0 引言

       创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是最常见的神经系统疾病之一，全球每年有超过1千万人住院，其中80%~90%的TBI被归类为轻度创伤性脑损伤（mild TBI, mTBI），又称脑震荡^[1]。尽管大多数mTBI患者能在短期内恢复，但仍有15%的患者会经历脑震荡后综合征（postconcussional syndrome, PCS），表现为长期的身体、情绪和认知障碍^[2]。PCS的定义尚未明确，常用《精神疾病诊断和统计手册》第四版（Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition, DSM-Ⅳ）和《国际疾病和相关健康问题统计分类》第十版（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th revision, ICD-10）诊断标准，DSM-Ⅳ的PCS标准为客观记忆或注意力损伤并存在以下三种症状：头痛、疲劳、睡眠障碍、头晕、易怒、情感障碍、性格改变、冷漠、焦虑或抑郁，持续时间超过3个月^[3]。ICD-10的临床标准为有TBI病史并存在以下八种症状中的三种或三种以上：头痛、头晕、疲劳、易怒、失眠、注意力集中、记忆困难，以及对压力、情绪控制和酒精的耐受性降低^[4]。一般来说，每个患者都会在不同程度上患有上述一种或几种症状，症状可能在受伤后持续数月至数年，甚至在某些情况下是永久性的^[5]。然而，PCS诊断标准不一而且受伤后的神经生理病理变化多样，使得这一领域的研究具有挑战性。使用MRI高级神经影像技术探索PCS的潜在神经病理机制成为未来研究的重要方向。本文根据患者受伤的不同时期及其疾病进展进行纳入。通过对多种MRI高级成像手段在PCS中的应用进行综述，从不同角度揭示随病程变化脑震荡患者的神经病理机制，从而促进对PCS更加准确的诊断，帮助临床开发新的治疗策略，改善患者的预后。

1 PCS相关的病理基础

       急性期一般在创伤后7天以内，当大脑遭受外部冲击后数分钟至数天内，脑内神经生理活动将发生一系列变化（钾离子外排、钙离子流入和谷氨酸浓度升高），造成原发性损伤（轴突损伤、微血管损伤）和继发性损伤^[6]。继发性损伤是对原发性损伤作出的急性神经炎症反应（缺血缺氧性损伤、颅内压升高、脑水肿等），二者几乎同时发生，彼此促进发展^{[7, 8]}。亚急性期通常在创伤后7天至3个月，由于离子和细胞稳态的持续失衡，数周后较慢的病理生理机制，如突触功能障碍、微循环障碍以及慢性炎症（星形胶质细胞的转化和功能障碍），将导致更严重的神经生理级联反应[例如，血脑屏障（blood brain barrier, BBB）破坏、细胞水肿、局灶性缺血]，从而使脑内稳态失衡进一步加剧^[9]。慢性期一般认为在创伤后3个月以后，长此以往，数月甚至数年后将导致脑内出现功能性损伤，主要表现为影响身体认知、情绪和睡眠等领域的体征和症状^{[10, 11]}。

2 急性期

2.1 轴突损伤

       在大脑遭受外部冲击时，由于加速和减速线性、旋转力的作用，将导致神经元受到剪切力损伤，即轴突损伤^[12]。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）能直观显示脑白质纤维束微观结构的变化，目前已经广泛应用于对脑震荡后轴突结构变化的评估^{[13, 14, 15]}。分数各向异性（fractional anisotropy, FA）是脑震荡后DTI研究关注的重点^[16]。YIN等^[17]研究发现，在受伤后7天内，内囊左前肢、右额枕下束的FA值显著降低。然而，另一项研究发现，脑震荡患者上纵束、丘脑、放射冠的FA值明显增加^[18]。DTI研究结果不一致的可能原因是DTI模型本身的局限性。它无法模拟复杂的交叉纤维束群（占所有纤维束的90%），且mTBI的轴突损伤程度较轻，使轴突结构完整但功能失调，而DTI对非结构性损伤不敏感，无法对此类情况作出呈现^{[19, 20]}。

       目前，对于mTBI的轴突损伤，需要更精细和敏感的成像技术揭示其微观结构变化，以解决DTI模型的局限性问题。通过对轴突损伤后功能改变的深入研究，能更好地理解mTBI的神经生物学机制，并为治疗提供更有效的方法。

       高阶的扩散模型，如扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、神经突方向离散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）克服了DTI模型固有的一些局限性，具有独特的纤维结构模式。WANG等^[21]进行基于DKI指标的分析中发现，脑震荡患者在左侧丘脑、尾状核和右侧壳核、苍白球和海马等皮质下区域平均峰度（mean kurtosis, MK）值显著降低，而FA值无明显差异。GAZDZINSKI等^[22]在小鼠受控皮质冲击模型中发现，小鼠视束近腹侧区方向分散指数（orientation dispersion index, ODI）值明显增加，而FA值则无明显差异，与小鼠的工作记忆和注意力下降呈负相关，随后免疫染色表明，ODI值升高的脑区为神经元变性和星形胶质细胞增生的区域。尽管DKI和NODDI为脑震荡后的神经病理变化提供了更大的生物学可解释性，但我们仍然需要进一步验证和理解这些模型中的各种参数，以确保它们在预测临床结果和治疗反应方面的有效性。

       总之，虽然以上成像技术都在mTBI的研究中发挥了重要作用，但仍存在许多需要解决的问题和挑战。目前并没有哪一种技术能够完全解决所有的问题。因此，在未来的研究中，我们需要继续深化对现有技术的理解，同时积极研发新的技术和模型，以加深对mTBI神经生物学机制的理解，并为其提供更佳的治疗方法。

2.2 微血管损伤

       微血管损伤是脑震荡后的常见损伤，其脑内微循环障碍涉及多种病理生理机制，一般认为微血管损伤使局部脑区代谢紊乱，导致二氧化碳产生增加，进而使血管活性下降和相应脑区灌注减低^[23]。最近的研究表明，mTBI后脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的改变与受伤部位、最初症状的严重程度、临床治疗的时间窗有关，并且在临床症状消退后CBF的改变可能持续存在^[24]。磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）对检测微出血病灶极具优势。一项纵向研究^[25]显示，在受伤3天内，未检出轴突损伤而SWI异常的患者，在3个月后，仍出现PCS。IRIMIA等^[26]也有类似发现，受伤7天内伴有微出血病灶的患者，在6个月后，更容易出现认知能力下降。原因可能是轴突损伤通常不会立即显现，需要一定时间才能逐渐退化，进而引起症状发生。动态磁敏感对比灌注成像（dynamic susceptibility contrast-perfusion weighted imaging, DSC-PWI）则通过测量血液在脑内的动态流动，定量展示各个脑区的灌注情况，揭示可能存在的血流改变或微循环障碍。PAPADAKI等^[27]发现，脑震荡患者的灌注－神经症状呈区域特异性，左侧前扣带回CBF低灌注和双侧壳核CBF高灌注，与抑郁症状显著相关。海马、海马旁的灌注与焦虑症状呈负相关。脑震荡导致的皮层下核团灌注的改变可能反映了该脑区的功能受损。

       上述研究表明，微血管损伤导致的局部脑区代谢紊乱和血流异常，可能与脑震荡后的临床症状和恢复进程有关。然而，当前的研究主要依赖于SWI和DSC-PWI结果的定性描述，这可能无法提供完全准确的信息。未来的研究应设法改进和完善成像分析方法，例如开发更精确的算法来定量分析血流和代谢的改变。此外，可考虑结合多种成像技术，如功能MRI和正电子发射断层扫描等，以更准确地检测和评估mTBI后的微血管损伤，为制订个体化治疗策略提供依据。

2.3 急性炎症反应

       急性炎症反应是大脑为了维持细胞稳态作出的一系列反应，引起的复杂生化改变和神经代谢变化过程。由于剪切力和拉伸力的作用，导致等离子膜发生改变，细胞内钾离子流出，大量神经元发生去极化^[28]。损伤后立即出现的临床症状多认为是由神经元突然去极化引起的弥漫性神经元抑制导致的。氢质子磁共振波谱成像（proton magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）技术利用磁共振化学位移原理分析生物组织中代谢产物及分子成分，能有效评估脑细胞代谢的微观变化和神经损伤引起的神经化学变化。在众多代谢物中，N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl-aspartate, NAA）是神经元完整性的标志物，因此在脑震荡中，最常见的是NAA浓度的降低，然而NAA浓度的降低多见于受伤较重的患者，在mTBI中，NAA则无明显特异性^[29]。中重度TBI患者NAA浓度的降低可能是由神经元功能障碍和组织丢失的共同作用导致的，mTBI患者症状较轻，代谢改变较轻微，无法引起NAA浓度的持久变化^{[30, 31]}。除此之外，年龄对脑损伤后代谢物改变的影响也不可忽视。在一项对小儿脑损伤的研究中发现，尽管mTBI后大脑白质中总NAA浓度的降低，但是游离NAA浓度保持不变，NAA-谷氨酸的浓度降低^[32]。这可能是由于小儿大脑的结构发育并不均匀，代谢物浓度的分布随脑区的变化而变化。尽管¹H-MRS技术提供了一种非侵入式研究神经化学的途径，能在早期发现微小的代谢异常，并生成清晰直观的代谢分布图，但在检测某些特定代谢物浓度改变时，可能会受到损伤严重程度、年龄及脑区的影响。未来可以通过长期跟踪研究观察NAA浓度和其他代谢物的变化，以更好地理解其在脑震荡后的作用。此外，¹H-MRS只能提供脑内代谢物的信息，而无法提供解剖结构、血流动力学等其他信息。因此，也可以考虑将¹H-MRS与其他高级成像技术结合，以便更全面地理解脑损伤引起的综合变化。

3 亚急性期

3.1 轴突功能障碍

       轴突损伤的过程是不可逆的，在发生轴突损伤后，部分脑区神经递质将持续失衡，随着时间的推移，逐渐发生慢性炎症，导致脱髓鞘改变。在PALACIOS等^[33]的研究中，在受伤后2周，患者组前额叶白质区的神经突密度指数（neurite density index, NDI）值明显减低，并且在6个月后，出现PCS的患者，其NDI值呈进行性减低。另一项研究发现，在脑损伤后6~12周，患者组ODI值明显增加与NDI值的持续减低。可能的原因是损伤后的轴突持续变性引起的轴突密度减低，同时损伤的轴突正在进行重塑，这种微结构的损伤修复和破坏，使全脑白质网络整体整合减弱，并且可能导致长期的认知和行为障碍^[34]。

3.2 BBB障碍

       脑震荡后数小时至数天后，脑内血管内皮细胞通透性增加，黏连蛋白表达减少，脑微血管损伤等多种因素共同作用使局部组织缺氧，引起体内自我修复与损伤机制发生紊乱，进而导致负责调节跨细胞运输的BBB破坏，BBB的破坏致其无法通过分离外周循环和中枢神经系统来充分阻断神经毒素向中枢神经系统的转运^[35]。在过去的几年中，BBB破坏被认为是mTBI损伤机制的关键因素^{[36, 37]}。动态对比增强灌注成像（dynamic contrast enhanced-perfusion weighted imaging, DCE-PWI）是一种无创灌注成像技术，通过药代动力学模型量化中枢神经系统疾病中BBB破坏的程度，预测疾病发生的严重程度。其主要药代动力学参数为血浆和血管外细胞之间的体积转移常数（volume transfer constant between the plasma and extravascular extracellular space, K^trans）和渗漏空间（leakage space, Ve）。YOEN等^[38]则使用自动全脑分割的Patlak药代动力学模型，对PCS患者中BBB通透性的细微变化进行分析，结果显示PCS患者大脑皮层、小脑白质和脑干中均观察到BBB通透性增加；并且语言学习能力越差，K^trans值越高。而WARE等^[39]的研究却发现，BBB破坏与早期损伤后症状和认知没有密切关系。并且在6个月后，BBB水平逐渐恢复，但仍低于对照组。BBB破坏导致的临床症状可能需要比较长的自然病程。

       综上所述，DCE-PWI有助于我们理解脑震荡后BBB破坏的生物学机制和其与临床症状之间的关系。然而，YOEN等和WARE等的研究结果并不一致，这可能是由于样本差异、检测时间点以及评估工具等因素造成的。且Patlak药代模型假设K^trans是恒定的，但在实际中可能会随时间变化。其次，临床上还没有确定K^trans和Ve的标准范围，因此对于结果的解释存在困难。今后，可以进一步研究药代动力学模型，并根据实际情况调整假设，提高结果的准确性。此外，需要确定K^trans和Ve的临床标准值，以便进行结果的解读和比较。并对患者进行长期评估，探究BBB破坏后脑震荡的自然病程，评估治疗干预的效果，从而为患者的治疗提供更多信息。总之，尽管存在一些问题，但基于DCE-PWI的研究在检测和理解脑震荡导致的BBB破坏方面展现出了巨大的潜力。

3.3 慢性神经炎症反应

       脑震荡引发的慢性神经炎症反应涉及到各种炎性细胞因子的激活和上调，如白介素、神经生长因子-β和干扰素-γ，导致持续的细胞损伤和负面的预后，例如头痛，记忆力减退和注意力不集中^{[40, 41]}。研究显示，淋巴系统也参与了脑震荡后的炎症反应过程，并在其中扮演重要角色^{[42, 43, 44]}。然而，评估人体淋巴系统受到传统成像技术的限制。近年来，人们提出了沿血管周围空间的弥散张量图像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）评估淋巴系统的功能变化，其中，ALPS指数是评估淋巴系统功能的重要指标。YANG等^[45]的研究发现，PCS组的ALPS指数明显低于脑震荡后无症状组，且两组脑震荡患者均低于健康对照组，并且低ALPS指数与较差的认知测试结果呈明显相关。上述表明脑震荡后淋巴清除率减低导致的神经肽、炎症介质的累积会促进创伤后神经炎症发展，加剧白质损伤，最终导致认知障碍^[46]。动脉自旋标记示踪法（arterial spin labeling, ASL）技术可以磁化标记流入大脑的血液中的水分子，对局部脑区CBF的变化进行无创评估。CBF结合炎性细胞因子可能为促进脑震荡后的研究提供一些额外的信息。一项探究脑震荡后性别差异的研究表明，女性可能对炎症和CBF变化更敏感，更容易发生认知障碍。与男性患者相比，女性患者的IL-4的过表达和IL-8的低表达，与右侧颞上回、中央后回和左侧枕中回CBF的降低明显相关^[47]。这也意味着慢性神经炎症反应在mTBI的病理生理学中起着关键作用。

       使用DTI-ALPS和ASL技术评估脑震荡后慢性炎症反应，为揭示和理解脑震荡后的生物学变化提供了新的视角。但DTI-ALPS技术基于DTI，在评估淋巴系统功能方面，仍处于初级阶段，需要进一步优化和验证。此外，ASL虽然可以无创评估脑部血流，但其对血流变化的敏感性可能会受到多种因素影响，包括心率、血压、血氧饱和度等。在未来的研究中，应探索脑震荡患者的个体差异（性别、年龄、受伤严重程度等）对炎症反应和血流变化可能的影响进行深入研究，探索结合炎症标志物和神经影像学标志物的综合评估策略，为早期诊断和治疗提供更全面、精确的信息。

4 慢性期

       PCS在数月甚至数年后最常见的症状是精神状态的改变。这种改变可能源自两个主要的生理因素：自主神经功能的持续改变，以及CBF调节和分布的受损^[48]。在探测这些改变时，血氧水平依赖功能MRI（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）是一种有用的工具。它通过测量神经活动和局部血流动力学之间的关系来量化大脑活动，分为任务态功能磁共振成像（task-based functional MRI, tb-fMRI）和静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）。这两种方法都能有效地揭示大脑功能的信息以及由疾病导致的功能变化。

       tb-fMRI通过观察在特定任务刺激下脑区的血液流动变化来研究神经活动。默认模式网络（default mode network, DMN）是PCS研究的主要脑网络之一，与情绪刺激的处理、情绪与认知功能（感觉、知觉、记忆、想象等）之间的相互作用有关^[49]。KHETANI等^[50]在N-back工作记忆任务的研究中发现，与脑震荡后完全恢复的儿童相比，PCS儿童DMN网络（后扣带回和楔前叶）的激活显著减少，表现为抑制状态。ASTAFIEV等^[51]使用视觉跟踪任务发现，尽管视觉跟踪任务无明显组间差异，但PCS患者在颞中回的激活增加，且这种增加的BOLD活性与症状严重程度报告呈正相关。

       rs-fMRI是研究全脑静息时功能活动的方法。一项纵向研究^[52]表明，PCS患者在受伤6个月后，DMN功能连接由受伤急性期的减弱逐渐增强，脑震荡后症状得到改善。然而，当考虑到PCS中DMN与其他静息态网络间的相互作用时，却有不同发现。SHAFI等^[2]基于网络间的纵向研究证明，在慢性期，突显网络（salience network, SN）的两个节点，双侧前岛叶和缘上回与DMN中额、顶叶连接性减弱。AMIR等^[53]分析PCS患者DMN和SN之间的相互作用发现，DMN右外侧顶叶的功能连接明显降低，SN的功能连接增强，这一变化可能是DMN与SN呈负相关，SN对DMN产生自上而下的负性调节，削弱了认知、行为和情绪的自我调节。除此之外，PCS也影响着其他静息态功能网络，视、听觉网络的受损导致PCS患者长期对光、声敏感；边缘网络内的连接性增加，与较差的睡眠质量和易疲劳相关^{[9, 54]}。LI等^[55]则研究了PCS患者不同静息态网络之间动、静态功能连接的相互作用改变，结果发现PCS头痛组在视觉网络－DMN对中的相互作用减少，感觉运动网络－DMN对中的相互作用增加，这种相互作用的变化可能导致长期的预后不良。

       tb-fMRI和rs-fMRI有效地揭示了PCS相关症状与大脑功能变化的深层关系。然而，从上述研究不难看出，部分研究结果间存在相互矛盾之处，可能是因为只研究了网络内的连接性，而忽略了网络间的相互作用；且对于tb-fMRI和rs-fMRI的应用，存在任务设计困难，患者配合度低，结果重复性和特异性低，以及后处理过程复杂等问题。因此，在未来的研究中，我们需要对以下几个方向进行深入探索：（1）在研究脑网络时，不仅要考虑网络内的连接性，还要考虑网络间的相互作用；（2）尝试采用新的实验设计和分析方法，针对于患者本身的异常症状，以提高fMRI的任务设计和结果的重复性和特异性；（3）对fMRI的后处理过程进行深入研究和优化，简化操作流程，使其能在临床实践中广泛应用；（4）结合其他结构成像手段，并进行长期纵向研究，以更全面、深入地理解PCS的潜在机制，为临床治疗提供更多依据。

5 多模MRI联合应用

       PCS患者的损伤机制涉及多种神经病理学过程，仅依靠单一成像技术或生物学指标不足以对PCS的早期诊断、治疗决策和预后评估作出全面诊疗。近年来，越来越多的多模态MRI技术被广泛应用。在一项纵向研究^[56]中，KUCEYESKI等将3D T1WI与rs-fMRI相联合，使用网络扩散（ND）模型传播时间量化功能连接组和结构连接组之间的关系发现，ND模型传播时间增加、结构连接分离增加和功能连接整合增加有助于神经认知的恢复。CHAMPAGNE等^[57]将rs-fMRI和ASL联合评估，与对照组相比，PCS组脑网络内和网络之间的功能连接明显减弱，且这种功能连接的减弱长期存在，而脑网络仍能维持一定的功能，这被认为是大脑的皮质重塑性机制，对于这种与损伤相关的皮质重塑性仍需进一步纵向研究。由此可见，结合结构和功能成像的多模态设计，能捕捉到PCS后大脑结构和功能网络中的网络连接以及大脑生理学变化的独特方面，对PCS患者进行更加全面、有效的评估，为诊疗及预后提供新思路。

6 总结与展望

       现代神经影像学技术正在为揭示PCS的隐匿损伤和了解其发病机制带来革新。灰、白质等微结构的改变，神经活动模式的变化，脑血流微循环异常，以及大脑代谢失调都可能与PCS的复杂临床表现有关。针对这些方面的持续研究将能有助于更深入理解PCS的病理机制。未来，基于多模态MRI的纵向研究将发挥关键作用。通过明确了解和追踪病理改变，如神经胶质增生、皮质重塑性机制、BBB的破坏以及轴突功能障碍，我们可以更全面地理解PCS的临床表现，并进一步开发精准的干预策略。在临床上，这种增强的理解和诊断能力可以导向更有效的治疗方法，并有可能改善患者的预后。此外，随着我们对这种疾病的理解增加，我们可以期待发展出更好的预防策略和早期诊断工具，以降低PCS的发生率和影响。