0 引言

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的肝癌类型，约占肝癌病例的90%，据世界卫生组织估算，2020年全球肝癌新发病例约905 677例，中国约占45.3%。肝癌已成为中国第5位的常见恶性肿瘤以及第2位肿瘤致死病因^{[1, 2]}。肝切除术仍是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段，但文献报道的术后五年复发率>70%^[3]，近年来众多研究表明，MVI作为肿瘤复发公认的独立危险因素，大大降低了对肝癌患者的治疗效果，影响患者的长期生存。

       为了规范和完善HCC术后MVI的组织病理学诊断，中国肝癌病理组（Chinese Liver Cancer Pathology Group, LCPGC）于2015年提出了七点基线样本采集和三级MVI分级系统（three-tiered MVI Grading, MVI-TTG），该系统基于在肿瘤周围肝脏中显微镜下检测到的MVI的位置和数量，将MVI按严重程度分为M0、M1和M2三级，以取代传统的有无MVI两类，现已被纳入《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》^[4]。基于MVI-TTG方案，何旭昶等^[5]的研究表明M0和M1术后复发风险远低于M2，且MVI-TTG对HCC术后早期复发的预测价值与巴塞罗那分期相当。一项多中心研究^[6]通过对2573例接受了根治性肝切除术的HCC患者进行术后预后分析，发现M2患者术后复发的几率明显高于M1患者，且3年总生存率明显降低（仅为67.0%）。刘荣军等^[7]通过对实施肝移植的HCC患者随访研究得出术前Child分级和MVI分级是影响HCC患者肝移植预后的独立危险因素，并强调MVI是肿瘤细胞侵入全身血流而不是肿瘤局部表现。此外WANG等^[8]在基于巴塞罗那分期A期HCC患者的研究也印证了巴塞罗那分期早期HCC中存在MVI高度提示预后不良，不应归类为早期生物学行为。

       但是，MVI作为一种组织病理学特征，主要通过术后组织标本的免疫组织化学和病理分析来检测^[9]，且由于术前穿刺活检存在敏感性低、肿瘤内异质性、采样错误以及容易引起转移等问题，应用受到一定的限制^[10]。因此，术前对HCC-MVI状态的无创性有效评估对于患者预后至关重要。超声（ultrasound, US）、CT、MRI、正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）、人工智能（artificial intelligence, AI）等医学成像技术能对整个肿瘤进行非侵入性重复采样，可以较好地满足术前预测MVI需求。目前国内外大多数对MVI的研究只局限于预测MVI的发生（即阴性和阳性），缺乏对MVI程度、数量和分布进行细分的预测。因此，本文旨在通过分析近年影像学技术在术前预测HCC-MVI方面的先进研究，为临床医生更好地优化治疗方案^{[11, 12, 13]}，实现个体化诊疗提供参考，促进影像学在预测HCC-MVI中的临床应用。

1 US在HCC-MVI中的应用进展

       在2018年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）第23届年会上，COVEY博士讨论且更新的HCC筛查和诊断指南中将US作为最具成本效益的初级筛查选择^[14]。随着新型的多普勒微血管成像技术——Superb微血管成像（Superb microvascular imaging, SMI）技术被开发出来，这种新的微血流显像技术通过自适应算法区别低速血流信号与组织运动伪像，实现了无须对比剂即可显像微血管^[15]，这使预测MVI成为可能。HE等^[16]对24例患者的31个肝脏局灶性病变（focal lesions, FLLs）分别进行影像技术评价，结果表明，SMI技术能够在不使用任何对比剂的情况下对FLLs进行微血管评价，HCC和转移灶的SMI分型与血管瘤（hepatic hemangioma, HE）相比差异有统计学意义（P=0.048），为HCC和HE，以及转移灶的鉴别诊断提供有用的信息。另有研究在40例HCC患者SMI中发现，SMI技术与增强CT对HCC-MVI评估有较好的一致性，其评估病灶射频消融效果与增强CT比较差异无统计学意义（χ²=0.56，P=0.521）^[17]。

       对于HCC而言，对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）是一种先进的检查方法，它使用静脉注射微泡对比剂，通过优化对比剂可视化技术来获取图像。YAO等^[18]表明sonazoidcontrast-enhanced ultrasound（SNZ-CEUS）作为一种新型影像生物标志物，在直径≤30 mm和>30 mm HCC队列中的受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.819 [95%置信区间（confidence interval, CI）：0.698~0.941]和0.747（95% CI：0.670~0.824），因此可将CEUS纳入术前预测HCC-MVI的影像学评估。

       总之，常规US可以提供无创、实时和高分辨率成像，具有广泛的可及性和相对较低的成本，是目前早期筛查肝脏病变的重要方法。而SMI和CEUS能够清楚地显示肿瘤微血管结构以及进行多相病变对比增强实时评估，已逐渐广泛用于测量不同大小肝脏病变中血管的数量以及特征，相对于横断面影像而言，避免了潜在的相位错时。但由于需要静脉置管以及对比剂应用受限，CEUS在临床上的使用主要限于专家中心。

2 CT在HCC-MVI中的应用进展

       CT在临床实践中是HCC术前诊断和评估的常规影像学检查。目前，许多研究表明，包括肿瘤边缘、肿瘤包膜和瘤内坏死在内的几种影像学特征有助于术前识别MVI ^{[19, 20, 21]]}，但由于识别时存在主观印象，对于HCC-MVI状态诊断仍然存在一定局限。能谱CT作为一种高效且新型的成像技术具有启动速度快、稳定性较高和检出率高等特点。在YANG等^[22]的一项关于能谱CT对小肝癌MVI的研究中表明，有MVI和无MVI之间动脉期，以及动脉期与静脉期之间的碘浓度（iodine concentration, IC）差异比率、标准化碘浓度（normalized concentration, NIC）和斜率存在显著差异（P均<0.05），与此同时他们还发现将0.188 mg/mL作为NIC的阈值，可以获得的AUC值为0.87，可以此作为肿瘤是否具有MVI的临界值。在冯坤鹏等^[23]类似的研究中也有同样发现，结果表明NIC诊断小肝癌MVI的敏感度为78.4%，特异度可达80.0%。综上所述，能谱CT碘基值有助于反映小肝癌的MVI，为临床制订相应的治疗计划提供指导。作为能谱CT多参数分析中的另一重要参数——有效原子序数在检测<5 cm的孤立性且甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）阴性的HCC患者MVI的诊断中显示^[24]，动脉期有效原子序数也表现出对MVI的最佳预测效率（AUC为0.792）。

       随着全脏器低剂量CT灌注技术的发展和应用，其突破了传统CT灌注的高辐射限制，广泛应用于肝脏灌注评价。最近的一项使用具有双最大斜率模型的标准三相CT来获得灌注参数的研究中^[25]选取了81例经组织病理学诊断为HCC且均于术前1个月行CT三期增强扫描的患者，结果显示MVI阳性组肝动脉灌注指数（hepatic artery perfusion index, HPI）最大值、相对HPI最大值（Max）及动脉增强分数（arterial enhancement fraction, AEF）最大值差值均显著高于MVI阴性组。门静脉供血灌注（portal vein blood supply perfusion, PVP）、HPI和AEF联合应用的诊断效能最高，其中HPI相关的两个参数敏感度最高，PVP相关参数的组合具有更高的特异度，这与既往关于传统三相CT灌注参数肝脏扫描的研究结论一致^{[26, 27]}，说明灌注扫描中获得的灌注参数组合在术前无创预测HCC-MVI状态以及评估HCC分化程度方面具有良好的临床价值。

       总之，CT检查在HCC-MVI预测方面有较高的检出率，但是结合放射学特征术前预测MVI具有主观性；能谱CT在HCC-MVI预测上显示出巨大的潜力，但当前研究仅集中在动脉相或采用单参数IC，对于其他参数的研究涉略尚浅；三相增强扫描联合灌注定量参数可以较准确检测HCC-MVI程度、分级及局部微循环状况，但仍然存在如研究样本小、单中心，以及为回顾性研究等固有局限，尚需要进一步深化研究。

3 MRI在HCC-MVI中的应用进展

       虽然多期增强CT和MRI技术都可以获得HCC的形态学特征，但MRI可以提供更多额外的成像序列，包括T2WI、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI)，以及联合使用一些细胞外和肝细胞对比剂（如钆塞酸二钠）的增强扫描。最新的诊疗规范指出^[28]，钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强MRI可提高诊断HCC的敏感度，其在小肝癌MVI中有独特的MRI征象，因此对孤立性小肝癌检出率高，某些MRI征象有助于MVI的术前预测，这在国内外的一系列研究中得到了广泛印证^{[29, 30, 31]}。此外，Gd-EOB-DTPA作为肝胆期（hepatobiliary phase, HBP）特异性对比剂，HBP的瘤周低信号定义为HCC周围非癌区域中EOB摄取减少，也可用于预测结果，该发现也被认为与MVI相关^[32]，这在最近的一项系统综述中作了详尽阐释^[33]。与之相反的是，DWI作为一种功能性MRI技术，似乎更有发展前景，其可以在不使用任何对比剂的情况下获得定量参数来预测HCC的MVI存在，然而传统DWI因基于单指数模型，应用依旧受限。有研究表明^[34]，由WANG等^[35]在2005年首先提出的扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI），作为扩散张量成像的一项扩展概念，在提供关于组织成分的异质性和不规则性信息方面可能更胜一筹，与此同时还发现DKI的衍生参数平均峰度值，结合不规则的周缘增强可作为预测HCC-MVI的潜在生物标志物。

       总之，MRI在早期HCC-MVI诊断中有一定的评估价值，Gd-EOB-DTPA增强MRI结合HBP瘤周低信号为MRI预测MVI增加了更多信息。DWI作为一种功能性成像序列，未来其更多衍生参数或将成为预测HCC-MVI的潜在生物标志物，但是由于MRI常规影像特征对于HCC-MVI的评定依然存在一定主观性，且多数研究为单中心的回顾性研究，样本量小，还需更多先进的影像学技术或数据处理手段进行多中心大样本的验证，以期获得更为可靠的影像学依据。此外，随着影像技术的不断更迭，基于MRI的影像组学预测模型对于<5 cm的HCC-MVI有显著的预测价值，为HCC术前治疗策略选择以及根治性术后复发风险预测提供指导。

4 PET在HCC-MVI中的应用进展

       PET是一种在分子生物水平对肿瘤代谢以及微环境进行探测的功能分子影像技术，一次检查可以显示全身肿瘤病灶。¹⁸氟-氟代脱氧葡萄糖（fluor-18-deoxy-glucose, ¹⁸F-FDG）是目前临床上最常用的PET显像剂，因其与天然葡萄糖结构相似，可被葡萄糖转运体转入细胞，但由于其无法参加肿瘤糖代谢，因此在影像学上表现为异常显像剂浓聚，肿瘤细胞的葡萄糖摄取旺盛，以此用来辨别肿瘤的良恶性甚至高中低分化程度^{[36, 37]}。PET-CT作为功能学与形态学的结合，广泛应用于评估HCC的侵袭性以及患者长期生存率。一项使用¹⁸F-FDG PET/CT对HCC-MVI进行术前预测的多中心研究表明，原发肿瘤与正常肝脏的FDG标准化摄取值比值（uptake value ratio, TLR）可用来表示肿瘤的FDG亲和力，以此来预测MVI状态^[38]。JIN等^[39]的进一步研究中发现TLR作为预测MVI和患者长期预后的独立因素，其通过疾病复发率或远处转移表现出比标准摄取值（standard uptake value, SUV）更好的预测价值。MORIO等^[40]于2020年进一步提出，多发肿瘤结节和MVI的存在可作为远处转移复发的独立预测因子，当肿瘤坏死率（tumor necrosis rate, TNR）≥1.53诊断肝癌远处转移复发的敏感度为91.7%，特异度为76.4%，准确度为79.1%，这表明HCC中的FDG摄取可用于术前预测MVI。然而在2021年KIM等^[41]对入组的14项合格研究进行Meta分析表明，¹⁸F-FDG PET或PET/CT的合并敏感度为67%，合并特异度为80%，敏感度较低，特异度中等，¹⁸F-FDG PET或PET/CT可能对HCC患者MVI的术前预测没有帮助，因此，在肝癌患者术前应用¹⁸F-FDG ET或PET/CT预测MVI时应慎重。

       总之，PET/CT可作为一种有效补充HCC早期转移指征的非侵入性生物标志物，但是否将PET/CT作为术前预测MVI的常规检查仍具有争议。

5 AI在HCC-MVI中的应用进展

       近年来，随着计算机科学的不断进步，AI在医学领域受到越来越多的关注^[42]。对于HCC而言，早期诊断的时效性以及复发预测的准确性对于患者的长期生存至关重要，近年来愈来愈多的研究致力于基于影像组学预测HCC早期复发，这其中就包括HCC-MVI的预测^{[43, 44, 45]}。一项基于术前动态对比增强MRI的深度学习（deep learning, DL）模型预测HCC患者MVI状态和临床结局的研究表明，在所有临床变量中，只有DL-MVI模型和AFP与MVI独立相关：DL-MVI模型（95% CI：14.027~91.056，P<0.001），AFP（95% CI：2.576~8.336，P<0.001），当DL-MVI模型与AFP组合以后AUC值为0.824 ^[46]具有良好的预测HCC-MVI和临床结局的性能。此外，ZENG等^[47]通过使用体素内不相干运动（incoherent intravoxel movement, IVIM）DWI模型引入一个注意机制，从特定b值到空间区域多个b值图像获取良好的病变特征，试验结果也同样证明了DL模型在预测HCC-MVI方面的优越性。YANG等^[48]纳入283例HCC患者的研究中发现，基于对比增强CT的DL影像组学模型在预测MVI中的AUC为0.909，准确度为96.47%，敏感度为90.91%，特异度为97.30%，且基于DL和临床特征的综合预测模型经验证后显示出很高的预测价值，具有显著的肿瘤分类和区分能力。然而在最近的一项研究中，CANNELLA等^[49]纳入了230例HCC患者，通过使用不同CT扫描仪采集以及通过随机划分（重复100次）和时间划分来分层，以模拟影像组学模型的顺序开发和临床使用，结果发现在100次重复随机划分队列中影像组学预测MVI的平均AUC为0.54，无复发的平均C指数为0.59，总生存率平均C指数为0.65。在时间分区队列中，影像组学模型预测MVI的AUC值为0.50、用于预测无复发和总生存率的C指数均为0.61。这表明影像组学模型用于预测MVI的性能较差，在100次重复随机划分和时间划分队列中不存在相似的性能，这与YANG等的研究存在一定的差异，作者分析可能是因为随机划分的模型性能具有较大的可变性。综上所述，基于影像组学的DL模型在预测HCC-MVI方面具有一定的临床效能，但是基于影像组学的分析所涉及的每一步仍需要优化和标准化，这在一定程度上限制了其临床应用。

       近年来DL在术前监测HCC-MVI以及病理分级方面的诸多研究中显示出了独有的临床价值^{[50, 51, 52]}，特别是卷积神经网络（convolutional neural networks, CNN）可以在初始卷积中捕获纹理信息。一项使用3D CNN对HCC-MVI进行无创预测的DL模型表明^[53]，3D CNN可以提供更详细的特征图，检查整个体积空间信息，以结合局部和全部信息，与影像组学分析方法相比，其不受人的经验限制，这使得特征的提取具有一定的客观性。此外，LI等^[54]研究纳入1 116例HCC患者通过构建放射学模型、深度卷积神经网络（deep convolutional neural network, DCNN）和二者组合列线图，AUC分别为0.809、0.929和0.940，这说明相对于单一列线图，联合列线图对MVI和预后的术前预测效能更好。最近罗紫薇等^[55]的研究也表明影像组学在术前预测HCC患者的MVI分级上展现出较高的临床价值，说明其可以更好地服务于为HCC患者制订个性化治疗方案。

       总之，随着机器学习的快速发展和普及，AI评估HCC-MVI将成为未来医学研究热点。基于影像组学的AI模型预测MVI虽具有客观性但由于其重复性差，临床应用还有待验证，传统的影像学检查手段对HCC术后生存率及血管侵犯的评估作用较为局限，而DL学习可以探索到更多的影像特征，分析肿瘤的异质性及肿瘤微环境，构建出稳定且适当的模型，未来或可取代影像组学模型更好地应用于临床。

6 小结与展望

       术前有效评估HCC-MVI状态是影响HCC患者远期预后的重要因素。传统影像学手段通过观察肿瘤与血管的解剖关系发现肿瘤异常表现，从而确定MVI状态，然而，由于其存在主观性而导致应用受限。新的功能影像能够将功能以及形态结合以定量定性分析肿瘤异质性，这将大幅度改善传统影像的弊端。此外，由于HCC在生物学水平上也同样显示出较大的肿瘤内和肿瘤间异质性，以DL为核心的AI作为新近研究热点，除了提取影像特征、临床信息特征外，有必要将各种可用的生物学方法引入影像组学领域，如基因组关联、免疫组织化学分析、局部显微病理图像纹理分析和宏观组织病理学标记物表达评估等。未来针对HCC-MVI的研究应更多地倾向于与生物学指标相结合，为治疗肝癌早期复发研究靶点增加更多可行的切入点。