0 引言

       慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是呼吸系统最常见的慢性炎性反应性疾病，以持续性气流受限为特征^[1]。COPD作为一种全身性疾病，除肺部炎症外，往往还合并诸多心血管疾病，患病率高达50%^{[2, 3, 4]}，主要包括肺源性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease, CHD）、慢性心衰、肺栓塞等，心血管疾病是导致COPD患者死亡的重要原因之一。一般情况下，COPD经过长期发展出现肺动脉高压继而引起右心室后负荷增加，导致右心室重塑并最终引起心力衰竭^{[5, 6]}。此外，COPD合并CHD也是导致COPD患者死亡的主要原因^[7]，患者不良事件发生风险及因再发心肌梗死、心力衰竭、冠状动脉血运重建、慢性阻塞性肺疾病急性加重期再入院的风险明显升高^[8]。近年来，随着研究的不断深入，发现即使在COPD疾病早期，未出现肺动脉高压且心脏血流动力学发生改变之前，COPD患者即可发生心肌功能及超微结构的损伤^{[9, 10, 11, 12]}。因此，早期诊断并有效干预对改善患者临床症状及预后至关重要^{[1, 13, 14, 15, 16]}。

       基于心脏磁共振特征追踪（cardiovascular magnetic resonance feature tracking, CMR-FT）技术可在左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常的情况下监测到心肌亚临床功能障碍^{[17, 18, 19]}，在各类心脏疾病心功能异常及预后评价方面具有重要价值^{[17, 20, 21]}。目前国外有少量针对COPD患者左心室功能异常的研究^{[9, 10, 22]}，但多应用超声心动图，并以评价COPD患者左心整体功能为主，尚未见应用美国心脏协会（American Heart Association, AHA）心肌16节段分析法对左心室基底段、中间段及心尖段心肌各方向（径向、周向及纵向）峰值应变（peak strain, PS）进行分析。而国内尚未见应用CMR-FT技术测定COPD患者左心室应变的相关报道，尤其是LVEF正常，且未合并慢性肺源性心脏病及CHD的COPD患者。因此，本文旨在通过CMR-FT技术定量评价上述COPD患者左心室整体及各节段不同方向的PS改变，探索早期、无创性诊断COPD患者左心室功能异常的可行性，在COPD患者出现严重心血管疾病（心肌损伤或心力衰竭）之前，及早发现左心室功能受损情况并予以保护性治疗，改善患者整体预后。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，通过川北医学院附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2021ER137-1。回顾性分析川北医学院附属医院2021年10月至2023年2月期间符合纳入及排除标准的47例COPD患者病例。纳入标准：（1）COPD诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2023年修订版）》^[23]，即使用支气管舒张剂后第1 s用力呼气末容积/用力肺活量<70%；（2）在进行心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance, CMR）检查前均行冠脉造影或冠脉X线计算机体层成像血管造影，且冠脉未见明显狭窄或狭窄率小于50%；（3）CMR延迟增强未见明显延迟强化；（4）心脏超声心动图及心电图检查均未见明显异常；（5）未见明显胸闷、胸痛、心悸等CHD症状；（6）进行检查时均处于稳定期。排除标准：（1）合并肺动脉高压和（或）右心室肥厚；（2）既往有心血管疾病史、已知任何心脏器质性疾病；（3）高动力循环疾病及高血压、糖尿病、肾病等影响心脏功能的疾病；（4）定期服用影响心脏功能药物的患者。最终纳入COPD患者47例，其中男25例，女22例，年龄39~58（47.26±4.66）岁，其中19例COPD患者冠脉轻度狭窄（狭窄率<50%），28例COPD患者冠脉未见明显异常。同时，纳入性别、年龄及吸烟习惯相匹配的正常对照组30例，男17例，女13例，年龄40~58（47.47±4.42）岁。正常对照组纳入标准：（1）在我院进行健康体检无重大器官疾病；（2）无心脏病相关家族史；（3）近期未服用任何影响心脏功能的药物。排除标准：图像质量不能满足后处理软件要求。研究前期，查阅相关文献，针对研究主要观察的结局指标，预估研究样本量时需要用到的参数及其大致范围，之后将数据代入PASS 15.0统计学软件进行样本量计算，其中检验水准α（即Ⅰ型错误的概率）取值为双侧0.05，检验效能度=1-β（β为Ⅱ型错误的概率）定为0.90，考虑20%的失访率，结果显示正常对照组样本量最低应为12例，COPD组样本量最低应为18例，因此本研究纳入样本量能够满足研究需要。

1.2 CMR扫描

       采用GE 3.0 T（Discovery MR750, USA）磁共振仪，32通道体部相控阵线圈及磁共振兼容的矢量心电门控和呼吸门控进行CMR检查，扫描前均进行呼气末屏气练习，以保障图像质量。取足先进仰卧位，呼气末屏气状态下扫描。采用平衡稳态自由进动序列获取各切面的稳态自由进动梯度回波电影序列，确保检查中不受心跳及呼吸运动的影响，采集参数：翻转角45°~50°，视野340 mm×360 mm，回波时间1.5~1.7 ms，重复时间2.9~3.4 ms，层厚8 mm。经外周静脉注入对比剂钆喷酸葡胺注射液（Magnevist，Bayer Healthcare，Germany，批准文号：国药准字J20080064）行延迟扫描，剂量为0.2 mmol/kg，注射速度控制在2.0~4.0 mL/s。采用敏感性反转恢复序列扫描，延迟10~15 min采集两腔心、四腔心和短轴层面。扫描参数：视野340 mm×360 mm，重复时间4.1 ms，回波时间1.6 ms，层厚8 mm，采集8~10层，反转时间300 ms。

1.3 CMR图像后处理

1.3.1 常规心功能分析

       应用离线心血管图像后处理软件CVI42（Version 5.14.2，Circle Cardiovascular Imaging Inc，Calgary，Alberta，Canada）进行常规心功能分析。首先将扫描的左心室短轴电影序列导入CVI42软件，通过其自动勾画功能，勾勒左心室心尖部至心底部每帧图像上收缩末期和舒张末期的心内膜及心外膜边界，自动勾画不准确时进行手动调整，获得以下常规心功能参数：左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume, LVESV）、左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume, LVEDV）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness, LVPWT）、室间隔厚度（interventricular septum thickness, IVST）、左心室每搏输出量（left ventricular stroke volume, LVSV）、LVEF、左心室心输出量（left ventricular cardiac output, LVCO）及左心室心肌质量（left ventricular mass, LVM）。

1.3.2 左心室心肌应变分析

       将扫描的左心室短轴、标准左心室长轴及标准四腔心电影序列图像导入同一离线心血管后处理软件CVI42，根据前述方法自动勾勒心内膜及心外膜边界，自动勾画不准确时进行手动调整，勾画的每条边界被定义为一系列点，CVI42软件通过识别这些点的位置变化来追踪心肌的运动轨迹，所有电影序列勾画完成后CVI42软件将根据AHA心肌16节段模型，经过分层算法计算每个心肌节段（基底段、中间段、心尖段）各方向（纵向、周向及径向）的PS并生成相应的牛眼图（图1），最后将每个心肌节段的数据进行综合分析得出反映左心室整体各方向的PS。

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图1  男，49岁，冠脉未见明显狭窄的COPD患者。1A~1C：在舒张末期心脏短轴位（1A）、标准左心室长轴位（1B）及四腔心（1C）电影序列上，勾勒左心室心内膜、心外膜及软件自动计算左心室整体及节段各方向PS测量示意图；1D~1F：左心室整体及各节段纵向（1D）、周向（1E）及径向（1F）PS牛眼图。COPD：慢性阻塞性肺疾病；PS：峰值应变。
Fig. 1  Male, 49 years old, COPD patients with no significant coronary artery stenosis. 1A-1C: On the end diastolic short axis (1A), standard left ventricular long axis (1B) and four chamber (1C) cine sequences, the left ventricular endocardium and epicardium are delineated, and the software automatically calculated the left ventricle peak strain in all directions of the global and segmental myocardium; 1D-1F: The left ventricle longitudinal (1D), circumferential (1E), and radial (1F) PS bull eye images. COPD: chronic obstructive pulmonary disease; PS: peak strain.

1.4 一致性检验

       为评估CMR-FT技术在观察者间及观察者内的一致性，由2名MRI诊断医师（分别为工作年限5年的主治医师和10年的副主任医师）采用双盲法分别对所有COPD患者的图像进行左心室应变相关参数分析。其中任意1名MRI诊断医师于2周后在对第一次测量结果不知情的情况下再次对77例受检者图像进行分析。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）[95%的置信区间（confidence interval, CI）]进行相关性分析，其中ICC>0.90认为一致性很好，>0.75~0.90认为一致性较好，>0.50~0.75认为一致性一般，≤0.50认为一致性较低。

1.5 统计学分析

       应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，计数资料以频数表示。两组计量资料分别采用Shapiro-Wilk进行正态分布检验，符合正态分布的两组间数据比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，两组间数据比较采用Mann-Whitney U检验。两组间性别比较采用卡方检验。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及常规心功能参数比较

       COPD组与正常对照组一般资料及常规心功能参数详见表1。COPD组年龄、性别及常规心功能参数与正常对照组比较均未见显著差异（all P>0.05）。

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表1  COPD组与正常对照组一般资料及常规心功能参数比较
Tab. 1  Comparison of clinical data and conventional cardiac function parameters between the COPD group and the normal control group

2.2 左心室整体应变相关参数比较

       COPD组与正常对照组左心室整体径向PS、周向PS、纵向PS详见表2，COPD组左心室整体各方向PS均明显低于正常对照组，径向及纵向PS减低显著，差异均具有统计学意义（all P<0.001）。

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表2  COPD组与正常对照组左心室整体应变相关参数比较
Tab. 2  Comparison of the left ventricular global strain related parameters between the COPD group and the normal control group

2.3 左心室应变相关参数一致性检验

       左心室心肌应变相关参数在观察者内及观察者间一致性检验结果详见表3。一致性检验结果显示，左心室整体、心尖段、中间段及基底段的应变相关参数在观察者内及观察者间一致性均很好（ICC>0.90）。

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表3  左心室应变相关参数在观察者内和观察者间的一致性检验
Tab. 3  Consistency test of the left ventricular strain related parameters intra-observer and inter-observer

2.4 左心室心尖段、中间段及基底段应变相关参数比较

       COPD组与正常对照组左心室心尖段、中间段、基底段应变相关参数比较结果详见表4。COPD组心尖段周向PS较正常对照组未见明显差异（P=0.268），余心尖段（径向PS、纵向PS）及基底段、中间段（径向PS、周向PS、纵向PS）均具有显著差异（all P<0.001）。

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表4  COPD组与正常对照组左心室局部应变相关参数比较
Tab. 4  Comparison of the left ventricular local strain related parameters between the COPD group and the normal control group

2.5 COPD患者中冠脉正常和冠脉轻度狭窄左心室整体及局部应变相关参数比较

       COPD组冠脉轻度狭窄与冠脉正常者左心室整体、心尖段、中间段及基底段应变相关参数比较结果详见表5。COPD组冠脉轻度狭窄与冠脉正常者左心室整体及局部（径向、周向、纵向）PS均未见明显差异（all P>0.05）。

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表5  COPD伴冠脉轻度狭窄和冠脉正常患者左心室整体及局部应变相关参数比较
Tab. 5  Comparison of the left ventricular global and local strain related parameters between COPD patients with mild coronary stenosis and normal coronary arteries

3 讨论

       本研究基于CMR-FT技术、通过病例对照研究的方法比较了COPD组与正常对照组左心室常规心功能和左心室整体及节段心肌各方向PS间的差异，并对COPD患者冠脉正常和冠脉轻度狭窄进行了亚组分析。本研究结果显示：COPD组常规心功能与正常对照组比较未见显著差异；COPD组左心室整体各方向（径向、周向及纵向）PS均低于正常对照组；左心室中间段、基底段各方向PS，心尖段径向及纵向PS较正常对照组显著减低，心尖段周向PS较正常对照组未见明显差异；在亚组分析中，冠脉轻度狭窄与冠脉正常COPD患者左心室整体及节段心肌各方向PS均未见明显差异。本研究率先在国内利用CMR-FT技术测定LVEF正常且未合并慢性肺源性心脏病及CHD的COPD患者左心室整体及节段心肌各方向PS；本研究重点关注COPD患者左心室整体及各节段亚临床期心肌功能障碍，旨在早期发现COPD患者左心室功能改变，并在COPD患者出现严重心血管并发症之前，早期诊断及治疗，改善患者整体预后。

3.1 COPD患者左心室结构及功能改变

       本研究显示COPD患者LVEDV、LVESV、IVST、LVPWT、LVSV、HR、LVCO、LVEF及LVM较正常对照组均未见明显差异。CENGIZ ELÇIOĞLU等^[22]研究表明COPD患者与健康对照组间LVEDD、LVESD、LVPW、IVST、左心室直径及LVEF均未见明显差异，与本研究结果基本类似。SABIT等^[9]研究显示LVM、LVPWT及LVEF与对照组相似。PELÀ等^[24]研究显示没有明显心血管疾病的COPD患者与正常对照组相比左心室收缩末期直径及容积、LVPWT、LVM、LVEF、LVSV均未见明显差异，但左心室舒张末期直径及容积减小，室间隔增厚，相对室壁厚度明显增加，出现了向心性重塑，原因可能与本研究排除了COPD合并肺动脉高压、高血压的患者，同时使用CMR-FT技术测量左心室常规心功能相关参数较二维超声心动图测量结果更为准确有关。

3.2 COPD患者左心室整体及各节段应变参数变化情况

       本研究表明COPD患者左心室整体及各节段（基底段、中间段及心尖段）纵向PS较正常对照组均明显减低。CENGIZ ELÇIOĞLU等^[22]、HILDE等^[10]、PIZARRO等^[25]应用超声心动图测量保留LVEF或未见明显心血管疾病的COPD患者，左心室整体及部分节段心肌纵向应变较对照组明显减低，表明COPD患者存在亚临床左心室收缩功能障碍，且合并肺动脉高压的COPD患者左心室心肌应变下降更为显著（-15.8%±1.9% vs. -14.4%±1.7%，P<0.01），与本研究结果基本类似；原因可能为COPD患者早期即存在肺小血管床破坏、血管重塑并随着疾病进展逐渐加重，至疾病后期出现肺动脉高压，导致右心室后负荷增加，继而引起左心室充盈量减少，故合并肺动脉高压的COPD患者左心室心肌应变下降更为显著。

       与CENGIZ ELÇIOĞLU等^[22]、PIZARRO等^[25]研究不同，本研究还对COPD患者左心室整体及节段各方向PS根据AHA心肌16节段模型进行了分析，结果显示左心室整体及基底段、中间段径向、周向PS较正常对照组均明显减低，两组间心尖段周向PS尚未见明显差异，提示COPD患者左心室局部收缩功能受损的不均一性，原因可能与左心室心肌纤维的空间构造相关^{[26, 27, 28]}。心肌纵向应变主要与心内膜下的纵向心肌纤维相关，在发生心肌微循环障碍、心肌缺血等情况下往往最早受累，是左心室应变参数中最易受损、反映心肌疾病最敏感的指标^{[29, 30]}；心肌周向应变与中层心肌有关，而心肌径向应变由全层心肌决定，故周向及径向应变受影响相对较晚，反映了进展期心肌损伤情况，表明未合并肺动脉高压且LVEF正常的COPD患者已存在明显左心室整体及局部收缩功能障碍，以中间段和基底段显著。COPD患者心尖段周向PS较正常对照组尚未见明显减低，推测原因可能为：首先心尖部由心外膜下心肌组成，受累相对较晚；其次，COPD患者左心室功能受损对心尖段影响相对较轻，且左心室整体收缩功能主要依赖于心肌周向运动^[31]，故心尖段周向应变的保留可能对COPD患者维持正常LVEF起到了一定的作用。

3.3 COPD患者中冠脉正常和冠脉轻度狭窄左心室整体及局部应变参数变化情况

       本研究发现COPD患者中合并冠脉轻度狭窄者约占40.43%（19/47），但冠脉轻度狭窄与冠脉正常者左心室整体、心尖段、中间段及基底段各方向PS均未见明显差异，提示COPD本身而非其心血管并发症导致了左心室心肌损伤，原因可能是COPD患者多伴随气流受限、过度充气及内源性呼气末正压，导致静脉回流减少，心室容量负荷减低，主动脉舒张压降低，冠脉血流灌注减少，引起心内膜下心肌缺血^{[9, 32]}；此外，全身炎症反应、低氧血症、氧化应激及血管功能障碍（动脉僵硬及内皮功能障碍）等与COPD心肌损伤也有密切关系^{[2, 9, 33, 34, 35]}。因冠脉自身存在强大的代偿能力，当主动脉舒张压降低导致冠脉血流灌注减少时，冠脉将最大限度扩张，以保证患者生存所需血供，故冠脉轻度狭窄与冠脉正常者左心室整体及节段各方向PS均未见明显差异。周晶晶等^[36]应用CT特征追踪技术测量冠脉主要分支轻度狭窄（狭窄率<50%）患者左心室各节段各方向PS，与正常对照组相比结果均未见明显统计学差异，表明冠脉狭窄率<50%时，通过冠脉的血流量仍可满足心肌正常收缩的需求，故冠脉轻度狭窄时左心室各节段各方向PS较正常对照组未见明显减低；本研究显示与正常对照组相比，COPD患者左心室整体及中间段、基底段各方向PS、心尖段径向及纵向PS均明显减低，但冠脉轻度狭窄与冠脉正常COPD患者左心室整体及节段各方向PS均未见明显差异，表明COPD患者即使未合并冠脉轻度狭窄，即已发生左心室心肌损伤，并且由COPD本身导致。

3.4 局限性

       本研究具有以下局限性：（1）本研究样本量较小，且未将COPD患者按慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD）分级进行对比分析，在后续的研究中会纳入更多的患者进行下一步的亚组分析；（2）本研究对象以中国汉族人为主，未纳入其他种族的心功能参数，可能对研究结果，尤其是左心室应变参数分析产生一定的选择性偏倚。

4 结论

       综上所述，利用CMR-FT技术可定量评价COPD患者左心室整体及各节段亚临床期心肌功能障碍，并且其心肌损伤由COPD本身导致；CMR-FT技术有望为疾病早期诊断及预后评价提供影像学依据。