0 引言

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第6常见恶性肿瘤，同时是肿瘤第3致死病因^{[1, 2, 3]}。据2018年全球癌症数据统计显示，全球新发HCC 84万例，死亡78万例，其中我国新增及死亡占比均超过一半（约55%）^[4]。HCC患者的不良预后与HCC的病理类型和分子亚类有关，常见的组织病理类型包括粗梁型、细梁型、假腺管型和致密型，35%的HCC为特殊的病理亚型^[5]。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）发布的第五版《消化系统肿瘤分类》^[6]将HCC按病理亚型分为粗梁-团块型HCC（macrotrabecular-massive HCC, MTM-HCC）、脂肪性肝炎样型HCC（steatohepatitic HCC, SH-HCC）、纤维板层型HCC（fibrolamellar HCC, FL-HCC）、硬化型HCC（scirrhous HCC, SHCC）、透明细胞HCC（clear cell HCC, CC-HCC）、嫌色型HCC（chromophobe HCC, CHCC）、富含淋巴细胞型HCC、富含中性粒细胞型HCC八种。不同亚型HCC存在组织病理学上的差异^[7]，可能不会表现动脉期高强化和廓清的典型HCC影像特征，这给HCC的无创诊断带来了挑战。同时，部分HCC特殊亚型的预后有异于常规HCC，如MTM-HCC被认为是HCC术后早期复发的独立危险因素^[8]；已报道的产生粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）的HCC病例，肿瘤生长迅速、易发生转移^[9]，使得各HCC亚型的治疗策略尚不明确。故本文总结了HCC 8种亚型的影像学特征，并重点介绍了目前对这些亚型的病理组织学理解、与临床实践的相关性，旨在增加对HCC各亚型的了解、帮助术前无创识别HCC亚型，为管理患者、精准治疗提供更多理论依据。

1 MTM-HCC

       MTM-HCC定义为梁索厚度>10个细胞的HCC^[10]，常见于乙型肝炎感染患者^[11]。研究证明MTM-HCC与更具侵袭性的生物学和分子特征密切相关^[12]，如高甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）水平、抑癌基因肿瘤蛋白53（tumor protein 53, TP53）突变^[13]、肿瘤较大、卫星结节和血管侵犯。据报道MTM-HCC与早期复发和低生存率相关^[11]，早期精确地检测MTM-HCC有助于优化个体化治疗方案。MTM-HCC在8种亚型中研究最多、文献最丰富，目前主要集中于临床及放射特征，然而对于预测MTM-HCC的最佳生物标志物尚无共识，未来还需进一步研究探讨。

       CHA等^[14]研究显示MTM-HCC在CT和MRI上主要表现为瘤内动脉、动脉期瘤周强化及肿瘤边缘不光滑等影像特征。LI等^[15]将动脉期病灶强化范围超过20%或50%、坏死和缺血确定为MTM-HCC独立预测因素。MULÉ等^[16]基于多期增强MRI鉴别MTM-HCC与非MTM-HCC，结果显示实质性坏死是MTM-HCC独立预测因子，65%的MTM-HCC（17/26）伴有实质性坏死，预测特异性为93%（117/126）。CHEN等^[12]定量定性分析比较两者的影像学表现差异，发现MTM-HCC患者较非MTM-HCC患者肿瘤明显较大、动脉期强化程度低、肝胆期（hepatobiliary phase, HBP）肿瘤/肝脏实质信号强度比值较低、肿瘤/肝脏表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）比值较低；定性分析显示MTM-HCC患者更多表现为T2WI明显高信号、病灶坏死或缺血、靶样外观、包膜缺失或不完整、晕状强化和马赛克结构。RHEE等^[17]基于MTM-HCC 提出2个诊断标准：>20%动脉期低血管成分；>50%的低血管成分和≥2个辅助表现（瘤内动脉、动脉期瘤周强化、肿瘤边缘不光滑）。其中标准1具有高敏感性，标准2具有高特异性。YANG等^[18]研究多因素分析发现晕状强化是MTM-HCC亚型独立预测因子。

2 SH-HCC

       非酒精性脂肪性肝病是西方国家最常见的肝脏疾病^[19]。2019 WHO《消化系统肿瘤分类》将SH-HCC分类为常见的HCC亚型之一，发生率为5%~20%^[20]。SH-HCC分化良好，表现出与非肿瘤性脂肪性肝炎相似特征，即炎症、肝细胞气球样变性、Mallory-Denk小体和细胞周围纤维化^[21]。与典型HCC患者相比，SH-HCC患者糖尿病和高血压发生率更高，血清胆固醇和甘油三酯水平也更高^[22]。SH-HCC体积较小，分化程度较高，侵犯胆管的频率较高^[22]，多见于基础脂肪性肝炎患者^[23]。2019 WHO《消化系统肿瘤分类》中认为SH-HCC与常规HCC预后相似，但目前尚无充分报道对此进行验证。

       INUI等^[24]研究纳入20例SH-HCC患者，对临床病理和影像学特征进行评价。病理结果显示SH-HCC中分化18例（90%）、高分化2例（10%），20例肿瘤中有12例（60%）呈弥漫性脂肪肝特征，8例（40%）呈局灶性。CT结果显示16例（80%）患者平扫低密度、动脉期强化和延迟期洗脱。MRI显示20个肿瘤中有16个（80%）显示明显的脂肪沉积（其中10个弥漫性，6个局灶性），MRI T1WI反相位信号降低，动脉期明显强化。SH-HCC还需与其他含脂肝脏病变鉴别，如脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂肪增多症、腺瘤、再生结节等^[25]。SH-HCC虽富含脂肪，但具备HCC动脉期高强化、非周边廓清和包膜形成典型特征^[26]。

3 FL-HCC

       FL-HCC是由Edmondson于1956年确诊的罕见（<1%）HCC亚型^[27]，肝硬化、病毒性肝炎、AFP升高与FL-HCC无关^[28]。大多数病例诊断时已处于晚期，通常见于无肝病的年轻患者，病因尚不清楚^[29]。FL-HCC由包裹在致密纤维间质中的大型嗜酸性肿瘤细胞组成，胞浆内也可见苍白或透明的小体，电镜下显示线粒体数量增加，是FL-HCC特有的特征^[28]。虽然近年来对FL-HCC研究进展迅速，但在基因组水平上的认知尚且有限。

       GANESHAN等^[30]研究纳入33例术前行多期增强CT检查的FL-HCC患者，结果示67%（22/33）患者表现为孤立性肿块，64%（21/33）边界清晰，91%（30/33）呈低密度，73%（24/33）出现中央星状瘢痕。伴有中央星状瘢痕中88%（21/24）瘢痕内可见钙化，动脉期82%（27/33）呈显著强化，门静脉期64%（21/33）呈等或轻度强化。一项回顾性研究^[31]纳入了31例行腹部CT检查、11例行MRI检查的FL-HCC患者，31例CT检查患者中24例（77%）肿瘤边界清晰，21例（68%）钙化，22例（71%）存在中央瘢痕，20例（65%）发生腹部淋巴结病变。11例行MRI检查患者T1WI上均呈低信号，10例T2WI呈高信号，9例存在中央瘢痕并在T1WI和T2WI显示低信号。

       综上，FL-HCC CT通常表现为单发低密度较大肿块，边界清晰、呈分叶状，65%~70%病例存在钙化、星状瘢痕以及肿瘤坏死^[28]。FL-HCC非瘢痕部分MRI显示T1WI低信号、T2WI高信号，中央瘢痕T1WI和T2WI均呈低信号。MRI增强模式与CT相似，动脉期呈明显非均匀强化，门静脉和延迟期呈等或轻度强化。FL-HCC影像学特征一般需与局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia, FNH）鉴别，两者都见于无肝硬化病史年轻患者，且影像学都存在中央瘢痕。具体鉴别如下：FL-HCC中央瘢痕T2WI呈低信号，而FNH的中央瘢痕呈高信号^[26]；钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增强MRI肝胆期，FL-HCC通常表现为低信号，而FNH表现为显著高信号^[32]。

4 SHCC

       SHCC发病率约占HCC的5%^[33]，与乙型肝炎相关性较弱，血清AFP水平较低^[26]。关于SHCC的预后存在争议^[26]，预后优于常规HCC，与常规HCC预后相似或比常规HCC预后差等皆有报道，具体还需进一步研究确定。SHCC病理特征表现为肿瘤细胞嵌于丰富的纤维间质中^[34]，这一病理特征使其在影像学上与胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）相似，均表现为分叶状肿块，早期肿瘤外周边缘强化，随后对比剂渐进式向心填充^[35]。CHOI等^[35]研究显示T2WI中心低信号、包膜和纤维间隔是区分SHCC与ICC的重要影像学表现。PARK等^[36]研究提出动脉高强化比例≥肿瘤直径的20%是鉴别SHCC与ICC的唯一显著MRI特征。

       KIM等^[34]纳入952例HCC患者，其中39例（4%）患者为SHCC。CT表现为肿瘤边界不清（76%）、动脉期和门静脉期外周边缘强化（62%）、延迟强化（95%）、肝表面回缩（59%）。杨晓燕等^[33]研究显示10例SHCC患者7例病灶形态不规则，10例均表现为T1WI低信号，7例动脉期呈环形强化，6例门静脉及延迟期持续或填充强化，SHCC包膜皱缩发生率高（5/10，50%）、延迟包膜强化发生率低（1/10，10%）。当HCC高危患者存在结构均匀、血管扩张、强化时间延长、包膜皱缩等影像表现，应首先考虑SHCC。

5 CC-HCC

       CC-HCC发病率为3%~7%^[26]，据报道CC-HCC与肝硬化有关，预后优于非透明细胞型肝细胞癌^[37]。CC-HCC组织学特点为胞浆内糖原积聚，80%以上肿瘤呈透明细胞形态，肿瘤含变性脂肪可作为诊断依据^[26]。黄科峰等^[38]报道了一例不典型CC-HCC影像表现，存在延迟期环形强化假包膜、病变周围胆管扩张，动脉期强化-时间密度曲线呈“快进慢出”型。有研究发现^[39]较普通HCC相比，CC-HCC瘤内脂肪信号出现率更高，瘤内动脉征出现率更低。刘欣灵等^[37]对37例CC-HCC研究显示，其中27例CC-HCC T1WI为等-稍低混杂信号，T2WI均表现为不均匀高信号，37例CC-HCC DWI序列均呈不均匀高信号。多期增强扫描31例表现出典型“快进快出”强化，即动脉期肿瘤呈均匀或不均匀明显强化，门脉期和/或延迟期病灶强化低于肝实质。基于上述报道，尚不能归纳出CC-HCC的影像表现，原因在于病例数目有限、选择研究的影像学方式存在差异。

6 CHCC

       CHCC是WHO第五版《消化系统肿瘤分类》中新纳入的HCC亚型，具有独特的组织学特征（嫌色型细胞伴间质变性和假性囊肿形成），发病率约为10%^[40]。CHCC定义为几乎透明的细胞质和局部显著的核异型性肿瘤细胞^[41]。与普通HCC相比，两者总体生存率和无复发生存率相似，但CHCC多见于女性，与端粒选择性延长表型密切相关^[40]。目前国内外文献缺乏对嫌色型HCC 影像特征的研究，已知WOOD等^[42]报道了6例CHCC患者CT与5例CHCC患者MRI表现，CT上表现出典型HCC影像特征，即“快进快出”；MRI上均表现为T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，关于CHCC的影像研究还有待进一步开展。

7 富含淋巴细胞型HCC

       淋巴上皮癌（lymphoepithelioma-like carcinomas, LELC）是一种由大的未分化上皮细胞和丰富淋巴样基质组成的肿瘤，广泛存在于鼻咽部、食道、胃、肺等器官，极少发生于肝脏^[43]。2010年，WHO将LELC定性为未分化癌细胞，伴有明显的淋巴细胞浸润^[44]。2019年WHO更新了LELC关键组织学特征，即HE染色在大多数领域淋巴细胞数量超过肿瘤细胞。此外WHO还提出了一种新的HCC亚型，称为富含淋巴细胞型HCC。关于富含淋巴细胞型HCC影像特征的文献匮乏，仅有少量研究进行描述。YUAN等^[45]研究报道了3例淋巴上皮癌样HCC，在MRI上表现如下：异质性、中央坏死及T2WI呈高信号。ZHANG等^[43]研究结果显示肿瘤在T1WI序列上呈低信号，增强扫描动脉期强化。

8 富含中性粒细胞型HCC

       富含中性粒细胞型HCC又称粒细胞集落刺激因子产生型HCC，是一种极为罕见的HCC亚型，发生率不到1%^[26]，目前关于富含中性粒细胞型HCC的最佳管理治疗信息不足。G-CSF是一种天然产生的糖蛋白，由骨髓基质细胞合成。G-CSF刺激祖细胞分化，增强中性粒细胞功能。产生G-CSF的肿瘤特点是无感染的白细胞增多和高血清G-CSF水平^[46]。KOHNO等^[47]报告了一例富含中性粒细胞型HCC，增强CT表现为动脉期高强化和非周边廓清，肿瘤中心呈低密度区，提示坏死或退变。AUER等^[48]依据WHO《消化系统肿瘤》第五版中8种HCC亚型进行分类，探讨Gd-EOB-DTPA增强MRI检查术前预测价值，结果显示富含中性粒细胞型HCC多见于典型强化模式，DWI序列130个富含中性粒细胞HCC其中92个可观察到弥散受限，富含中性粒细胞HCC亚型HBP期多呈等至高信号。

9 总结与展望

       典型HCC通常可由影像学确诊，无需组织病理学证实。然而关于HCC亚型，如透明细胞型HCC、嫌色细胞型HCC、富含中性粒细胞型HCC和富含淋巴细胞型HCC等影像学特征表现并不典型，在无病理诊断情况下难以实现术前预测，因此本文总结了HCC多种亚型的影像学特征，旨在增加了解、帮助术前无创识别。另外部分HCC亚型预后较差，为临床医生在患者管理、治疗上带来阻碍。既往虽有关于HCC特殊亚型的相关研究，但样本量小且基本为单中心、回顾性研究，无法制订客观统一的诊断标准。未来尚需更多大样本、多中心、前瞻性的研究，也期待影像组学、深度学习、人工智能投入到HCC特殊亚型的预测中，从而制订出客观统一的诊断标准，以非侵入性影像诊断方式帮助临床术前识别HCC亚型，进一步实现个体化治疗。