综上所述，本文论述了两种方法所构建的DFC在IGE 中的研究应用及进展。IGE患者的DFC与正常人存在显著差异，表现为主要网络间DFC的增加/降低、状态转换的增加、同步性增强等。这些结果反映了IGE患者的大脑功能整合和分化能力受损，以及癫痫发作的网络传播机制。我们总结了主要方法的优势以及局限性，例如SWC方法简便但缺乏标准化，而非SWC方法虽然在一定程度上避免主观因素，但目前建模计算仍然非常复杂等。未来的研究不仅需要提高可靠性、可解释性以及提出简单可靠的模型，还需要结合多模态神经成像技术、机器学习方法等手段进行更多的纵向或多模态的研究。深入探索DFC在IGE中的作用和机制，以获得对IGE脑网络动态变化更全面的理解，为IGE的诊断和治疗提供新的思路和方法。总之，基于DFC的研究会促进我们对IGE发病机制的理解，并促进基于DFC方法的诊断和治疗策略的发展。