0 引言

       在颅内肿瘤诊疗过程中，对比增强MRI扫描是常用的影像学评估手段^[1]。临床上颅脑MRI增强首选T1WI序列，通过给予含钆对比剂（gadolinium-based contrast agent, GBCA），GBCA与局部组织中的氢质子发生磁性相互作用，主要引起T1值缩短，与周围组织的信号强度（signal intensity, SI）形成对比^[2]。液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）能有效抑制脑脊液信号和背景脑组织信号，从而凸显异常长T2信号灶。FLAIR因反转时间较长而具有一定的T1效应，在注射GBCA后病灶在T2 FLAIR上也可出现强化。增强T2 FLAIR能显示在增强T1WI图像上被脑表面血管信号遮掩的强化，所以以往大部分研究者的关注点集中于脑膜病变和脑转移病变^{[3, 4]}。近年来不断有研究报道增强T2 FLAIR在血脑屏障^{[5, 6]}、血软脑膜屏障^[7]、血脑脊液屏障^[8]、血眼屏障^[9]、血迷路屏障^[10]及淋巴系统^[11]损伤相关疾病的检出、鉴别诊断方面具有一定优势。但目前增强T2 FLAIR尚未广泛应用于临床^[12]，原因包括：（1）增强T2 FLAIR适用的疾病谱尚未完全阐明；（2）增强T2 FLAIR的规范扫描参数尚未确定；（3）增加MRI检查时间等。本文针对增强T2 FLAIR序列的技术特点、正常影像表现以及在颅内肿瘤影像诊断中的应用现状、最新进展进行综述，为增强T2 FLAIR技术规范及颅内肿瘤的MRI检查序列选择、鉴别诊断、影像组学研究等提供参考。

1 增强T2 FLAIR序列的技术特点

       增强T2 FLAIR序列是指在注射GBCA后进行T2 FLAIR扫描的序列设计。GBCA可同时缩短T1、T2弛豫时间，但缩短T1弛豫时间是缩短T2弛豫时间的10倍左右，而且缩短T2弛豫时间表现为信号减低，所以一般不做颅脑增强后T2WI和质子加权成像^[13]。T2 FLAIR序列是以T2权重为主的反转恢复序列，180°翻转角的射频脉冲即反转脉冲激励后，所有组织的磁化矢量反转至-Z轴方向；反转脉冲关闭后，磁化矢量开始进行弛豫恢复。但反转恢复时间（time of inversion, TI）不足以让所有组织完成纵向弛豫，从而有一定的纵向弛豫对比^[14]。因此，GBCA引起T1弛豫时间缩短在T2 FLAIR图像上也可表现为高信号。

       体外研究^[12]记录了不同浓度GBCA下FLAIR图像的SI，根据SI≈exp（-TE/T2）[1-2exp（-TI/T1）]可知，FLAIR图像SI取决于T1值和T2值。当GBCA在一定浓度范围内时，FLAIR图像SI随GBCA浓度升高而增加；当GBCA大于一定浓度后，GBCA的T1效应已经饱和，由于T2缩短效应开始呈现信号减低。还有体模研究^[15]发现FLAIR序列图像SI达到峰值所需GBCA浓度低于T1WI序列图像，即增强T2 FLAIR对低剂量GBCA较敏感。而且在试管中钆双胺在T2 FLAIR序列图像上的SI峰值高于在T1WI序列图像上的SI峰值，因此较低剂量GBCA增强T2 FLAIR具有在体内达到常规剂量GBCA增强T1WI的强化效果的潜能，有望为颅内肿瘤评估GBCA减量提供成像方案，减少大剂量或多次使用GBCA进行增强扫描带来的肾脏纤维化、脑内钆沉积的风险^{[16, 17]}。

       增强T2 FLAIR在颅内的实际强化效果与GBCA浓度、GBCA弛豫率、延迟扫描时间都密切相关。颅内病灶强化需要两个先决条件：（1）缺乏中枢神经系统屏障、中枢神经系统屏障不完善、中枢神经系统屏障破坏或化学介质介导的血管通透性增加；（2）GBCA渗漏到邻近组织结构^[18]。GBCA从血管渗入细胞外间隙是一个动态过程，在注射GBCA后早期进行T2 FLAIR扫描时，GBCA可能浓聚于血管血池内，增强T1WI强化部分可能在增强T2 FLAIR图像上被遗漏；对于中枢神经系统屏障破坏情况不均匀、血管通透性不一致的病灶，延迟成像有助于显示GBCA缓慢到达的病灶结构，延迟时间伴随着GBCA浓度降低，可能恰好是增强T2 FLAIR强化效果最佳的时机。JIN等^[19]发现转移瘤在半剂量GBCA注射后不同T2 FLAIR延迟扫描时间强化效果不一样，3~5分钟后延迟扫描比早期扫描成像显示更好的肿瘤与正常白质的对比。进一步研究^[20]发现，脑转移瘤的增强T2 FLAIR强化程度与速率常数呈负相关，血管通透性可能是增强T2 FLAIR与增强T1WI强化程度不一致的原因。在脑胶质瘤^[15]、脑转移瘤^[21]、脑膜瘤^[22]的研究中显示，在半剂量注射条件下，延迟增强T2 FLAIR上瘤灶的强化效果与在常规剂量增强T1WI上的相当。但是延迟增强扫描可能会给繁忙的临床工作增加压力。有临床试验^[23]表明，常规剂量GBCA注射5分钟后T2 FLAIR扫描可以达到增强T1WI的强化效果，意味着可以在常规增强T1WI扫描后再扫描T2 FLAIR序列，而不需增加GBCA剂量。与2D FLAIR序列相比，3D FLAIR序列可以重建更薄的层面，而且几乎没有脑脊液搏动伪影^[24]。虽然目前还没有研究对比增强后3D FLAIR与2D FLAIR对低浓度GBCA敏感性的差异，但已有研究^{[25, 26]}表明增强3D FLAIR序列在病变与正常组织对比度上优于增强T1WI序列。

       既往研究除了在GBCA剂量、2D与3D成像方面进行比较，还在加快扫描时间、优化扫描参数方面进行了技术探索^[12]。2D FLAIR采用单次回波平面成像可以减少扫描时间，但受限于图像质量。3D FLAIR利用可变翻转角度的快速自旋回波技术延长回波序列。并行成像技术也可提速，但需要引入受控混叠技术来减少产生混叠伪影的风险。压缩传感与并行成像在减少3D FLAIR扫描时间方面具有协同作用。在典型的反转恢复到3D 快速自旋回波成像技术之前实施T2选择性脉冲可以减少不需要的T1加权和TR，从而缩短3D FLAIR的总采集时间。减少原始数据样本的数量和k空间数据的二次采样可能减少扫描时间，由于产生的图像次优，尚未在常规临床实践中进行。深度学习技术有望在数据稀疏的情况下改善图像质量^[27]。还有研究^[28]表示深度学习技术可以根据增强前的2D T2 FLAIR图像生成增强3D T2 FLAIR图像。由于脑脊液的T2弛豫时间远大于脑组织的T2弛豫时间，选择较长的TE可以显著减低脑组织信号，有助于检测脑脊液中细微钆渗漏^[29]。总之，既往研究已做出了很多努力来优化FLAIR序列，但是优化的同时也产生了新的变体，导致各种增强T2 FLAIR研究的结果难以进行比较，难以统一增强T2 FLAIR的规范扫描参数和成像方案。

2 增强T2 FLAIR序列的正常影像表现

       了解增强T2 FLAIR序列中的颅内正常强化结构，可以为异常强化征象判读提供参考。部分人脑室周围器官存在由有孔内皮细胞组成的丰富毛细血管网，缺乏血脑屏障。因此，在增强T2 FLAIR图像上，可以观察到正中隆起、脉络丛、垂体柄、漏斗隐窝、垂体后叶及松果体等结构强化^{[30, 31]}。在增强T2 FLAIR图像上，皮层血管、静脉窦及静脉窦壁、硬脑膜少见强化，其中硬脑膜强化多发生在颞叶岛盖处且多为双侧，静脉窦强化多发生在海绵窦。第四脑室外侧隐窝静脉常左右对称强化。通常在增强T2 FLAIR中强化的正常结构在增强T1WI上也有强化，但强化程度不及常规增强T1WI。此外，有研究^[32]借助增强T2 FLAIR延迟扫描来观察假定的脑膜淋巴管结构中的淋巴清除途径。

3 增强T2 FLAIR序列在颅内肿瘤影像诊断中的应用

3.1 脑及脑膜转移瘤

       脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤类型，以肺腺癌、乳腺癌等继发多见，好发于分支血管较窄的大脑皮髓交接区。原发肿瘤类型、转移灶的检出在脑转移瘤诊疗过程中至关重要，而MRI增强扫描是临床发现和诊断脑转移瘤最常用的手段。目前脑转移瘤是增强T2 FLAIR应用最多的颅内肿瘤，脑转移瘤临床试验标准化脑肿瘤成像方案的共识建议已认可增强T2 FLAIR序列在软脑膜转移瘤和一些脑实质转移瘤显示上的优势^[33]。既往研究^{[13, 25, 34]}表明与单独使用增强T1WI相比，加入增强T2 FLAIR可以提高脑转移瘤检出率，而且对于靠近皮质的表浅病灶或微小病灶，增强T2 FLAIR的瘤灶检出能力超过常规增强T1WI。也有研究^[35]结果显示增强T2 FLAIR与增强T1WI的转移灶检出数目相同，虽然在增强T2 FLAIR图像上病灶与背景的信号比率更高，但是可能受场强、T1序列选择影响，在增强T1WI图像上病灶强化更明显。JIN等^[19]发现转移瘤在半剂量增强T2 FLAIR上的强化显示效果与强化灶的大小、形态有关，对于直径<5 mm的病灶或者直径>5 mm的环形强化灶，增强T2 FLAIR上的强化效果优于增强3D T1WI。

       脑转移瘤在FLAIR序列上常可见大范围瘤周水肿高信号，可能会遗漏被水肿信号遮掩的瘤灶，影响在增强T2 FLAIR上强化肿瘤边界的判定。减影技术可以使肿瘤在增强T2 FLAIR上的强化显示更清晰，可以缩短病灶发现时间^[36]。借助增强T2 FLAIR联合减影技术还可以看到高级别胶质瘤瘤周水肿区强化例数较单发转移瘤多，有研究^[37]认为高级别胶质瘤瘤周水肿除了血管源性水肿所致，还与肿瘤细胞浸润有关，而转移瘤的瘤周水肿区无肿瘤细胞浸润。因此在高级别胶质瘤瘤周可以看到增强T2 FLAIR强化，而少数单发转移瘤可以因为血脑屏障破坏，GBCA渗入而在水肿区出现强化。还有研究^[38]认为在鉴别高级别胶质瘤和脑转移瘤时，以增强T2 FLAIR序列作为参照测量瘤周水肿区的ADC值及相对ADC值可以提高鉴别效率。

       尽管加扫增强T2 FLAIR序列可以提高转移瘤灶检出率和鉴别诊断效能，但转移瘤灶在增强T2 FLAIR上的强化效果还受到瘤灶大小、位置、瘤周水肿、GBCA用量、设备条件、技术参数等影响，在临床应用中增强T2 FLAIR还是需要结合常规增强T1WI序列和减影技术进行综合分析。

3.2 弥漫性胶质瘤

       弥漫性胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，在我国的5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌^[39]。细胞异型性明显、细胞增生率高、坏死和微血管增生是弥漫性胶质瘤的组织学上的高级别特征，因肿瘤快速增殖形成的缺氧肿瘤环境可导致血管内皮生长因子升高，血管内皮生长因子和坏死相关炎症产生的化学介质可以提高血管通透性，在增强T1WI上表现为不同程度强化；幼稚的肿瘤新生血管基底膜不完整，GBCA外渗在增强T1WI上可表现为“磨玻璃样”中度强化^[18]。肿瘤内不同血管通透性微区并存可能导致空间上GBCA浓度不同，增强T2 FLAIR在低浓度GBCA微区的强化显示比增强T1WI更明显，导致增强T2 FLAIR图像上囊变坏死腔较增强T1WI显示较小、继而弥漫性胶质瘤在增强T2 FLAIR上的强化边缘厚度比在增强T1WI上要大^{[40, 41]}。胶质瘤软脑膜转移在成人胶质瘤患者中的发生率高达16.2%，然而胶质瘤侵犯软脑膜是临床影像诊断工作中容易忽视的问题^[7]。增强T2 FLAIR对于软脑膜强化灶的显示比增强T1WI更清楚，可以更加客观地评估患者的病情。

       2021年发布的第5版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类^[42]强调整合组织学特征和分子特征进行诊断，目前弥漫性胶质瘤的确诊需要通过手术切除或者活检来获取标本，因此有研究尝试用影像学方法无创预测弥漫性胶质瘤的分子病理结果。一项异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）基因突变状态预测研究^[41]表明基于增强T1WI的强化特征视觉评分预测效能比基于增强T2 FLAIR的高，然而基于增强T2 FLAIR的影像组学预测模型的效能比基于增强T1WI的影像组学预测模型更高。刘书涵等^[43]从成人弥漫性低级别胶质瘤的增强T2 FLAIR图像中提取了851个影像组学特征，分别构建支持向量机（support vector machines, SVM）、随机森林（random forest, RF）、极致梯度提升（eXtreme gradient boosting, XGBoost）、轻量级梯度提升机（light gradient boosting machine, LightGBM）及逻辑回归（logistic regression, LR）模型，筛选出12个与1号染色体短臂及19号染色体长臂（1p/19q）状态显著相关的特征，RF模型准确率在验证集中高达88.24%。在一项针对成人及青少年颅内弥漫性中线胶质瘤伴H3 K27M突变研究^[44]中，对于增强T1WI强化表现不明显的病例，增强T2 FLAIR强化呈现更为明显，有助于该类型肿瘤的鉴别诊断。有研究者^{[7, 45]}表示增强T2 FLAIR上观察到的胶质瘤软脑膜转移复发更常见于IDH野生型和H3 K27M突变的成人胶质瘤患者，并且发现软脑膜转移与胶质瘤初诊间隔时间长是成人胶质瘤患者预后良好的影响因素。

       术后放化疗引起的血管通透性增高或血脑屏障破坏可以导致切缘强化面积扩大，用肉眼从常规MRI序列区分胶质母细胞瘤复发和假性进展有一定难度^{[39, 46, 47]}。增强T2 FLAIR对血脑屏障通透性的增加敏感。有研究^[48]表明联合使用减影增强T1WI和减影增强T2 FLAIR的影像组学特征的SVM模型在鉴别治疗相关改变和肿瘤复发方面优于单独使用减影增强T1WI或减影增强T2 FLAIR。

       由此可见，在增强T2 FLAIR图像上弥漫性胶质瘤的强化特征可能反映了更丰富的肿瘤信息。然而受平扫FLAIR高信号、囊腔GBCA浓聚的T2缩短效应等因素影响，弥漫性胶质瘤增强T2 FLAIR的强化特征细节通过肉眼判读容易存在主观差异。影像组学方法从医学图像中高通量提取海量影像特征，可充分利用肉眼难以识别的深层信息并量化，避免了传统征象判读带来的主观误差^{[49, 50]}。然而，目前基于增强T2 FLAIR的影像组学研究较少，基于增强T2 FLAIR的影像组学模型泛化能力及生物学可解释性有待进一步研究。

3.3 脑膜瘤

       脑膜瘤是颅内轴外最常见的原发肿瘤，直径大于2 cm脑膜瘤常有脑内和脑外双重动脉血供，瘤体边缘部分的包膜可能由较少的软脑膜动脉供血^[51]。脑膜瘤在增强T1WI上多可见脑膜尾征，而在增强T2 FLAIR上可能由于瘤体边缘部分GBCA浓度低于中央部分，多呈肿瘤边缘弧线状高信号^{[35, 51, 52]}。有研究^[53]认为增强T2 FLAIR周边弧线状强化征与双重血供有关，并在仅增强T2 FLAIR可见肿瘤周边弧线状高信号的病例有更多的表面微血管。有研究^[51]借助增强T2 FLAIR上呈现完整边缘强化的这一具有代表性的征象将脑膜瘤与发生在硬脑膜上的恶性肿瘤区分，然而有2例恶性硬脑膜肿瘤（鳞状细胞癌和黏液表皮样癌的硬脑膜转移）在增强T2 FLAIR序列上有完整的边缘强化，作者认为可能也与有软脑膜动脉供血有关。然而在前庭神经鞘瘤上也可以观察到增强T2 FLAIR肿瘤边缘强化，但前庭神经鞘瘤是无包膜肿瘤，没有双重血供^[54]。增强T2 FLAIR肿瘤边缘强化征象有助于鉴别脑膜瘤与其他恶性肿瘤，但良、恶性脑膜瘤鉴别能力仍存在争议^{[51, 52]}，且增强T2 FLAIR肿瘤边缘强化的病理机制尚不明确。

3.4 中枢神经系统淋巴瘤

       中枢神经系统淋巴瘤（central nervous system lymphoma, CNSL）可累及大脑、软脑膜、脊髓、眼，好发于脑表面和深部脑室旁，其中弥漫大B淋巴细胞瘤约占90%。弥漫大B细胞瘤常围绕血管生长形成袖套状浸润，破坏血管壁，因此在MRI上表现为大范围水肿和明显强化^[18]。同时弥漫大B细胞瘤细胞致密、网状纤维丰富，在DWI上呈弥散受限，在增强T1WI上GBCA通过缓慢，可表现延迟强化。由于增强T2 FLAIR在脑膜病变检出具有优势，国际原发性CNSL协作小组将增强T2 FLAIR纳入成像建议^[55]。有研究^[56]发现大多数免疫功能正常的CNSL在增强T2 FLAIR上表现为瘤周边缘强化，且强化边缘似乎在增强T1WI强化瘤体外。有学者^[40]认为增强T2 FLAIR上的周边边缘强化是CNSL肿瘤细胞聚集于血管周围同时对血管周围区域的血脑屏障破坏较明显导致的。实性高级别胶质瘤在形态学和常规增强T1WI上表现与CNSL相似，然而CNSL目前主要治疗方法为放化疗，高级别胶质瘤则需要进行手术切除，两者需要进行鉴别。增强T2 FLAIR瘤周边缘“薄层样”强化征象在实性高级别胶质瘤少见，可以帮助鉴别实性CNSL和实性高级别胶质瘤^[40]。目前增强T2 FLAIR在CNSL影像诊断中的应用较少，在增强T2 FLAIR上CNSL瘤周边缘强化征象的病理机制尚不明确，有待进一步研究。

3.5 垂体腺瘤

       目前垂体微腺瘤的检出依赖于动态对比增强MRI，GBCA在垂体微腺瘤中表现为“慢进慢出”，在增强早期MRI图像上明显强化背景下垂体瘤呈低强化改变，同时随着时间的延迟可伴有GBCA的潴留。受限于层厚，大多数垂体微腺瘤在常规MRI扫描中难以检测到，增强3D T2各向同性的快速自旋回波容积采集（Volume ISotropic Turbo spin echo Acquisition, VISTA）序列扫描^[57]可以提高病灶的检出率。FLESERIU等^[58]提出3D梯度回波序列阴性的库欣病患者均可以在增强T2 FLAIR序列上表现出高信号。囊性垂体腺瘤和Rathke囊肿是鞍区最常见的两种囊性病变，Rathke囊肿囊内蛋白含量高，与伴有出血的囊性垂体腺瘤信号相似，用增强T1WI鉴别有一定难度。Rathke囊肿起源于Rathke囊残余，囊壁由正常垂体前叶组成，在增强T2 FLAIR上通常不强化。而囊性垂体腺瘤的囊壁由肿瘤细胞组成，垂体瘤囊变可在增强T2 FLAIR上出现颇具特征的沿囊肿内缘的甜甜圈样增强^[59]。增强T2 FLAIR有利于提高垂体微腺瘤的检出率，以及囊性垂体腺瘤和Rathke囊肿的鉴别，但仍需大样本病例进一步研究证实。

4 总结与展望

       增强T2 FLAIR与常规增强T1WI在不同血脑屏障破坏程度肿瘤成分中提供互补的信息，不但有利于瘤灶检出、鉴别诊断，还可以帮助预测肿瘤基因分型、区分真假性进展，在脑及脑膜转移瘤、弥漫性胶质瘤、脑膜瘤、CNSL、垂体腺瘤等颅内肿瘤的影像诊断及鉴别诊断中发挥一定的临床价值。但现有研究仍然存在一些局限性：（1）多为单中心回顾性研究；（2）应用研究较多，病理机制研究较少，脑肿瘤手术很难做到完整取材，当增强T2 FLAIR与增强T1WI强化不匹配肿瘤成分体积较小时不便于活检取样；（3）没有规范的成像技术参数，需要在合作中规避多中心的标准化偏差；（4）多数研究未采用减影方法，平扫FLAIR高信号会影响图像信号变化观察，T2 FLAIR强化征象判读存在一定主观性；（5）轻微强化或无强化病例可能会导致基于感兴趣区域的定量分析研究的偏倚。未来应进一步优化扫描参数及图像后处理技术，推进增强T2 FLAIR规范成像方案，基于神经导航和立体定向活检进行更为精准的病理影像对照研究。同时，随着影像组学等智能影像方法的发展，增强T2 FLAIR在多模态影像模型中的作用也是值得探讨的问题。