0 引言

       神经性疼痛（neuropathic pain, NP）是脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）后最常见的并发症，其患病率高达56%~83%^[1]，严重影响患者身心健康^[2]，给患者带来极大痛苦，对家庭和社会造成了沉重的经济和精神负担。随着神经影像学的发展，SCI-NP患者脑结构和脊髓的研究越来越多，尤其是SCI-NP患者疼痛相关脑区的脑结构、功能及代谢^{[3, 4]}和SCI-NP脊髓^[3]等方面研究，这为SCI-NP早期诊断、疗效评估及预后提供了新的指导，但是目前相关研究结果不一致^{[4, 5]}，这使SCI-NP诊断和治疗仍然面临着挑战。由于目前脑-脊髓环路研究相对较少，本文对SCI-NP脑脊髓环路变化的国内外研究现状作一综述，旨在为以后SCI-NP的研究和发展提供参考。

1 脑-脊髓环路构成

       脑-脊髓环路构成包括脊髓丘脑束、脊髓中脑束、脊髓网状束、脊髓边缘、脊髓中心和背柱通路^[6]。脊髓中的痛觉投射神经元将信息传递到脑干和间脑的多个区域，包括丘脑、导水管周围灰质区（periaqueductal gray, PAG）、臂旁区和球网形成，以及下丘脑的边缘结构、杏仁核、间隔核等部位^[7]。许多涉及疼痛的认知和情感成分的痛觉过程是由高级中心介导的，如边缘系统、丘脑和新皮层。一些中枢结构也参与了下行镇痛系统，包括新皮层、边缘系统、丘脑、PAG、蓝斑、臂旁区、中缝大核（nucleus raphe magnus, NRM）、网状形成和前罩前核。以上结构由上行传入到下行抑制系统构成了疼痛环路。

2 SCI-NP发生机制

       SCI导致脊髓中下行和上行轴突的横断或脱髓鞘，脊髓背角的小胶质细胞被迅速激活，通过释放大量的细胞因子、炎性介质及激活补体降解投射神经元周围的神经网络，从而激活投射神经元。投射神经元将伤害性信息整合在脊髓中，不仅在损伤节段脊髓内形成伤害性网络，且将其传递到损伤平面以上的脊髓和脑内，以诱导疼痛超敏反应，这可能是由于中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）^{[8, 9, 10]}形成，破坏血脊髓屏障使局部炎症因子和活化的小胶质细胞进入脑脊液循环，进而使远离损伤部位的脑内部出现小胶质细胞的激活^{[9, 11]}。具体来说，在脊髓和沿着通往丘脑和顶叶皮层的疼痛通路中如内侧前额叶皮层、前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）、伏隔核、杏仁核、海马体、丘脑和腹侧被盖区等与疼痛体验和慢性疼痛的感觉相关的核心大脑区域出现广泛的小胶质细胞的激活^{[12, 13]}。激活的小胶质细胞通过释放炎性因子诱导神经元出现高兴奋性，并最终导致神经元的损伤或死亡^[14]，从而引起中枢性神经疼痛。

       众所周知，外周感觉神经元及其胞体位于背根神经节，传导伤害性信息，进入脊髓背角，然后从脊髓投射通过上行通路传递到脊髓上结构（如脑干、丘脑、体感皮层、岛叶皮层和前扣带皮层）^{[15, 16]}，SCI后下行及上行传导通路的中断会导致损伤水平以上脊髓丘脑束变性及不良性大脑皮层重塑，引起脊髓结构、代谢及大脑结构、功能和代谢发生改变^{[5, 17, 18]}，从而进一步加重了NP，但目前其重塑方式及对疼痛的调控相互影响的机制尚不清楚。

       研究发现SCI-NP患者在疼痛相关脑区广泛的小胶质细胞的激活引起神经元损伤，导致中枢性神经痛，从而帮助我们对SCI-NP患者脊髓损伤的异质性、脑结构重塑等有了更深入的理解。目前主要是动物实验研究，未来动物研究将实现更多的临床转化，为SCI-NP患者的早期诊断和预后治疗提供更多的参考依据。

3 SCI-NP相关的脊髓改变的研究进展

       对于活体SCI后脊髓结构的研究主要是应用脊髓结构MRI对脊髓前后径、左右径、横断面积进行测量^{[3, 19]}；应用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）定量分析脊髓纤维束的完整性。目前对SCI后脊髓结构的研究主要是选择颈2~3平面脊髓作为研究靶点^[4]，是由于创伤性SCI主要类型为胸腰髓损伤，不直接累及颈髓，且由于颈髓与脑干直接相续，有助于明确脊髓损伤后脑-脊髓上、下行轴突髓鞘及代谢协同影响的关系，并且颈2~3平面脊髓无论是磁共振结构成像还是功能成像均可获得满意的图像质量^{[20, 21]}。SCI-NP可能与脊髓轴突损伤、变性所导致的特定纤维束的完整性消失相关，也可能是由脊髓通路的异常出芽所引起的感觉通路去抑制或不平衡所致^[22]。除了脊髓结构，SCI损伤远处的神经代谢物水平改变也与NP的调节密切相关，且代谢水平变化与脊髓萎缩和纤维束完整性密切相关^[4]。此外，氢质子磁共振波谱成像（¹H magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）是利用化学位移进行特定原子核及其化合物定量分析，是目前能无创性观察活体组织代谢及生化变化的技术，已开始应用于SCI后脊髓代谢变化研究^[23]。研究发现脱髓鞘、细胞膜完整性的改变以及星形胶质细胞的激活可发生在远离创伤性SCI部位，因此，SCI患者可能会在损伤水平以上的萎缩颈髓中表现出神经代谢产物水平的变化^{[4, 23]}。与不伴有NP的SCI患者相比，SCI-NP患者的颈2~3水平髓内复合胆碱与肌醇的比值明显增加^[4]，且与脊髓神经变性所致萎缩呈负相关，表明脊髓损伤后神经炎性和神经变性代谢产物累及损伤远处，且对疼痛的发生具有不同的作用。

       由于脊髓横截面积小，脑脊液等搏动伪影较重，大多数研究选择颈2~3作为研究靶点。SCI-NP患者的DTI和¹H-MRS成像可以研究SCI-NP患者的脊髓的形态学与代谢指标，对神经痛的机制研究有重要价值，但是目前研究的样本量小，未来需要多中心大样本量的研究，对SCI-NP后脊髓的研究有助于对神经性疼痛机制的深入探索。

4 与SCI-NP相关的大脑重塑的研究进展

4.1 SCI-NP脑结构改变

       SCI-NP相关的结构改变不仅限于脊髓，SCI后大脑调控疼痛的感觉中枢也会发生一系列结构重塑^[3]。基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）研究发现，在SCI-NP患者中，初级体感皮层（primary sensory cortex, S1）和丘脑的灰质体积减小，初级运动皮层和前扣带回的灰质体积增加^[3]，而参与感觉处理输入的区域（例如背外侧前额叶皮层、岛叶、扣带回）中灰质体积则呈增加或减少的双向改变^[24]，其机制尚不清楚，可能是脊髓损伤后感觉传入信息中断导致神经元凋亡而致灰质体积减小，或由于邻近区域突轴暴露和轴突芽生而发生体积增加，引起皮层不适应性重塑，触发NP^[25]，大脑灰质体积的改变在NP的产生、维持及调控中起着关键作用。SCI-NP后除了大脑灰质体积改变外，应用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和基于纤维束的统计（tract-based statistics, TBSS）对大脑白质的研究发现脑白质重塑在NP的调控中也起到一定作用^[26]。研究发现，SCI-NP患者脊髓丘脑束、丘脑皮层投射纤维区域的次级躯体感觉区的白质体积减小，且其萎缩程度与疼痛呈正相关^[27]。但也有研究认为SCI-NP的发生与白质体积改变并无相关，仅可能由于相邻区域灰质结构变化向邻近白质蔓延，而白质体积并无实质性变化，即触发NP者为皮层结构改变而非皮层下区域变化^[28]。DTI定量研究也发现NP与脊髓丘脑束或丘脑皮质束通路上部分区域如内囊前后肢、大脑脚、放射冠的各向异性分数及平均弥散率减低密切相关^[29]，可能是SCI后感觉传导通路及损伤部位小胶质细胞的激活引起了神经元过度兴奋，进而诱发了疼痛。由此可见，抑制胶质细胞活性可能对NP有治疗作用。目前动物实验研究也发现脊髓损伤后会激活一系列的信号通路如Notch信号通路^{[30, 31]}异常激活，导致神经元再生受限、胶质瘢痕形成、炎症细胞浸润、促炎因子上调，引起背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）髓鞘脱失，导致DLPFC中的低髓鞘化，且DLPFC中的低髓鞘形成与机械痛觉过敏阈值和热痛觉过敏阈值降低之间存在关系，利用Notch受体阻断剂DAPT^[32]可以抑制Notch信号通路，提高机械和热痛觉过敏阈值，减轻患者疼痛感觉，说明SCI后脑白质异常髓鞘化对疼痛调节具有重要作用^[33]。

       目前可应用VBM和DTI以及TBSS等影像学技术研究SCI-NP患者大脑灰白质的变化，在SCI-NP患者临床治疗中用来预测神经靶点有很大的潜力，但是研究结果不一致，可能与SCI-NP研究患者样本量小、损伤的程度、节段、损伤时间、患者的年龄、性别、疼痛的持续时间以及康复运动等因素有关，此外也与采集数据使用的机型、序列、时间不同有关。动物研究的信号通路对研究SCI-NP的机制具有重要作用，未来需要更多的临床转化，更好地为SCI-NP患者临床治疗提供理论依据。

4.2 SCI-NP脑代谢改变

       SCI后脑区代谢活动的变化在NP中也发挥着重要作用^{[4, 34, 35, 36]}。MRS研究发现SCI-NP患者丘脑和扣带回中反映神经变性代谢物水平的N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）含量的减低，NAA/肌醇（myo-inositol, mI）、谷氨酰胺（glutamine, Glu）/mI比值越低，疼痛越剧烈，提示神经元功能紊乱，胶质细胞增生、激活是NP的潜在机制。但与颈髓的代谢变化不同，SCI-NP患者颈髓tNAA/mI的降低仅与脊髓变性萎缩有关，而与NP无关^[4]，创伤性SCI远处脊髓和脑代谢对NP作用不一致性的原因尚不清楚。而反映神经炎症代谢物水平的胆碱化合物与肌醇比（tCho/mI）含量增加，且这些代谢物含量的改变与NP的程度有关，揭示大脑内神经炎性代谢物水平变化在调控SCI-NP中也发挥重要作用^{[37, 38]}，这与SCI-NP患者颈髓代谢相似^[4]。同时，研究还发现GABA的聚集与功能连接改变有关^[37]。丘脑GABA含量与丘脑皮质束的连接呈负相关，即丘脑GABA丢失越多，丘脑腹后外侧核与其他脑区如S1、S2、岛叶的功能连接越密切^[39]。尽管有关代谢与脑和脊髓功能变化的关系仍不清楚，但是联合MRS和FC以及更多影像学方法成像将为SCI-NP的疼痛机制以及脑和脊髓代谢等方面提供更多信息。

4.3 SCI-NP脑功能及网络改变

       SCI后的NP除了与大脑结构及代谢改变相关，脑功能区的异常激活及网络连接变化也起着重要作用。先前研究发现，S1区重塑的程度与疼痛强度有关，即在刺激小指时，S1位移越大，疼痛程度越剧烈^[40]。此外，SCI后NP患者的丘脑及S1与其他脑区的功能连接（functional connectivity, FC）的改变也与SCI后的NP密切相关^[41]。

       目前有关SCI-NP的功能网络研究相对较少，主要发生于S1区与其他伤害性刺激处理有关脑区如ACC、杏仁核、岛叶的功能连接增强，而丘脑与其他脑区功能连接缺失。

       PFC、ACC、海马、丘脑、下丘脑伤害感受区域的内在活动与SCI后的诱发疼痛行为密切相关^[42]。有研究表明，SCI-NP患者在岛叶各个亚区到皮质区域，即颞叶皮层和海马体之间的rsFC更强，这与SCI-NP患者的疼痛强度呈正相关^[43]。SCI-NP的功能网络主要涉及默认模式、凸显网络、背侧注意网络，rsFC下降与SCI-NP密切相关，且与疼痛范围、疼痛强度相关。参与多模态整合和疼痛的情感激励成分的区域的连接越强，神经性疼痛的强度越大^[44]。因此，明确SCI-NP患者的特异区域及其空间化脑网络，在连接模式中找到NP的预测因子，对网络关键的部分进行神经调控，将为SCI-NP提供新的干预方法^[45]。

       但目前对SCI-NP神经调控机制的研究都是分别针对脑或脊髓的研究，且其结构、功能和代谢变化对疼痛调控的相互关系尚不清楚。事实上，SCI后损伤部位的神经炎性和神经变性可同时累及损伤远处的脊髓和大脑这一整个感觉调节神经轴^{[17, 44]}，从而导致NP的发生。

       有研究通过磁化转移饱和度（magnetisation transfer, MT）测量髓鞘形成和铁含量（使用有效横向松弛率R2^*）。结果示R2^*在脊髓、PAG、丘脑、ACC和海马旁回中检测到升高^[46]。据之前的报道，氧化应激和慢性炎症可能引发髓鞘分解，导致铁释放^{[47, 48]}，从而解释了SCI-NP患者在脊髓和PAG内检测到微观结构的改变。此外，脑干中有许多复杂的神经回路参与了下行疼痛的调节，其中导水管周围灰质（periaqueductal gray matter, PAG）-延髓腹外侧（ventrolateral medulla oblongata, RVM）-脊髓背角（spinal dorsal horn, SDH）通路被认为是经典和最重要的中枢内源性下行疼痛系统^{[49, 50]}。PAG在SCI-NP中参与多个环路的组成。PAG被认为是前脑和下脑干之间的连接，对疼痛的下降调节至关重要。它接收来自额叶、杏仁核、下丘脑和ACC的输入，并与延髓腹外侧相连，后者反过来控制脊髓背角的痛觉处理^[51]。直接刺激PAG已成功地成为一种治疗SCI-NP的选择^[52]。

       据SCI-NP脑代谢及网络的相关研究，发现在疼痛脑区代谢活动与网络连接与SCI-NP密切相关及PAG参与多个环路的构成。但是多项研究结果并不一致，可能与脊髓损伤后的异质性有关，此外样本量的大小也是不容忽视的一个因素。今后应该进行多中心大样本的研究，从而发现更具可复制性的研究结果，为SCI-NP患者临床治疗和神经靶点预测提供更多价值。

5 总结与展望

       本文深入讨论了SCI-NP脑-脊髓环路神经影像学，即将脑和脊髓作为一个有机整体，从自上而下以及自下而上双向环路分析，全面客观评价SCI-NP的发病机制以及脑脊髓改变的情况。

       目前虽然有DTI、MRS、静息态FC以及脑网络等影像技术分别研究脑和脊髓环路，但仅从单方面阐述，将脑脊髓环路作为整体的研究相对较少，本文通过论述非侵入的MRI技术研究SCI-NP患者脑-脊髓环路的改变，探讨了SCI-NP的病理机制。然而由于相关研究中样本量相对较小，大多数都是横断面研究，而且SCI-NP患者研究结果不一致，未来应该开展长期纵向随访并且开展多中心大样本的研究、同步协议和公开的共享数据，提高我们对SCI-NP患者脑脊髓环路的理解，明确相关神经位点，为今后临床进一步治疗提供理论基础和新思路。