0 引言

       紧张性头痛（tension type headache, TTH）是原发性头痛中最常见的类型^[1]，在普通人群的终生患病率高达78%^[2]。2016年全球疾病、伤害和风险因素负担研究中，TTH导致的伤残损失健康寿命年为720万年^[3]。YU等^[4]指出TTH导致的生产力损失对社会造成的年度间接财务损失总额为2332亿元人民币。TTH已然成为全球主要的公共卫生问题，并对社会和我们的日常生活产生了巨大的影响，然而TTH的病理生理机制尚不完全清楚。近年来，静息态功能MRI（resting state functional MRI, rs-fMRI）的飞速发展给我们认识TTH的疾病机制打开了新的视角，使得进一步探讨TTH的疾病机制成为可能。众多学者表明TTH患者的额上回、额中回等多个脑区的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）^{[5, 6]}、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）^[7]发生改变，但是这些结果不能提供整体大脑功能连接变化的信息。度中心度（degree centrality, DC）是一种基于图论的方法，用来测量大脑整个连接矩阵内给定脑区与其他脑区之间的功能关系^[8]，可以减少根据先验假设选择大脑区域而导致的可能偏差^[9]。因此，DC可以为表征全脑神经网络异常提供强大的依据，这种方法已广泛用于神经精神疾病的研究^{[10, 11, 12, 13, 14, 15]}。然而在TTH领域，迄今为止还没有DC的相关研究。在基于rs-fMRI研究中，基于血氧依赖水平（blood oxygen level-dependent, BOLD）的功能MRI信号可被划分为5个频段：slow-2（0.198~0.250 Hz）、slow-3（0.073~0.198 Hz）、slow-4（0.027~0.073 Hz）、slow-5（0.010~0.027 Hz）和slow-6（0.000~0.010 Hz）^{[16, 17]}，其中slow-6、slow-3和slow-2频段主要反映低频漂移、白质信号和高频生理噪声，而slow-4和slow-5频段被认为与灰质震荡有关。本研究旨在通过研究TTH患者在slow-4和slow-5频段的DC值变化，以加深我们对这种头痛疾病的理解。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性纳入自2018年5月至2019年7月来潍坊医学院附属医院神经内科就诊的TTH患者，同时获取患者的人口统计学和临床数据，包括年龄、性别、受教育程度及疼痛的视觉模拟评分法（Visual Analog Scale, VAS）得分、病程及疼痛发作频率。

       纳入标准：（1）符合2013年国际头痛疾病分类第三版（International Classification Headache Disorders-3β, ICHD-3β）^[18]中TTH的诊断标准；（2）汉族；（3）18~60岁；（4）右利手；（5）无认知功能障碍；（6）无MRI检查禁忌。

       排除标准：（1）酒精、尼古丁或药物滥用；（2）已知患有高血压、糖尿病等系统性疾病；（3）焦虑、抑郁等神经、精神系统疾病的患者；（4）其他类型的头痛患者或慢性疼痛障碍；（5）颅内有器质性病变的患者；（6）怀孕或月经期妇女。

       招募与TTH患者在年龄、性别、受教育年限及利手相匹配的健康对照（healthy control, HC）组。

       纳入标准：（1）汉族；（2）18~60岁；（3）右利手；（4）无认知功能障碍；（5）无MRI检查禁忌。排除标准同TTH组排除标准。

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经潍坊医学院附属医院医学伦理委员会批准，全体受试者均签署了知情同意书，批准文号：2017YX118。

1.2 仪器设备

       采用美国GE 3.0 T Signa HDxt磁共振扫描仪和头颅八通道相控阵线圈。受试者头部两侧加塞海绵垫以减少头动，同时佩戴耳塞以减轻噪声。要求被试扫描期间勿动、闭眼并且保持清醒。首先，进行T2WI扫描以排除颅内有器质性病变的受试者，然后采集静息态BOLD-fMRI图像，最后采集3D-T1WI图像。具体扫描参数如下：

       （1）轴位T2WI：TR 4150 ms，TE 110 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵320×256，层数20，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，激励次数1次，回波链长度24，扫描时间37 s。

       （2）BOLD-fMRI功能像：采用梯度平面回波序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，翻转角90°，层厚4 mm，层间距0 mm，层数32，扫描时间400 s，时间点200个。

       （3）3D-T1WI结构像：采用3D扰相梯度回波序列，TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，翻转角15°，层数188，层厚1.0 mm，层间距0 mm，扫描时间250 s。

1.3 fMRI数据处理及指标的计算

1.3.1 数据预处理

       基于MATLAB R2017b平台（MathWorks, Natick, MA, USA），使用RESTplus 1.24 ^[19]（http://www.restfmri.net）工具包对原始数据进行预处理。步骤如下：（1）舍弃前10个时间点；（2）时间层校正；（3）头动校正，剔除头动大于3 mm或者转动角度大于3°的受试；（4）空间标准化，通过DARTEL配准方法以3 mm×3 mm×3 mm的分辨率对蒙特利尔神经研究所模板进行微分同胚解剖配准；（5）去线性趋势以消除长时间扫描热漂移对信号的影响；（6）采用线性回归方法将Friston-24作为协变量去除；（7）对每个体素的时间序列分别进行slow-4（0.027~0.073 Hz）、slow-5（0.010~0.027 Hz）频段的滤波。

1.3.2 DC计算

       基于MATLAB R2017b平台（MathWorks, Natick, MA, USA），使用RESTplus 1.24 ^[19]工具包计算DC。首先，计算每个体素和全脑其他体素的时间序列之间的相关性，以获得皮尔逊相关系数的全脑体素矩阵。阈值设置为r>0.25^[20]以消除噪声引起的弱相关性。其次，将每个体素的DC值除以全脑平均DC值来获得标准化的DC值，最后对所有的标准化的DC图进行4 mm×4 mm×4 mm全宽半峰（full width at half maximum, FWHM）的空间平滑。

1.4 统计学分析

       所有行为学数据均使用IBM SPSS 21.0软件进行统计分析。采用两独立样本t检验判断TTH组和对照组在年龄和受教育程度以及扫描仪内的头部运动是否匹配，采用χ²检验评价TTH组与对照组的性别是否匹配。

       使用DPABI v4.0对DC值进行统计分析^[21]（http://rfmri.org/dpabi）进行两样本t检验，以检查TTH组和HC组之间的DC差异。基于高斯随机场理论进行多重比较校正（GRF，体素水平P<0.001，团块水平P<0.05，双尾）。

       最后，采用相关分析评估显著差异脑区的DC值与VAS得分、疼痛发作频率及病程进行相关分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学资料

       本研究共收集TTH患者33例，HC 38例。经过筛选后，33名TTH患者和31名HC被纳入最终样本，其中7名HC因头部过度运动而被排除在外。如表1所示，TTH患者和HC之间的年龄、性别分布和受教育年限差异无统计学意义。此外，头动（frame-wise displacement, FD）分析表明TTH组和HC组之间差异无统计学意义。

点击查看表格

表1  TTH组与HC组的人口学特征
Tab. 1  Demographic characteristics of TTH patients and HC

2.2 TTH组与HC组的DC分析

       在slow-4（0.027~0.073 Hz）频段，没有脑区显示出组间差异。在slow-5（0.010~0.027 Hz）频段，TTH组右侧额中回（Frontal_Mid_R, MFG.R）、右背外侧额上回（Frontal_Sup_R, SFGdor.R）的DC值显著增加（表2，图1）。

点击查看大图

图1  TTH患者与HC组在slow-5频段（0.010~0.027 Hz）DC值差异脑区图（GRF校正，单个体素P<0.001，簇大小P<0.05）。TTH：紧张性头痛；HC：健康对照；DC：度中心度。
Fig. 1  Brain map of DC values between TTH patients and HC group in the slow-5 band (0.010-0.027 Hz) (GRF correction, voxel level P<0.001, cluster level P<0.05). TTH: tension-type headache; HC: healthy control; DC: degree centrality.

点击查看表格

表2  TTH患者与健康对照组在Slow-5频段（0.010~0.027 Hz）DC值差异
Tab. 2  The degree centrality difference in Slow-5 (0.010-0.027 Hz) frequency band between tension-type headache patients and healthy controls

2.3 相关分析

       以右侧额中回峰值坐标（30，48，36）和右侧背外侧额上回峰值坐标（15，0，60）为球心，半径为6 mm做种子点，结果显示两个感兴趣区在slow-5（0.010~0.027 Hz）频段与TTH患者的VAS得分、病程、疼痛发作频率之间均没有相关性（表3）。

点击查看表格

表3  TTH患者DC值差异脑区与VAS得分、疼痛发作频率、病程的相关性分析
Tab. 3  Correlation analysis between the difference of DC value in brain area and VAS score, headache attack frequency, disease duration in patients with TTH

3 讨论

       本文采用DC的方法研究了TTH患者在slow-4（0.027~0.073 Hz）和slow-5（0.010~0.027 Hz）频段的全脑功能网络连接模式的差异。作为一种非常实用的rs-fMRI数据分析方法，DC是在体素水平计算BOLD活动中一个脑区与大脑其他区域之间的连接总数或总加权连接，间接反映这个脑区在整个大脑网络中的作用和地位；DC值越高表明通过该节点的连接强度越大，该节点在网络中越重要。结果显示，在slow-4（0.027~0.073 Hz）频段没有脑区显示组间差异；在slow-5（0.010~0.027 Hz）频段，右侧额中回及右侧背外侧额上回的DC值显著增加。此外，相关分析结果显示，DC值异常的脑区与TTH患者的VAS得分、病程及疼痛发作频率之间均无显著相关性。本研究首次对TTH患者的DC值进行分频段研究，是既往对于TTH脑功能磁共振研究的重要补充，为TTH发病机制的深入研究提供了一定的影像学依据。

3.1 TTH组较HC组DC值增高的脑区

       本研究的主要发现是TTH患者的前额叶的DC值增加，前额叶皮层是指除初级和次级运动皮层外的额叶前部部分，被认为通过调节皮层和皮层下损伤途径参与下行疼痛控制系统^[22]。一方面，额中回在疼痛的认知评估和调节中发挥重要作用^[23]；另一方面，额中回与背外侧额上回同属于背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC）^[24]，而dlPFC作为额顶网络的重要组成部分，除参与情绪、执行功能、认知控制外，还通过重塑皮层-皮层下通路来调节疼痛感知^[25]。2019年CHEN等^[26]发现发作性TTH患者额上回、额中回的灰质体积增加；2021年，ZHANG等^[6]研究表明TTH患者额上回、额中回的ReHo值显著增加；同年，LI等^[7]研究表明TTH患者的额上回、额中回的ALFF值也发生改变；张诚诚等^[27]发现TTH患者额中回的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）值发生改变。因此，dlPFC可能是TTH病理生理神经元回路中的重要区域。BRIGHINA等^[28]研究认为重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）偏头痛患者的dlPFC可以调节皮层和皮层下通路对疼痛感知进行主动控制从而减轻痛。与我们的结果类似，马萧童等^[29]发现原发性痛经患者的背外侧额上回的DC值增高，这说明额中回和额上回在全脑的整合功能是增加的，从而进一步提高了TTH患者的疼痛感知和调节能力。

3.2 分频段研究及频段特异性

       本研究的另一重要发现是TTH患者的DC变化具有频段特异性，具体体现在slow-5（0.010~0.027 Hz）频段较slow-4（0.027~0.073 Hz）频段对TTH患者的DC变化更敏感。既往研究表明灰质相关的振荡主要发生在slow-4（0.027~0.073 Hz）和slow-5（0.010~0.027 Hz）频段^[17]，并且这两个频段对不同的脑疾病敏感性不同，这在很多神经和精神疾病中也显示出来。例如，LIAO等^[30]报告，伴抑郁症的帕金森病和无抑郁症的帕金森病的DC具有频率依赖性和频段特异性，即slow-4频段可以提供更深入的诊断信息，额内侧回、辅助运动区和边缘系统可能是伴抑郁症的帕金森病的关键节点；HAN等^[31]研究表明，slow-5（0.010~0.027 Hz）频段在检测遗忘性轻度认知障碍患者的后扣带回/楔前叶和海马旁回中的自发脑活动异常方面更为敏感。我们的结果显示slow-5（0.010~0.027 Hz）频段在检测TTH患者DC方面较slow-4（0.027~0.073 Hz）频段更为敏感，额中回和背外侧额上回可能是TTH的关键节点，然而，这种频率特异性是否可以用于TTH的诊断，仍有待于进一步更深入的研究。

3.3 不足及展望

       在解释研究结果时，应考虑到本研究中的几个局限性。首先，样本量相对较小（TTH组33例，HC组31例），没有根据TTH的亚型和病程进行分组，这可能会对脑震荡模式产生一定影响。在未来的研究中，我们会增加样本量并根据病程进行进一步细化研究。其次，由于采样率低（TR 2 s），生理噪声（如呼吸和心脏搏动）无法完全消除。第三，本研究中，我们只关注了TTH的功能变化，而没有检查结构异常。在后续的研究中，我们将使用基于体素的形态测量学分析或扩散张量成像分析进一步探讨TTH患者的结构异常。

4 结论

       本研究中，我们采用了DC的方法来比较TTH患者在slow-4（0.027~0.073 Hz）和slow-5（0.010~0.027 Hz）频段下全脑网络节点中心性的异常改变及其与临床特征的相关性，结果表明右侧额中回、右侧背外侧额上回可能是TTH的关键节点，并且这种改变具有频段特异性。综上所述，特定频段的使用有助于检测TTH的神经变化，以便对该疾病有一个更加全面的认识。