0 引言

       垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors, PitNETs）是起源于腺垂体的神经内分泌肿瘤，约占颅内肿瘤的10%~15%，其患病率约为0.04%~0.1%^[1]，既往命名为垂体腺瘤，现更名为PitNETs。虽然大部分PitNETs为良性，但约0.1%~0.4%的PitNETs可进展为垂体癌，可出现神经系统或全身转移^[2]，还有部分侵袭性PitNETs虽无远处转移，但有恶性肿瘤的特征，生长速度较快，经常规治疗后，肿瘤仍然复发，甚至生长加速，且对常规的治疗方法均不敏感，称为难治性PitNETs，约占PitNETs的18%^[3]。PitNETs分类多样，术前精确诊断困难^{[4, 5, 6]}。不同组织机构的分类标准存在一定差异，对预后的价值也不尽相同^[7]，并且目前基于病理活检的标志物并不能完全反映PitNETs的生物学行为。MRI为评估垂体病变的最佳成像方式，但目前很难实现定量分析。因此，探索一种更优的方法量化手术风险、评估药物治疗反应、预测中远期预后，从而实现个体化精准治疗，已成为临床实践亟待解决的问题。人工智能技术已在各个领域广泛应用，其中影像组学、深度学习在医学领域已取得了卓越成绩^[8]，但在PitNETs治疗领域研究较少。本文就MRI影像组学和深度学习在PitNETs治疗中的应用研究现状和挑战进行综述，旨在总结相关领域的研究进展、方向及局限性，探索人工智能在PitNETs治疗中的临床应用，进一步揭示人工智能与肿瘤免疫微环境的潜在联系，为实现肿瘤免疫微环境的影像化及PitNETs的精准诊疗提供理论依据。

1 影像组学、深度学习的概述

       影像组学是一种从标准化影像图像中高通量地挖掘定量图像特征的人工智能技术，通过提取和应用特征来构建模型，以提高疾病诊断、治疗和预后的准确性，在肿瘤研究领域已取得突破性进展^[9]。PitNETs影像组学模型构建包括图像采集、肿瘤分割、特征提取和筛选、模型的构建与验证四个步骤。

       深度学习是人工智能的重要组成部分，是一种由多层人工“神经元”组成的人工神经网络，当数据输入神经网络后运用机器学习（machine learning, ML）算法学习样本数据的内在规律和层次，输出预期算法结果^[10]。包括监督学习和无监督学习两种，均依赖大量的临床数据来提高预测模型的准确性，其中卷积神经网络（convolutional neural networks, CNN）被广泛运用于医学影像领域，它能够高效地对图像进行分割和分类^[11]。

2 磁共振人工智能在PitNETs手术治疗中的应用研究现状及进展

2.1 手术风险评估

2.1.1 手术并发症风险评估

       目前，PitNETs的治疗大部分以手术治疗为主，约95%的患者采用内镜下经鼻蝶肿瘤切除，但仍有5%的患者需要开颅手术。对于部分侵袭性PitNETs，侵袭性强、体积大、形态不规则，术中出血、脑脊液漏发生率较高；肿瘤侵袭周围组织，导致手术全切（gross total resection, GTR）率低，最终导致术后肿瘤残留，术后激素水平不缓解、复发率高；手术损伤正常腺体组织，术后长期电解质紊乱。而肿瘤的GTR、术中脑脊液漏、出血则与PitNETs的一致性、侵袭性息息相关。因此，术前更好地评估手术风险、GTR的可能性对于不同手术方式的选择至关重要。术前预测肿瘤一致性对于能否完整剥离肿瘤，减少对周围组织的损伤非常关键，既往一些研究使用人工智能的方法对PitNETs的一致性进行了预测，取得了突出的成绩^{[12, 13, 14, 15]}。肿瘤对于海绵窦的侵袭与术后脑脊液漏、出血等并发症相关，已有一些ML的研究对PitNETs的侵袭性^{[16, 17]}的预测进行了报道，显示了ML在预测海绵窦侵袭方面具有特有的价值。而目前对于术后并发症及术后复发的研究报道则相对较少。有研究使用ML的方法对400例PitNETs术后早期并发症进行了研究，结果显示年龄<40岁与术后尿崩症的发生概率增加2.86倍有关，非肥胖患者（身体质量指数<30）发生术后低钠血症的可能性增加2.2倍，结合了临床信息的ML模型可以很好地预测术后早期并发症，准确率达87%^[18]。而基于ML对术后早期低钠血症预测的研究发现，增强广义线性模型预测效能最佳，其曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度和特异度分别达84.3%、81.8%、77.5%，总体准确率为78.4% ^[19]。ZANIER等^[20]使用ML对肢端肥大患者全切术后的生化缓解、GTR率和术中脑脊液渗漏进行了预测，结果显示ML可以很好地对其进行预测，其中既往手术是预测GTR的最重要变量，年龄和Hardy分级则分别对生化缓解和脑脊液漏的预测贡献最大。而对于无功能PitNETs术后激素水平的评估，ML模型也显示出了很好的效能，在预测术后激素功能减退、新的功能缺陷和激素恢复方面的AUC值分别达到了0.82、0.74和0.85，其中GTR患者术后生长激素水平略高于非GTR患者，但泌乳素水平显著低于非GTR患者^[21]。目前影像组学对于手术并发症的研究主要为回顾性，对于图像采集参数的一致性并不能很好地控制，并且多为单中心、单一参数研究，缺少相应的外部验证。未来，探索更加规范、一致的扫描参数，探索大样本、多参数的前瞻性、多中心外部验证研究以提高模型的泛化性，是解决影像组学在PitNETs手术并发症领域的关键内容。

2.1.2 手术后复发风险评估

       术后肿瘤残留是侵袭性PitNETs复发的主要原因，究其根本还是肿瘤对周围组织的侵袭导致GTR率低，肿瘤的较高增殖性也是术后复发的关键因素。对于TROUILLAS等^[22]提出的五分类法，2a、2b两类PitNETs通常具有较强的侵袭性，GTR困难。因此，术前精准预测其术后复发可能，针对性术前联合治疗，减小肿瘤体积，对于GTR非常关键。既往一些研究^{[23, 24]}对增殖指数进行了相关报道，然而，不同的临界值可能导致不同的模型和预测结果，因此，也亟须一些复合因子预测术后复发。MACHADO等^[25]基于MRI影像组学对无功能PitNETs术后复发进行了预测，得出了三维影像组学在预测无功能PitNETs复发方面比二维影像组学具有更高的辨别能力。有研究基于MRI术前增强T1WI影像组学临床病理模型预测垂体大腺瘤5年内复发的情况，使用最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）降维，多层感知器建立临床模型、联合模型。在测试集中，联合模型的AUC优于临床模型（0.783 vs. 0.739）。联合模型具有更高的准确率（80.8% vs. 69.2%）、敏感度（82.6% vs. 65.2%）和特异度（79.3% vs 72.4%）^[26]。一些研究^{[27, 28]}则基于ML对经蝶手术治疗库欣病术后复发、缓解进行了预测，展现了很好的预测性能。SHAHRESTANI等^[29]基于CNN模型对功能性PitNETs切除后患者的复发、进展和激素不缓解进行了预测，展现了较好的结果，CNN预测的总体准确率为87.1%，敏感度为89.5%，特异度为76.9%，阳性预测值为94.4%，阴性预测值为62.5%。而有的研究则使用新的重建算法，在PitNETs的术后评估中使用基于深度学习重建的1 mm层厚MRI可以使图像边缘更锐利、伪影更少，在识别术后肿瘤残留及海绵窦侵犯方面比3 mm层厚MRI表现出更高的诊断性能^[30]。与术后复发相关的因素很多，并且相互交织，因此，单一参数的影像组学研究可能并不适合，融合多参数、多系列的MRI影像组学模型或许能提供更多关键复合因子，并且结合了人工智能的重建算法也可以更好地实现病灶识别，探索多参数的融合模型或许可以更好地实现术后复发的预测，并且对于瘤周区域的研究也可能会有意想不到的收获。

2.1.3 手术后视力恢复情况评估

       预测PitNETs患者术后视力改善情况很重要，但具有很大的挑战性，人工智能在相关领域的研究非常少。最新的研究^[15]纳入了131例PitNETs患者，从术前冠状位T2WI的视交叉中提取影像组学特征。首先使用LASSO来选择最佳特征，然后采用三种机器学习算法来开发影像组学模型来预测视觉恢复情况，包括支持向量机（support vector machine, SVM）、随机森林（random forests, RF）和线性回归分析（linear regression, LR），通过五折交叉验证评估模型的预测性能，结果表明，不同机器学习算法的影像组学模型的AUC值均超过 0.750，基于SVM的模型预测性能最佳，AUC为0.824。目前，人工智能在相关领域研究偏少，可能的原因主要是PitNETs累及视交叉并导致其受损并不常见，并且对于体积较大的肿瘤，影像对于视交叉的识别很困难，因此，探索新的成像方法、获取更高质量的图像是未来需要继续探索的方向。

3 磁共振人工智能在评估PitNETs治疗反应中的应用研究现状及进展

3.1 评估药物治疗反应

       侵袭性PitNETs临床发生率高的主要因素有患者体检意识差，导致就诊时肿瘤体积大以及不规范的治疗，尤其是初次治疗选择了不恰当的手术和放疗方案。由于侵袭性PitNETs的肿瘤异质性，常规手段很难完全改善，术前联合治疗、术后辅助治疗才是最佳解决方法。然而，术前很难预测不同亚型PitNETs对不同治疗方式的治疗反应，更精准的治疗反应预测就变得至关重要。目前针对侵袭性PitNETs的辅助治疗主要包括放射治疗以及术前、术后药物治疗，最新的药物治疗包括DNA甲基化抗癌药物、酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子靶向药物、免疫靶点抑制剂等，其共同的机理主要是肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment, TIME）以及其中最重要的组成部分——肿瘤相关巨噬细胞^[31]。有动物实验阐述了MRI与肿瘤免疫微环境间的一些关联^[32]，并且TIME相关机制正在逐步进行临床转化^[33]，相关综述也阐述了影像学在表观免疫相关肿瘤反应以及检测、监测免疫相关不良事件方面的重要作用^[34]。TIME与肿瘤的异质性息息相关，常规检查手段很难检测，而MRI影像组学可以挖掘高通量的图像信息，对于最终实现免疫微环境的影像可视化非常重要。并且，需要我们注意的是，新治疗所伴随的副作用也是不可忽视的一部分^{[35, 36, 37]}，更好地预测治疗反应可以减少不必要的治疗，减少药物治疗相关副作用，从而改善患者预后。

       有研究基于MRI影像组学对泌乳素瘤的常规治疗药物（多巴胺受体激动剂）的治疗反应进行了预测，结果显示，在测试集中，分类器的 AUC、准确度、敏感度和特异度分别为 0.81、77.8%、78.6%和77.3%^[38]。人工智能在术后辅助药物治疗方面也显示了其出色的预测价值，FAN等^[39]对163名侵袭性功能性PitNETs患者进行了研究，从MR图像中提取影像特征，并构建包含影像组学特征和临床特征的影像组学模型，最终，训练集和验证集的AUC值分别为0.834和0.808，结合影像组学特征和Knosp分级的影像组学模型显示出良好的辨别能力和校准能力，训练集和验证集的AUC分别为0.832和0.811，决策曲线分析显示影像组学模型术前预测侵袭性功能性PitNETs的治疗反应在临床上是有用的。有研究基于MRI T2高维定量纹理分析（quantitative texture analysis, qTA）研究了ML在预测分泌型生长激素垂体大腺瘤肢端肥大患者对生长抑素类似物（somatostatin analogues, SA）反应的价值，结果显示基于T2 MRI ML的qTA是预测肢端肥大症和分泌型生长激素垂体大腺瘤患者对SA反应的潜在非侵入性工具，并且该方法优于定性、定量T2加权相对信号强度和免疫组织化学评价^[40]。目前，MRI影像组学主要集中于PitNETs对常规药物治疗反应的预测，对于PitNETs最新药物治疗反应的研究相对较少，主要原因在于新药物的临床应用相对较少，而这也是未来的研究方向。已有研究探索了CT影像组学在免疫治疗相关领域的相关应用，并展示了很好的前景和应用价值^[41]，未来更多涉及MRI影像组学在PitNETs治疗反应的应用研究将进一步阐明垂体肿瘤免疫微环境的机理及应用价值，为更好的精准化治疗提供可靠依据。

3.2 评估放射治疗反应

       对术后残留或复发的PitNETs应考虑放射治疗，可以取得对肿瘤和激素一定水平的控制，是难治性PitNETs很好的治疗方式之一，但是最近的多中心回顾性研究^[42]显示，接受垂体肿瘤放射治疗的患者比对照组有更高的出现颅脑的第二肿瘤的风险，提示我们选择对放射治疗敏感的患者至关重要, 可以减少不必要的放射治疗。影像组学在这一领域研究较少，FAN等^[43]基于MRI影像组学对57例肢端肥大患者的放射治疗反应进行预测，预测模型对治疗反应的AUC值达到了0.86，由于研究样本量较小，研究结果的适用性还需要更多大样本、前瞻性研究进一步探索。

4 小结与展望

       目前，针对侵袭性/难治性PitNETs的治疗仍以手术治疗为主，辅以放、化疗，术前评估、预测其亚型、量化手术风险以及治疗反应非常关键，与预后密切相关。MRI影像组学结合临床病理信息，在整合了大量高通量信息后，可以客观、定量地反映肿瘤免疫微环境的差异。免疫微环境对于抗肿瘤治疗至关重要，已在很多肿瘤中广泛应用，在垂体的应用相对较少，是未来探索的重要方向。如何完美组合MRI时间分辨率与噪声，更好地实现定量分析，进一步将肿瘤免疫微环境影像化，并且对PitNETs MRI影像组学进行更合理的分析、解释，是目前及将来亟待解决的问题。