0 引言

       甲状腺结节是甲状腺最常见的病变，甲状腺结节在成人体检中的患病率约为4%~7%，其中，约5%~15%诊断为恶性结节^[1]。在过去的30年间甲状腺结节的发病率在急剧增长^[2]。在新版指南中有关甲状腺结节的流行病学研究显示，成人甲状腺结节患病率高达20.43%^[3]。XU等^[4]对甲状腺结节发病因素的研究中显示年龄及低密度脂蛋白降低均是男女性甲状腺结节发病的高危因素。对于甲状腺结节良恶性的鉴别诊断是影像检查的重要内容，对临床决策有重要价值。提高鉴别甲状腺结节良恶性的能力，可以避免不必要的手术，防止延误甲状腺癌症治疗。随着MRI技术的发展与进步，甲状腺MRI检查在甲状腺结节诊断中的应用增多^{[5, 6, 7]}。功能MRI作为MRI中重要的一部分，可以为甲状腺疾病提供更多客观、真实的病灶信息。近来也有许多关于甲状腺功能MRI的研究出现，有许多学者的研究显示动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）定量参数[对比剂容积转运常数（volume transport constant, K^trans）、速率常数（rate constant, Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（extravascular extracellular volume fraction, Ve）]及弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）中的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值在鉴别甲状腺良恶性结节中存在较高的诊断价值。DCE-MRI定量参数的原理是由TOFTS等^[8]提出的一种药物动力学模型，可以定量测定肿瘤内的毛细血管血流。在SONG等^[9]、陶全等^[10]、钟任佳等^[11]的研究中均显示K^trans在甲状腺良恶性结节中存在明显差异。在SAKAT等^[12]的研究中也显示K^trans在良恶性结节间存在差异，且随结节恶性程度增高而减低。在PAUDYAL等^[13]的研究中也显示出K^trans在判断甲状腺乳头状癌侵袭性中的价值。但目前多数研究病例数少，未得出可以界定甲状腺结节良恶性的阈值。在何江波^[14]、任崧等^[15]的研究中均显示ADC值在甲状腺良恶性结节之间存在差异，恶性结节ADC值明显低于良性结节。在王娴等^[16]的研究中显示出ADC值在恶性结节不同分级中也存在差异，可以辅助评估恶性结节术前分级。但甲状腺良恶性结节ADC值的界定还存在争议。随着小视野弥散加权成像的应用，有研究显示其在定量参数的测量中更为精准^{[17, 18]}。小视野弥散加权成像是一种可以仅激发小范围感兴趣区的技术，在图像变形、伪影、模糊度方面有明显提高或改善，已有研究显示小视野弥散加权成像在甲状腺MRI中显示出优于常规DWI的图像质量^[19]，随着图像质量的提高，噪声减低，定量参数测量的准确性也能得到提高^[20]。目前在DCE-MRI定量参数与小视野弥散加权成像ADC值之间的联合还尚未有报道，因此本文通过联合西门子ZOOMit DWI中的ADC值及DCE-MRI定量参数建立联合诊断模型，对甲状腺良恶性结节进行有效鉴别，为辅助临床诊疗甲状腺结节提供更多依据，推进甲状腺MRI应用规范化。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经滨州医学院附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：LW-190。回顾性分析2022年1月至2023年10月于滨州医学院附属医院初诊的甲状腺结节病例38例，并获取其性别、年龄、MRI图像、病理结果等一般资料。纳入标准：（1）经临床医生确认有甲状腺结节，并行手术切除且经病理证实；（2）甲状腺结节病灶直径≥1.0 cm；（3）术前行MRI检查并获得T1WI、T2WI图像、ZOOMit DWI及DCE-MRI图像。排除标准：（1）MRI图像因伪影等原因达不到诊断标准者；（2）术前穿刺、放化疗及手术治疗者；（3）合并其他肿瘤疾病者；（4）DCE-MRI数据软件无法处理或达不到诊断要求者；（5）由于结节内囊变、纤维化、钙化严重导致结果异常者。

1.2 检查方法

       MRI检查采用德国SIMENS 3.0 T磁共振扫描仪（Skyra SIMENS, Germany）及16通道甲状腺线圈（TH160-3T，苏州众志医疗科技有限公司，中国，江苏苏州）。检查过程中，患者取仰卧位，下颌部微抬，充分暴露甲状腺，保证线圈与患者颈部贴合。嘱患者在过程中避免吞咽及大幅度的呼吸，保证均匀有规律地呼吸，在检查前进行适当的呼吸训练。

1.2.1 常规MRI平扫及其参数

       横断面T1加权像采用T1WI vibe，参数如下：TR 7 ms，TE 2.46 ms，视野200 mm×200 mm，采集矩阵256×243，层厚2 mm，层间距0.4 mm。横断面、冠状位T2WI采用水脂分离快速回波自旋序列（DXION turbo spin echo, DXION TSE），参数如下：横断面，TR 3090 ms，TE 106 ms，视野210 mm×157 mm，采集矩阵 256×192，层厚3 mm，层间距0.6 mm；冠状位，TR 2100 ms，TE 111 ms，视野280 mm×210 mm，采集矩阵220×240，层厚2 mm，层间距0.4 mm。

1.2.2 DWI检查及其参数

       DWI检查采用ZOOMit DWI序列进行。参数如下：TR 5799 ms，TE 70 ms，视野223 mm×65 mm，采集矩阵110×100，层厚3 mm，层间距0.6 mm，b值取0和800 s/mm²。

1.2.3 DCE-MRI扫描及其参数

       DCE-MRI扫描使用高压注射器（MED TRON, Germany）于患者肘静脉处注射钆双胺注射液（规格15 mL，通用电气药业上海有限公司，中国），用量约0.2 mL/kg，注射速率2.5 mL/s，随后注入生理盐水20 mL，流率3~4 mL/s。在DCE-MRI序列启动扫描后，于第3~4期扫描时注入对比剂并行连续DCE-MRI扫描。在进行动态成像采集之前，先使用T1 mapping序列扫描，分别以2°和15°两个翻转角组成，获取打药前甲状腺T1 map值，之后再进行DCE-MRI序列扫描。采用T1WI Vibe DCE-MRI扫描，DCE-MRI序列的具体参数：TR 5.25 ms，TE 2.5 ms，激励次数1次，翻转角9°，视野220 mm×220 mm，层厚3 mm，层间距0.4 mm，采集40期，时间288 s，每期7.2 s。

1.3 图像分析

       测量甲状腺结节的ADC值：由两名具有10年头颈部影像诊断经验的影像科主治医生共同阅片确定甲状腺结节的位置，意见不一致时，经讨论后达成一致意见。利用SIMENS 3.0 T磁共振扫描仪的后处理工作站（Singo via. Workstation, Siemens），在ZOOMit DWI序列对应的ADC图勾画圆形感兴趣区（region of interest, ROI），得到相应的ADC值。选取结节的最大截面及相邻上下层面，每个结节每个层面测量3次并取其平均值。勾画ROI时避开血管、囊变、出血坏死以及钙化等非实性部分，尽量多包含结节的实性成分。

       测量定量参数：利用SIMENS 3.0 T磁共振扫描仪的后处理工作站中的Tissue 4D软件，对DCE-MRI序列处理。将DCE-MRI图像传输到西门子后处理工作站，应用工作站Tissue 4D程序，采用扩展的Tofts药代动力学模型，在DCE-MRI图像上选择一个类似于椭球形的区域，包括完整的甲状腺结构，生成DCE-MRI定量参数伪彩图。用圆形工具在甲状腺结节最大截面上勾画圆形ROI，避开结节内粗大血管、囊变部分，只选取实性成分，并尽量多包含实性部分，每个结节所勾画位置与上述ADC值测量位置大致对应，进行定量参数计算，得出定量参数，包括K^trans、Kep、Ve，取其平均值。具体勾画过程示意图见图1。

点击查看大图

图1  感兴趣区（ROI）勾画示意图。1A~1C：结节最大截面及相邻两个层面表观弥散系数（ADC）值测量时ROI勾画示例图；1D：动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）图像ROI勾画图；1E：处理ROI得到的时间-信号曲线；1F：选定区域的定量参数伪彩图。
Fig. 1  Schematic diagram of region of interest (ROI) delineation. 1A-1C: Examples of ROI sketching when measuring apparent diffusion coefficient (ADC) values of the maximum cross section of nodules and two adjacent layers; 1D: The ROI of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) image; 1E: The time-intensity curve of the ROI; 1F: Quantitative parameter pseudo-color map of selected area.

1.4 统计学分析

       采用SPSS 26.0软件对研究数据进行统计分析。定量资料以均数±标准差表示。对DCE-MRI定量参数及ADC值进行方差齐性及正态分布检验，若满足正态分布且同时满足方差齐性，则进行独立样本t检验分析，若不满足方差齐性，则P值选择不满足方差齐性的方法下的独立样本t检验结果。以P<0.05为差异有统计学意义。排除差异无统计学意义的因素，再行逐步logistic回归分析，得到独立预测因子，建立联合诊断模型，结合受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线对模型在良恶性结节鉴别诊断中的效能进行分析。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究纳入38例甲状腺结节患者，恶性者26例（男5例，女21例），良性者12例（男4例，女8例），年龄为24~73（52±14）岁。共纳入52枚结节，恶性37枚，良性15枚。甲状腺结节病理结果显示，乳头状癌29枚，滤泡亚型乳头状癌5枚，髓样癌3枚，结节性甲状腺肿15枚。

2.2 良恶性结节组的ADC值及DCE-MRI定量参数比较

       良恶性结节组中的ADC、Kep及K^trans值差异具有统计学意义（均P<0.001），Ve值差异无统计学意义（P>0.05），良性结节组ADC、K^trans、Kep值均明显高于恶性结节组（表1）。甲状腺良恶性结节组典型病例DCE-MRI、ADC图以及后处理图像见图2~3。

点击查看大图

图2  男，34岁，病理证实甲状腺乳头状癌。2A：结节DWI图像；2B：ADC图像；2C：DCE-MRI图像；2D：定量参数后处理图像。
图3  男，37岁，病理证实结节性甲状腺肿。3A：结节DWI图像；3B：ADC图像；3C：DCE-MRI图像；3D：定量参数后处理图像。DWI：弥散加权成像；ADC：表观弥散系数；DCE-MRI：动态对比增强磁共振成像。
Fig. 2  Male, 34 years old, pathologically confirmed papillary thyroid carcinoma. 2A: Nodular DWI image; 2B: ADC image; 2C: DCE-MRI image; 2D: Quantitative parameter post-processing image.
Fig. 3  Male, 37 years old, pathologically confirmed nodular goiter. 3A: Nodular DWI image; 3B: ADC image; 3C: DCE-MRI image; 3D: Quantitative parameter post-processing image. DWI: diffusion weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; DCE-MRI: dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging.

点击查看表格

表1  良恶性结节组的ADC值及DCE-MRI定量参数比较
Tab. 1  Comparison of ADC value and DCE-MRI quantitative parameters between benign and malignant nodules

2.3 DCE-MRI定量参数及ADC值在甲状腺良恶性结节中的诊断效能

       经逐步logistic回归分析得出，ADC值及K^trans值是甲状腺良恶性结节鉴别诊断的独立预测因子（P<0.05），Kep不能作为独立预测因子（P>0.05）。经ROC曲线分析得出，ADC值最佳诊断阈值为1.357×10^-3 mm²/s（b取0和800 s/mm²），其AUC为0.915，敏感度及特异度分别为86.9%及83.7%。K^trans值最佳诊断阈值为0.355 min^-1，其AUC为0.827，敏感度及特异度分别为66.7%及100.0%。K^trans与ADC联合诊断模型得到AUC为0.973，敏感度及特异度分别为97.3%及84.6%。经过DeLong检验比较三个参数之间AUC的差异，结果显示，K^trans与ADC值之间的差异无统计学意义（P=0.321），ADC值与联合诊断模型之间的差异无统计学意义（P=0.132），而K^trans与联合诊断模型之间的差异具有统计学意义（P=0.031）。详细统计结果见表2；ROC曲线结果见图4。

点击查看大图

图4  ADC值、K^trans值及二者联合诊断模型鉴别诊断良恶性结节ROC曲线。ADC：表观弥散系数；K^trans：对比剂容积转运常数；ROC：受试者工作特征。
Fig. 4  ROC curve of ADC value and K^trans value combined model for differential diagnosis of benign and malignant nodules. ADC: apparent diffusion coefficient; K^trans: blood plasma and extravascular extracellular space; ROC: receiver operating characteristic.

点击查看表格

表2  甲状腺良恶性结节独立预测因子的逐步logistic回归分析及其效能分析
Tab. 2  Stepwise logistic regression analysis of independent predictors of benign and malignant thyroid nodules and its efficacy analysis

3 讨论

       本研究应用独立样本t检验以及逐步logistic回归分析建立联合诊断模型，得出小视野弥散加权成像及DCE-MRI序列定量参数与甲状腺良恶性结节之间的关系以及其在良恶性结节鉴别诊断中的诊断效能。结果显示，ADC、Kep及K^trans值在甲状腺良恶性结节组之间存在显著差异，逐步logistic回归分析提示，ADC及K^trans值是甲状腺良恶性结节鉴别诊断中的独立相关因素，在诊断甲状腺良恶性结节中，ADC与K^trans联合诊断模型的诊断效能明显优于单独应用K^trans值的诊断效能，且存在明显差异，为临床鉴别诊断甲状腺良恶性结节提供参考依据，辅助临床诊断甲状腺结节的良恶性。

3.1 DCE-MRI定量参数在甲状腺良恶性结节鉴别中的诊断价值

       随着MRI在甲状腺疾病中的应用增多，对于甲状腺DCE-MRI应用价值的探索也越来越多^{[21, 22, 23]}，定量参数应用于甲状腺疾病诊断的研究也逐渐增多^{[12, 24]}。鲜军舫^[25]也提出要提高定量参数在头颈部诊断中的应用，定量参数的应用能在早期发现疾病、鉴别疾病、评估疾病分期分级及预后方面发挥巨大的作用。

       在PAUDYAL等^[13]的研究中显示，DCE-MRI定量参数K^trans值在鉴别具有侵袭性甲状腺外浸润的敏感度达到86%，特异度为82%。陶全等^[10]也在用定量参数与半定量参数鉴别甲状腺良恶性结节的研究中发现K^trans的诊断效果最好，AUC为0.839，诊断阈值为0.385 min^-1。本研究结果也显示当K^trans值诊断阈值为0.355 min^-1时，其AUC为0.827，较以往研究结果近似。SONG等^[9]的研究显示，良性组K^trans为（1.32±0.76）min^-1、恶性组K^trans为（0.84±0.30）min^-1，本研究中良恶性结节平均K^trans值较之更低。考虑可能是应用不同厂家磁共振机器及后处理软件导致，本研究与同为使用西门子磁共振机器的陶全等、SAKAT等的研究结果相近，但较其他不同厂家机器结果明显降低。在WEI等^[26]对前列腺癌的研究中也显示西门子磁共振机器得出的定量参数较其他厂家机器得到的结果明显偏低。在大多数有关甲状腺DCE-MRI定量参数的研究^{[9, 10, 11, 24]}中均显示恶性结节较良性结节的K^trans值更低，本研究与之相一致。在BEN-DAVID等^[24]的研究中提到一种可能的解释是，甲状腺有一个相对通透性更大的血管床，允许甲状腺激素分泌到血流中。当结节开始形成时，腺体的功能减弱，肿瘤血管的渗漏不能达到甲状腺床固有的渗漏，从而导致K^trans值减低。虽然BEN-DAVID等的试验中并未得出有效的K^trans值的诊断阈值，但研究结果显示K^trans值平均值和中位数在良恶性结节两组中显示出了明显的组织类型之间统计学分离，并在数据中显示了明显的相关趋势。考虑到该研究的样本量较小（19例），可能也会导致一定偏差。在本研究中扩大样本量继续研究，良恶性结节的K^trans平均值及诊断阈值都得到了较好的诊断效能，但数值均较以往研究更低，考虑可能是因为在病理分型的比例选择上与以往研究有所不同。

       近来也有相关甲状腺DCE-MRI定量参数的研究显示出与以往多数结果相悖的结果研究^[27]，显示恶性结节的K^trans值较良性结节更高，研究^[28]中指出可能是因为恶性肿瘤新生血管扭曲、管壁膨胀，可能会导致血管内皮细胞间隙扩大，且血管成熟度低，导致渗透性高，利于对比剂进出，致K^trans值升高。在大多数肿瘤DCE-MRI定量参数的研究中都显示出恶性肿瘤的K^trans值较良性病变更高，如在WEI等^[26]对前列腺癌的研究中显示，前列腺癌K^trans较良性组织明显增高，在SONG等^[29]对宫颈癌的研究中也显示，恶性肿瘤组的K^trans较良性肿瘤明显增高。但在甲状腺疾病方面多数研究与之相反，如陶全等^[10]、SONG等^[9]的研究均显示甲状腺恶性结节K^trans较良性结节明显减低。考虑可能在甲状腺肿瘤微观结构的改变与多数肿瘤有区别，在钟任佳等^[11]的研究中提到甲状腺本身独特的血流动力学特征，以及甲状腺肿瘤为乏血供肿瘤的特点，都是支持甲状腺恶性结节K^trans值较良性结节较低的病理学依据。这也提示我们还需要更加深入地研究相关甲状腺肿瘤的生理病理特点，开展更大样本量下的甲状腺DCE-MRI研究，明确DCE-MRI定量参数对甲状腺疾病的诊断价值。

3.2 小视野弥散加权成像在诊断甲状腺良恶性结节中的价值

       在甲状腺良恶性结节的诊断的研究中甲状腺DWI具有很大价值，可以联合常规MRI影像学特征得到很好的鉴别诊断效果。ZHU等^[2]的研究显示甲状腺恶性病变的ADC值明显低于良性病变，当选择阈值为1.5×10^-3 mm²/s，AUC值可达0.882，同样在刘洁^[30]的研究中显示ADC在鉴别诊断良恶性结节中敏感度为100.0%，特异度为72.7%，当选择阈值为2.6×10^-3 mm²/s，AUC值可达0.864。在ZHENG等^[31]关于DWI定量参数在大于4 cm的甲状腺癌的研究中，当ADC阈值选择1.13×10^-3 mm²/s时，AUC可达到0.933。本研究中，当选择阈值为1.357×10^-3 mm²/s，ADC值诊断甲状腺良恶性结节的AUC值达到了0.915，取得满意的诊断效果。但ADC的诊断阈值（1.357×10^-3 mm²/s）及恶性结节的平均ADC值（1.182×10^-3 mm²/s）较以往多数试验较低，本研究结果与WANG等^[32]的研究结果近似（恶性结节平均ADC值1.260×10^-3 mm²/s）。在任崧等^[15]的研究中提到，乳头状癌容易发生囊变、坏死，这会导致细胞外间隙的增宽，致ADC值升高，且在ROI勾画时容易包含人眼难以识别的微小囊变区，这也可能导致乳头状癌ADC值的偏高。有关于小视野弥散加权成像与常规DWI在甲状腺结节中的研究显示，小视野弥散加权成像得到的ADC值较常规DWI得到的值更低，因此，本研究中应用小视野弥散加权成像可能导致ADC值偏低。

       此外，不同b值也会导致ADC值的偏差，对于以往研究中最优b值的选择存在争议，因ADC值与水分子弥散及微循环灌注有关，随着b值增大，灌注影响会减小，但同时会导致信号衰减严重，图像信噪比减低，所以对合适b值的选择也是试验中关键的一步。在陆瑜等^[33]对多个b值DWI的研究中显示，b值取800 s/mm²时，诊断良恶性结节的特异度最高，且在WANG等^[32]的研究中也提到在应用表面线圈时可更大限度减少伪影，可适当提高b值，所以综合考虑多个研究，本研究b值选取800 s/mm²。随着小视野弥散加权成像应用于越来越多的疾病研究中^{[33, 34, 35, 36]}，在甲状腺MRI中的研究也越来越多^{[37, 38, 39]}，已有多个研究显示其图像质量明显高于常规DWI图像^{[17, 19, 37]}，且在ADC值测量中重复性更好^[39]，且噪声对定量参数测量的精准度存在很大影响^{[40, 41]}，所以提高图像质量能提高测量的准确性，因此本研究中采用ZOOMit DWI对甲状腺成像。本研究应用16通道表面线圈也大大提高了图像质量。

3.3 小视野弥散加权成像联合DCE-MRI定量参数在诊断甲状腺良恶性结节中的价值

       在甲状腺MRI的研究中大多数研究针对单独的某一功能序列的参数进行研究，并显示其对疾病诊断有很高价值。但在联合多个序列及定量参数的应用却较少，本研究应用小视野弥散加权成像及DCE-MRI的定量参数，利用逐步logistic回归分析得到对疾病有诊断意义的参数，比较各个定量参数之间的诊断效能，将其联合得到的联合诊断模型较以往独立参数的鉴别诊断效能更高，在临床诊断甲状腺良恶性结节中有较大的应用前景。

3.4 局限性

       本研究表明ADC值与DCE-MRI定量参数K^trans二者的联合模型可以提高甲状腺良恶性结节鉴别诊断的准确性，有较大的临床应用价值。但研究仍存在一定的局限性：研究中收集的样本量尚少，需要继续扩大样本量并进一步试验验证。将来可以纳入不同病理类型甲状腺癌，进一步研究DCE-MRI及DWI联合应用对于不同病理类型甲状腺癌的鉴别诊断价值。此外，DCE-MRI及DWI在甲状腺癌颈部淋巴结转移的应用也值得深入研究。

4 结论

       研究结果表明，小视野弥散加权成像得到的ADC值、DCE-MRI获得的定量参数K^trans、Kep在甲状腺良恶性结节之间存在明显差异，可以用于辅助鉴别诊断甲状腺结节的良恶性。良性结节组ADC、K^trans、Kep值均明显高于恶性结节组。良恶性结节鉴别的独立预测因素ADC值与定量参数K^trans值的联合诊断模型的诊断效能与单独应用K^trans值诊断效能存在明显差异，可以为临床鉴别诊断甲状腺良恶性结节提供参考依据，辅助临床诊断甲状腺结节的良恶性。