0 引言

       如今，急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）已成为我国居民的主要死因，也是国际上致残和死亡的主要原因之一^{[1, 2, 3]}。这其中，前循环卒中占比高达80%，是AIS的主要分类^[4]。目前临床常用AIS治疗方案的选择和联合应用已日趋成熟，其中尽管静脉溶栓已成为国际上广泛认同的AIS治疗首选^{[5, 6, 7]}，然而受诸多因素所致，我国溶栓治疗率仅有2.4%，绝大多数患者仍选择了药物保守治疗方案^[8]。

       AIS的治疗关键是改善缺血区的脑血循环，药物疗法能否达到预期效果可使用多种影像手段进行全脑灌注判定，但受技术所限，责任血管的灌注能力评估及其对预后的影响程度鲜有研究。尽管DSA可以实现单支血管供血区域的可视化，然而该技术是有创的，同时电离辐射剂量高，无法提供脑血流灌注定量信息且由于高压注射器的使用易导致血管树分布的评估错误^[9]。随着MR设备的更新发展，动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）技术在颅内灌注方面的病情评估和治疗预测应用逐渐得到认可和推广^{[10, 11]}。血管选择性动脉自旋标记技术（territorial ASL, TASL）是在ASL基础上实现的针对性血管灌注信息显示技术，可显示单支脑动脉的血液动力学信息，近些年在AIS中用来证明侧支循环对缺血半暗带的贡献及区分血栓栓塞与血液动力学卒中等方面研究进展较多^{[12, 13, 14]}，但在其他方面较少涉及。本研究旨在探讨TASL技术相关指标对急性前循环缺血性脑卒中（acute anterior circulation ischemic stroke, AACIS）患者使用药物保守治疗短期预后的影响价值。

1 材料与方法

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经河北省人民医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2023072。

1.1 研究对象

       回顾性连续纳入自2019年5月至2023年5月在河北省人民医院神经内科收治的确诊AACIS患者136例，其中男74例，女62例，年龄（62.21±10.32）岁。病例入选标准：（1）患者急性起病，并由神经内科确诊为AACIS；（2）患者在发病6小时内进行了卒中MRI检查，包括颅脑的磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）及TASL序列，且DWI图像存在颅内单侧典型病灶；（3）患者根据自身情况住院选择了药物保守治疗，并在10 d出院前例行MRI复查，复查项目与（2）相同；（4）患者90 d后复诊；（5）根据中国缺血性卒中分类亚型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification, CISS）诊断为大动脉粥样硬化（large-artery atherosclerosis, LAA）、穿支动脉疾病（perforating artery disease, PAD）及心源性卒中（cardioembolic stroke, CS）类型^[15]。排除标准：（1）患者曾有卒中、肿瘤、感染、血液病或外伤等影响颅内灌注功能的疾病；（2）患者在住院期间出现出血转化等病情恶化情况；（3）患者在90 d时间内曾接受其他类型的干预或治疗方案；（4）MRI图像质量差。所有入组患者均按《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》进行基于抗血栓、降脂固斑、改善侧支循环及活血化瘀等药物治疗^[16]。

1.2 设备序列

       采用美国GE公司生产的Discovery Slient 750W 3.0 T磁共振设备。入组患者在治疗前均进行了横断位的MRA、DWI（b=1000 s/mm²）及TASL检查。其中MRA扫描范围包全颅内前后循环，TR 23 ms，TE 3 ms，FOV 24 cm×24 cm，激励次数1次，矩阵384×160；DWI扫描范围包括全颅脑，TR 4800 ms，TE 78 ms，FOV 24 cm×24 cm，激励次数 3次，矩阵130×160。TASL的定位以MRA为基础，使用Spiral采集数据联合快速自旋回波（fast spin echo, FSE）信号读取方式，对左右双侧的颈内动脉C1段远端进行超选择性ASL（superselective ASL, SS-ASL）技术的定位标记，标记时避开其他血管，并选择垂直于横断面的血管段，根据实际方位信息填写X1（R/L=+/- mm）及Y1（A/P=+/- mm），标记区域（radi X × radi Y）为圆形15 mm×15 mm，具体参数：TR 4256 ms，TE 10.9 ms，FOV 20 cm×20 cm，带宽62.5 kHz，激励次数2次，矩阵512×4，标记后延迟（post label delay, PLD）时间1525 ms，层厚4.0 mm，扫描层数以包全前循环动脉为准，扫描范围起始位于标记层向头侧25 mm处，扫描顺序由颅底至颅顶，扫描时间约为3 min 8 s。

1.3 数据测量

       将扫描数据传输至专用工作站进行后处理，在图像校正后分别得到选择性脑血流量（territorial cerebral blood flow, TCBF）及表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图。之后利用ADC与TCBF图进行叠加匹配，以缺血病灶的ADC<620×10^-6 mm²/s区域作为梗死核心^[17]，在核心周围以TCBF≤20 mL/（100 g•min）确定其严重低灌注的缺血范围^[18]，即含梗死核心在内的缺血半暗带。以上区域全部通过调整阈值范围进行界定，然后用兴趣区（region of interest, ROI）法将其标出。而对于周围TCBF>20 mL/（100 g•min）的区域属于良性缺血区，由于在经典的卒中模型中已被证实不存在梗死风险和影响临床进程^[19]，故不在研究范畴内。记录患者入院前检查中含梗死核心的所有层面测得区域的TCBF值，以各层TCBF值之和除以测量的层数记作TCBF疗前，使用3D Slicer 4.10版开源软件（http://www.slicer.org）的“Segmentation editor”功能将绘制的ROI进行保存，并导入至患者治疗10 d后的TCBF层面，微调使两者匹配良好，记录当前TCBF值并进行相同处理后将其记作TCBF10 d。将病灶区TCBF10 d与健侧进行比对得到相对选择性脑血流量（relative CBF, rTCBF），也即疗后责任血管的灌注改变程度，将rTCBF<0.7定义为灌注不足，0.7≤rTCBF≤1.3为灌注改善，rTCBF>1.3为灌注过度^[20]，如图1。

1.4 研究方法

       使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）对患者入院病情进行基线评分；使用改良的Rankin量表（Modified Rankin Scale, mRS）对患者治疗后90 d预后情况进行评分，并将评分≤2分定义为预后良好（0：完全无症状；1：有症状但无显著功能障碍，可完成所有以往从事的职责与活动；2：轻度残障），共70例，将评分>2分定义为预后不良（3：中度残障；4：重度残障；5：严重残障；6：死亡），共66例；根据北美症状性颈动脉内膜切除术试验组（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy TriM, NASCET）标准测定责任血管的狭窄度，并将狭窄程度>70%定义为重度狭窄，≤70%为非重度狭窄^[21]。

       将上述指标[基线NIHSS评分、卒中种类、责任血管狭窄度分类、缺血ROI的TCBF疗前、TCBF10 d、rTCBF分类、病灶ROI体积（3D Slicer获取）]及患者临床资料[年龄（以60岁为界分层）、性别、高血压病史、糖尿病史、高血脂病史、吸烟史、饮酒史、身体质量指数（body mass index, BMI）]纳入统计模型。

1.5 统计分析

       以上数据计量资料使用均值±标准差来表示，对不同预后组之间进行Mann-Whitney U检验；计数资料使用例（%）表示，不同预后组间进行χ²检验；对差异具有统计学意义的指标进行多因素联合logisitic回归分析，使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线对多因素联合分析的预测性能进行准确性检验。以上统计均使用SPSS 24.0软件计算，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

       统计表明，年龄（分层）、基线NIHSS评分、卒中种类、责任血管狭窄度、TCBF疗前、rTCBF分类以及病灶ROI体积均对AACIS患者药物保守治疗方案的短期预后具有显著影响价值（P<0.05），详见表1。

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表1  单因素分析结果
Tab. 1  Results of univariate analysis

2.2 多因素联合logistic回归分析

       结果可见，年龄（分层）、基线NIHSS评分、卒中种类、TCBF疗前及ROI体积这4种因素对AACIS患者药物保守治疗的短期预后具有显著影响价值（P<0.05），详见表2。其中，年龄、基线NIHSS及病灶ROI体积的OR值均<1，三者与预后呈负相关；TCBF疗前与卒中种类中PAD的OR值均>1，两者与预后呈正相关。

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图1  男，61岁，左侧基底节区急性缺血性脑卒中，穿支动脉疾病（PAD）分型，基线NIHSS为3分，责任侧血管非重度狭窄，采用药物保守治疗方法。1A~1C为责任病灶兴趣区（ROI）的疗前扩散加权成像（DWI）、选择性脑血流量（TCBF）（蓝箭）与健侧对照区TCBF（红箭），其TCBF疗前为13.394 mL/（100 g•min），相对选择性脑血流量（rTCBF）为67.1%；1D~1F为疗后10 d复查图，病灶ROI（蓝箭）TCBF10 d为18.387 mL/（100 g•min），与健侧对照区（红箭）相比，rTCBF为103.9%，属疗后灌注改善。该患者疗后90 d的mRS为1分，NIHSS为1分，预后良好。
Fig. 1  Male, 61 years old, diagnosed with acute ischemic stroke in the left basal ganglia region, classified as perforating artery disease (PAD). His baseline NIHSS score is 3, and the responsible side of the vessel is non severe stenosis. Conservative medication treatment was used. 1A-1C show the DWI of pre-treatment, territorial cerebral blood flow (TCBF) (blue arrow) and contralateral control area TCBF (red arrow) of the responsible lesion area of interest (ROI). The TCBF before treatment was 13.394 mL/（100 g•min）, and the relative TCBF (rTCBF) was 67.1%; 1D-1F show a 10 d follow-up image after treatment, with a lesion ROI (blue arrow) TCBF10 d of 18.387 mL/（100 g•min）and rTCBF of 103.9%, comparison with healthy control area (red arrow)，indicating improvement in perfusion after treatment. The patient's mRS and NIHSS scores were 1 and 1 respectively after 90 d treatment, indicating a good prognosis.

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表2  多因素联合logisitic回归分析结果
Tab. 2  Results of logistic regression analysis with multiple factors combined

2.3 多因素联合分析的准确性检验

       在上述多因素联合logistic回归结果的基础上，计算得到利用该联合因素诊断患者预后的概率数值并绘制ROC曲线（图2）结果可见，利用年龄、基线NIHSS评分、卒中种类、TCBF疗前及ROI体积5种因素联合对患者预后进行预测的方法切实有效（P<0.05），ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.962（95% CI：0.925~1.000），具有较高预测价值，其约登指数为0.800，敏感度为96.7%，特异度为83.3%。

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图2  多因素联合分析的诊断效能受试者工作特征曲线。
Fig. 2  Diagnostic effectiveness receiver operating characteristic curve chart for multifactor joint analysis.

3 讨论

       目前，缺血病灶再灌注是唯一被证明对急性缺血性脑卒中行之有效的疗法^{[22, 23]}，而患者的预后与再灌注的程度及时效性息息相关。实际上，药物保守治疗方案是最不得已为之的选择，然而它适用性高、风险性小，反而成为受众最广的治疗手段。与既往研究方式不同，本试验利用TASL技术得到了责任侧血管的灌注信息，并首次将该类灌注相关指标及患者基线临床资料纳入到了预后模型进行统计分析。研究结果可见，年龄、基线NIHSS、PAD卒中分型、TCBF疗前及病灶ROI体积5个因素对AACIS患者的药物治疗90 d预后具有显著意义，联合模型的预测性能较高。而在该治疗方式下，试验发现患者预后并不依赖于责任血管的灌注提升，这在以往研究中鲜见报道。这些发现可有助于临床更好地理解卒中患者在药物治疗预后中的神经病理生理机制。

3.1 预后影响因素

       如今，随着脑卒中患者逐渐增多，国内外针对脑卒中的预后问题做了大量研究，证实了许多因素与其预后密切相关^{[24, 25]}。在多数的同类研究中，年龄、基线NIHSS以及病灶ROI体积都与AIS患者短期预后存在密切关系。其值越高，患者预后不良的可能性则越大^{[26, 27]}。本试验中，年龄的OR为0.108，基线NIHSS的OR为0.615，病灶ROI体积的OR为0.138，表明值越大，预后越差的可能性更高，这与既往结论是一致的。

       迄今为止，关于CISS分型与急性缺血性脑卒中预后的相关性报道仍不多见。在本研究单因素分析中，预后良好组的PAD分型占较高比例（64.3%），而预后不良组中，LAA比例最高（75.8%）。多因素分析中，PAD分型则对预后具有显著影响，OR为90.154，表明该类患者短期预后较好。究其原因，CAPLAN^[28]曾提出两种病理机制：纤维玻璃样变性及分支动脉粥样硬化，前者多发生于直径<200 μm的穿支动脉远端，后者多见于直径200~400 μm的穿支动脉近端部分，证实了PAD与LAA及CS相比，病变范围小，涉及因素少，非急骤发病，且周边血液循环及代偿途径多，故相对预后较良好。

       此外，脑卒中的损伤程度与脑血流灌注改变有直接关系^[29]。一旦核团CBF降至10~20 mL/（100 g•min）时，细胞电活动和离子通道功能停止，但仍可保持细胞连接，若缺血区血供恢复，细胞功能还可挽回，这正是经典的缺血半暗带理论^[30]，也是AIS患者急于挽救的部分。此时如灌注进一步减低，则会使本就脆弱的脑组织和血管在组织水肿加剧情况下引起局部压力过高，导致已形成的侧支血管局部压力增大，血流减少，进一步加重脑组织损伤^[31]。本试验中，选用的是TCBF，绝大多数情况下TCBF≤CBF，故该理论同样适用于TCBF。结果发现，患者的TCBF疗前与短期预后有显著的正向影响关系（OR为4.611），其值越低，短期预后差的可能性越大，这与上述理论是一致的。

3.2 非预后影响因素

       尽管预后良好组中非重度狭窄占绝大比例（88.6%），但最终其并非显著影响因素。LIMA等^[32]研究了126例AACIS患者的自然病程，发现其侧支循环是良好预后的关键性预测因素，而责任血管的狭窄程度和位置与预后没有相关性，该试验同样证实了这一点。

       至于疗后责任血管的灌注改变也即rTCBF，早有权威报道，AIS的标准治疗方案为血管再通治疗，也就是迅速改善被阻塞的责任血管灌注量^{[32, 33]}。遗憾的是，本研究结果中尽管患者在治疗后rCBF出现明显改善的情况占预后良好组的大多数（72.9%），但依然不是预测患者预后的关键性因素，这与既往研究存在差异。MENDELSON等^[33]证实AIS患者在6至24小时内接受机械取栓治疗迅速改善责任血管的灌注能力后，预后将得到显著提高。而本研究中未能得到类似结论，原因一方面是入组患者并未在“治疗窗”内及时接受溶栓或介入治疗，而是在药物帮助下改善了责任侧血管的灌注情况，尽管CBF的恢复是一个重要过程，但脑缺血后的延迟再灌注可能会诱导大量氧自由基，加速脂质过氧化及急性炎症反应，从而导致细胞凋亡，加重缺血脑组织的损伤程度^[34]；另一方面，患者的短期预后，依然与受损脑组织的全部灌注情况息息相关，而不仅是责任血管，特别是在其阻塞期间，可能更取决于侧支循环及代偿机制的建立情况^[35]。故短期预后并不依赖于责任血管的灌注改善，这与以往设想有所区别。该发现有助于指导临床在AACIS患者药物治疗中，应更关注其侧支循环的建立和巩固，以期改善预后。

3.3 局限性

       最后，本研究仍存在局限性，如单中心研究，样本量不全面，纳入指标片面，且预后回访节点较单一等，这都可能会导致统计数据的局部偏倚，比如像高血压病史、糖尿病史、高血脂病史等脑血管风险因素，在有些既往研究中与患者预后息息相关，但在本研究中并不相同，一方面可能与入组样本量有关，再则可能是由于治疗方式的不同导致结果差异。在后续努力中，研究将继续收集更多样的患者数据（包括不同的治疗方式），将侧支循环纳入到统计指标中来，同时延长预后回访时间，期望得到更有价值的结果。

4 结论

       综上所述，本研究利用TASL技术将AACIS患者在药物治疗过程中的责任血管灌注相关信息及基线临床资料纳入预后模型进行统计分析，得到了年龄、基线NIHSS、PAD卒中分型、TCBF疗前及病灶ROI体积5个关键性的90 d预后影响因素。同时发现该条件下，患者短期预后并不依赖于责任血管的灌注提升。这些发现为临床进一步提高卒中患者在药物治疗中的预后能力提供了影像学依据。