0 引言

       冻结步态（freezing of gait, FOG）是一种见于帕金森病（Parkinson's disease, PD）中晚期患者的步态障碍。PD是中老年常见的神经退行性疾病，病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成，临床症状主要表现为姿势步态障碍、静止性震颤、肌强直等。80%的中晚期PD患者可见FOG，影响PD患者的认知功能^[1]，且患病率会随着PD病程的进展而上升^[2]。FOG与平衡障碍和执行功能障碍有密切联系^[3]，其临床特征为在企图自主移动时步伐突然或短暂地明显减少乃至中止，并可能导致跌倒乃至骨折甚至残疾^[4]。

       FOG的神经生理学机制目前尚未完全阐明，BARDAKAN等^[5]认为皮质、基底神经节和小脑之间的协调活动受损，导致重要输出核团苍白球内侧部（globus pallidus internus, GPi）、黑质网状部（substantia nigra pars reticulata, SNr）的输出信号受到抑制，使进行中或即将开始的动作受到抑制，导致FOG。也有学者认为FOG与认知网络和情感网络受损导致的功能障碍相关^[6]。本文以MRI作为探索FOG机制的基石，归纳总结以往主要研究，可大致分为结构与功能两种角度对其机制进行探索，将依此对PD伴FOG的研究进展进行阐述，为今后临床针对FOG的精准治疗和病情进展评估提供影像学依据。

1 FOG的脑结构成像

       磁共振脑结构成像研究方法主要有扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、三维T1加权成像（3D T1-weighted imaging，3D-T1WI）。DTI可以观察到FOG患者的白质纤维束结构完整性，基于DTI发展而来的血管周围间隙扩散张量成像（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）为评价脑局部淋巴循环提供了新思路。而3D-T1WI技术可对FOG患者受损的灰白质皮层结构进行客观量化。

1.1 DTI

       DTI的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均扩散率（mean diffusivity, MD）指标在评估白质纤维密度、轴突直径和髓鞘完整性上具有显著优势，FA反映水分子在一个方向上相对于其他方向的扩散受到限制的程度，MD则反映水分子扩散的大小或程度。KOU等^[7]观察到PD-FOG患者右侧苍白球的MD和轴向扩散系数显著升高，这与上述提到的GPi的信号输出功能可能受阻相符。ONDER等^[8]发现PD-FOG患者在双侧额上回、双侧顶核和左前补充运动区的白质微结构受损，表明额叶区神经连接受损与基底节紊乱可能是FOG发生的关键因素。桥脚核（pedunculopontine nucleus, PPN）是中脑运动区的主要部分，参与步态和运动的控制，临床上为改善PD运动障碍，已将其纳入脑深部电刺激的靶点核团。YOUN等^{[9, 10]}先前研究发现右侧PPN各向异性分数值与FOG的严重程度呈中度相关，但ONDER团队^[8]使用国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表控制除震颤以外变量后，其结果显示并没有充足的证据能证明在PD-FOG患者的PPN中发生显著结构性改变，而PPN与其他脑区之间发生功能改变的结果，仍需今后在此基础上做进一步解释。以上研究证实PD-FOG患者的白质纤维微结构发生改变。

       以往FOG患者的MRI研究显示，负责额叶执行和注意能力的大脑区域的功能激活和结构连接异常^{[11, 12]}。CHEN等^[13]在对患者额叶、边缘区和双侧颞叶白质微结构变化的研究中发现，MD显著升高而FA的差异并不显著，表明该区域大脑组织维持细胞内外环境水平衡能力减弱，自由水含量增加，其中额叶区功能障碍可能会使运动注意力集中的能力下降，导致FOG患者的边缘区和颞叶区也受到影响。

       胶质淋巴系统^[14]中脑脊液和组织液通过血管周围间隙的疏松纤维基质发生物质交换，在大脑组织代谢中占有重要地位。已有研究发现，胶质淋巴系统的转运代谢物能力与运动障碍进展相关^[15]，DTI-ALPS通过测量扩散率来评估血管周围间隙水分子在不同方向上的运动，当DTI-ALPS指数较低时，代表胶质淋巴系统转运能力减弱，反之则代表转运能力增强。TAOKA等^[16]于2017年首次采用此技术对神经退行性疾病的血管周围空间胶质淋巴系统损伤程度进行评估，结果显示该指数与认知水平呈正相关。陈阿梅等^[17]、QIN等^[18]发现PD患者的DTI-ALPS指数显著降低，且与运动障碍严重程度相关。RUAN等^[19]研究发现PD-FOG组与健康对照组相比，扩散参数显著降低，患者的胶质淋巴系统受损更严重，提示ALPS指数可作为FOG疾病进展的潜在生物标志物，我们推测通过治疗增强淋巴系统物质交换清除能力，在改善FOG临床症状方面具有一定潜力。

1.2 3D-T1WI

       3D-T1WI因其具有较高软组织分辨率的优势，在研究大脑体积、密度改变方面大放异彩，被广泛运用于PD的研究^[20]。基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）是3D-T1WI 常用的一种数据分析方法，可在体素的基础上比较受试者组之间脑白质、灰质密度和体积的差异，对于加深FOG对脑部形态学改变的认识具有重要意义。

       一项关于FOG患者深部电刺激治疗后的大样本VBM研究显示^[21]，PD-FOG患者负责接受来自视觉处理区域连接的右侧颞下回灰质密度升高，这可能与FOG患者步态的视觉依赖性增加有关^[22]。枕上回是视觉关联皮层中负责更高水平视觉关联处理和解释视觉图像的关键区域之一，GAN等^[23]发现PD-FOG患者的右侧枕上回灰质密度显著降低，从视觉网络角度提示PD-FOG患者视觉功能的改变。另外，ALENIKOVA等^[24]发现PD-FOG患者楔叶、舌回、后扣带回、上顶叶和额中回的体积显著减小，与背侧和腹侧视觉信息处理系统存在直接相关性，影响FOG患者的视觉对比敏感度和视网膜光敏性。

       新的研究支持胆碱能功能障碍在PD-FOG中起着重要作用。基底前脑的胆碱能神经元通过释放乙酰胆碱作为神经递质，调节皮层神经元的可塑性，在认知、感觉信息处理、学习、注意力等大脑高级功能中具有重要地位，特别是Meynert基底核（Ch4），是提供脑胆碱能输入的主要来源^[25]。近期GAN等^[26]对FOG患者的基底前脑亚区体积和局部回指数的研究结果发现，PD-FOG患者Ch4体积与FOG严重程度呈负相关，提示Ch 4变性和微结构紊乱的神经支配的大脑皮层区域可能在PD-FOG中发挥重要作用。

       DTI结构成像对于评价PD-FOG脑微结构变化具有重要意义，先前研究主要着重于运动传导通路的微结构观察，而对PPN结构连接损伤的讨论，今后仍需更大样本、多中心的重复试验去证实。此外DTI-ALPS指数在评估FOG严重程度的潜力仍需纵向研究持续关注。而VBM通过避免选取感兴趣区过程中的主观性，得到的结果在某种程度上更加可信赖。综上所述，FOG病理改变不仅涉及运动通路结构损伤，也牵连到认知、视觉网络结构改变，并与胆碱能功能障碍一定程度上相关。

2 FOG的fMRI

       fMRI被广泛应用于研究神经退行性疾病脑区功能连接性改变，目前包括静息态fMRI和任务态fMRI，并主要以功能连接（functional connectivity, FC）和脑网络拓扑属性作为研究对象。

2.1 静息态fMRI

       大量研究已证实PD-FOG患者脑功能连接改变与临床症状有特定关联，病程进展与认知、视觉乃至焦虑情绪等非运动障碍紧密相关^{[27, 28]}。静息态fMRI通过测定机体处于静止状态下的血氧水平依赖信号，反映机体不同脑区的活跃状态。FC可通过描述不同区域神经元在不同时间尺度上的神经活动关联性，映射FOG在功能网络上的对应改变，这对于理解FOG疾病机制与脑网络间的关系具有重要意义，而脑网络则通过模块化的方式将大脑不同区域串联起来，从更高维度去阐述不同网络之间的拓扑属性。

2.1.1 静态FC

       静态FC指的是以往大多数fMRI研究对FC的静态描述，即假设两个脑区之间的功能连接在测定期间静止不变，并通过计算全时间序列内的FC平均值反映其信息交互能力。GAN等^[23]发现PD-FOG患者除结构影像改变外，在右侧枕上回和右侧中央旁小叶之间的FC显著降低；KOU等^[7]发现PD-FOG患者右侧GPi与左枕中回之间FC明显减少；LV等^[29]发现FOG患者中缝背核与补充运动区、左额上回、左正中扣带回之间的FC显著降低。枕叶皮层、额叶皮层、扣带回等是认知网络、视觉网络、情绪网络上的重要节点，这证实了PD-FOG患者相关脑区功能连接存在损伤。杏仁核是连接皮层下运动网络和认知网络的关键节点，在情绪、认知和皮层下运动网络的相互影响中具有关键作用。TOGO等^[30]的研究表明杏仁核和壳核之间的FC增加，这可能是FOG患者出现相关焦虑状态的原因。此研究也同时发现患者的改良后FOG问卷评分与皮质认知网络功能连接存在正相关，可能与FOG的执行注意能力具有潜在联系。GAN等^[23]的研究发现FOG的右侧枕上回和右侧中央旁小叶之间FC强度与右侧枕上回灰质密度呈正相关，与FOG问卷评分具有相关性；也有学者对FOG患者受损的多巴胺通路研究时发现，左侧纹状体所属尾状核和右侧视觉皮层间FC的改变与多巴胺代谢之间存在显著负相关^[31]，另外一项研究显示^[32]，在经左旋多巴治疗后，PD-FOG的功能连接趋近于PD患者的状态，其中GPi与视觉皮层的功能连接在经治疗后降低，我们推测出现多巴胺能缺陷时，纹状体与视觉皮层之间的出现FC代偿增加，提示视觉网络损害可能是FOG神经机制之一。

2.1.2 动态FC

       在FC随着神经活动进行而动态变化的条件下，动态FC反映了更短时间尺度上神经连接活动的时变特征^{[33, 34]}。WANG等^[35]对PD-FOG患者丘脑的动态FC变化研究发现，丘脑与相关联的感觉运动整合或认知功能皮质区域之间的动态FC受到破坏，表现为更明显的时间波动。丘脑板内核作为运动通路中的枢纽与皮质下运动区紧密相关，比如GPi、SNr、丘脑底核和PPN，该学者注意到左侧丘脑板内核与右侧顶下小叶之间的异常动态FC与FOG的严重程度有关，表明FOG患者运动通路的FC变异性较大，稳定性较差，这或许与FOG的运动障碍症状相符，为解释FOG现象提供了新思路。GAN等^[36]近期发现PD-FOG患者中脑默认网络与基底节网络区域的动态FC偶联增加，特别是其中脑默认网络所含的楔前叶，该脑区负责视觉空间信息整合传递功能，这可能意味着皮层与纹状体之间的信息交流过载，进一步加剧抑制来自苍白球的输出信号，与之前FOG患者负责视觉和执行脑区受损的研究结果相吻合。

2.1.3 脑网络

       大脑是一个集成的复杂网络，脑拓扑网络属性从局部与整体的角度描述了网络间信息处理和传递效率^[37]。WANG等^[38]对局部网络拓扑属性的研究显示，PD-FOG组相对于无FOG患者组的局部效率增加，同时左侧辅助运动区、直回和中扣带回皮层的节点效率降低，反映了FOG运动网络在这些区域的连接减弱、信息传递能力下降。此外LI等^[39]发现FOG患者标准化聚类系数和小世界系数值显著降低，提示了局部网络信息传递效率降低。另外也发现右侧海马回和左侧尾状核之间的FC增加，且右侧海马回的节点中心度与FOG的严重程度呈正相关，表明边缘系统功能障碍也参与了FOG的发病机制，此外，汤伟等^[40]发现FOG患者额颞叶节点中心度异常改变。这些研究反映FOG患者情绪、运动和认知能力下降与局部信息传递效率减弱紧密相关。

       为了解PD-FOG患者脑网络层次结构的改变，RUAN等^[41]发现在突显网络/腹侧注意网络以及躯体运动网络的梯度值显著降低，且降低的腹侧注意网络梯度值已被证明与FOG患者出现FOG体征、跌倒风险以及病程严重程度相关。受损的腹侧注意网络使基底神经节功能处于信息剥夺状态，这种状态因多巴胺的普遍缺乏而加剧^[42]，可能导致基底节输出结构在抑制运动控制方面的功能受损。这可能使PD患者过度依赖外部刺激来调动运动，最终导致行为冻结的发生。MAIDAN等^[43]使用图论分析发现，PD-FOG患者的背侧注意网络表现出较高的局部效率以及较低的整体效率。背侧注意力网络介导自上而下引导的自愿注意力分配，并在步态所需的认知策略的实施中发挥重要作用。且近期对感觉网络、运动和视觉网络的研究表明FOG的富人俱乐部组织受损^[44]。这表明全局网络的信息传递能力整体效率降低，其中FOG患者的局部效率增加表明局部背侧注意网络可能存在代偿性重组。

2.2 任务态fMRI

       为了更好重现FOG发作时的脑功能变化，运动想象，步态模拟和虚拟现实^[45]已被运用到任务态fMRI中。SNIJDERS等^[46]最早采用运动想象任务研究FOG患者网络连接性。在这项研究中，患有FOG的PD患者显示中脑运动区的活动增加，额叶和后顶叶区域的活动减少。有研究采用原地转身诱发FOG^[47]，发现中脑运动区作为与运动调节相关的重要解剖结构，能够参与解释FOG严重程度、起动步态和步态自律性改变。HUANG等^[48]通过视频引导结合运动想象发现，当处理复杂运动任务时，上顶叶回、左中央前回和右中央后回活动增加，可能反映增强的背侧视觉通路和深层运动区域的活动对于FOG患者在复杂行走任务中克服FOG起到关键作用。最近QUEK等^[49]和TAYLOR等^[50]采用虚拟现实步态任务威胁FOG患者诱发焦虑，进而重现FOG发病状态，为未来的任务态fMRI研究提供了新思路，其中TAYLOR等^[50]通过动态FC分析发现在使用焦虑诱发FOG时，FOG患者运动和认知网络之间的连接性显著增加，边缘网络内的连接性降低，这为诠释FOG病理机制模型提供了新的依据^[51]。

       以上功能成像研究从多维度证明皮质-基底节-丘脑的功能连接障碍与FOG神经生理学机制相关，腹侧和背侧注意网络的功能紊乱与FOG严重程度有关。我们推测纹状体作为视觉网络上的重要节点，将多巴胺能缺陷与视觉信息传递过载这部分异常改变串联起来，今后针对多巴胺能通路以及视觉网络的关系仍亟需更多实验阐述。由于任务态试验范式设计复杂，可重复性较差，因此相关研究相对较少，但是任务态fMRI重现FOG患者发病状态的优势仍值得重视，未来FOG研究仍亟需更加规范化且可重复性较高的试验范式设计。

3 总结与展望

       综上所述，PD-FOG发病机制涉及多个网络改变，视觉、运动和认知网络的结构和功能损伤可能是FOG的神经生理学机制之一。未来对FOG的研究仍然存在可改进之处，包括在试验设计范式中并行结构功能成像、对受检FOG患者进行长期影像随访、研究PD-FOG各亚型影像学差异性改变等。由于PD-FOG涉及多重网络复杂损伤性变化，目前对其机制研究仍未得出确切结论，且以往部分研究成果存在细微差异，这可能需要今后在多中心的影像重复性实验中予以验证。同时新的MRI技术——神经突方向离散度与密度成像已广泛应用于PD临床研究中，用以观察PD的神经突分布密度以及纤维分散程度病理变化，但在PD-FOG人群中罕有报道，这为未来更好地理解PD-FOG病理机制提供了新的思路。