0 引言

       最新的全球癌症死亡率数据显示^[1]，截至2021年，全球大多数国家的过早死亡人群中有超过四分之三是由癌症和心血管疾病为主体的非传染性疾病构成。在大多数人类发展指数较高的国家，癌症预计将超过心血管疾病成为导致过早死亡的主要原因^{[2, 3]}。在各种常见癌症中，女性乳腺癌已经超过肺癌，成为最常诊断出的癌症^[4]。而在所有乳腺癌患者中，由于人表皮生长因子2（human epidermal growth factor 2, HER-2）过度表达，有25%的患者有侵袭性亚型^[5]，为了降低乳腺癌患者的死亡率以及复发率，临床上常把化疗和放疗作为乳腺癌患者手术后的常规辅助治疗。虽然化学治疗的广泛应用显著提高了乳腺癌患者的长期生存率^[6]，但随之而来的治疗相关副作用也带来了许多问题，其中最严重的副作用是与心血管相关的并发症，造成许多癌症幸存者非癌症性死亡的结局^{[7, 8, 9]}，尽管导致乳腺癌患者心脏损伤的原因多种多样，但化学治疗仍被确认为主要致因^{[5, 7, 10]}。现阶段，蒽环类药物凭着其效果显著和价格低廉的优势，成为了乳腺癌患者临床上最常应用的化疗药物^[11]。有研究显示蒽环类药物相关的心血管毒性事件发生率约为6%~18%^{[11, 12]}。这引起了临床的极大重视。

       临床上，对于心脏毒性的影像学检查方法多种多样。由于成本低、操作简便，超声心动图是目前筛查心脏毒性的首选方法^[13]，它通常通过测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和心输出量等指标来评估心脏毒性的发生，然而，这些指标并不是早期心脏毒性的敏感指标^{[14, 15]}，除此之外，传统超声心动图的缺点还包括敏感性较低、相对依赖操作者的专业技术能力。近年来，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）凭借其高时空、高软组织分辨率以及较高的准确性和可重复性，跻身成为评估心肌结构和功能的金标准^{[11, 16, 17, 18]}。CMR特征追踪（CMR feature tracking, CMR-FT）技术是CMR的一种新兴的组织跟踪技术，它基于CMR的传统电影序列，通过得到心脏的整体应变、应变率、扭转和不同步来定量评估心肌运动和变形能力^[16]。它无需针对新序列进行专门的采集，并且后处理技术简便易行，具有高度的可重复性^{[19, 20]}，因此该技术的发展前景十分光明。目前虽然已有部分研究运用CMR评估蒽环类化疗药物的心肌损伤，但大多是应用CMR的常规序列针对患者心脏的形态，常规心功能指标进行研究^{[21, 22, 23]}，而利用CMR-FT技术评估的研究并不多，而且这些研究仅探讨了心肌应变指标的变化，并没有对患者心功能和心肌应变指标的相关性进行分析^{[24, 25]}。本研究在这里加以补充，在探讨心肌应变指标敏感性的同时，也进一步验证了心肌应变指标对于心脏毒性的检测和心功能有相当的重要价值。

       本研究旨在运用CMR监测化学治疗期间乳腺癌患者心功能及心肌应变指标变化，探讨CMR-FT技术在检测乳腺癌患者化疗期间早期亚临床心功能障碍中的敏感性，这为乳腺癌患者提供了采取预防及治疗方案的机会，减少或避免患者遭受严重的心脏损害。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究，在2023年6月至2023年11月期间，于河南大学第一附属医院连续纳入经病理证实的73例乳腺癌患者。所有患者均为女性，年龄34~68（51.7±8.4）岁，身高（158.1±5.6）cm，体质量（60.3±8.3）kg。所有纳入的乳腺癌患者均完成了乳腺癌切除手术，术后采用蒽环类药物辅助化疗，化疗方案均为：EC-T（多柔比星100 mg/m²+环磷酰胺600 mg/m²）方案，21 d为一个化疗周期，先多柔比星和环磷酰胺给药4个周期，随后在第5周期用紫杉醇（80 mg/m²），继续给药4个周期，共计8个周期。纳入标准：（1）已经确诊的乳腺癌患者，并且即将接受或者已经接受化学治疗；（2）抗癌辅助治疗仅包括化学治疗，没有同时进行放射治疗；（3）患者可进行CMR检查；（4）化疗前超声心动图提示左室功能正常，基础LVEF≥50%；（5）化疗前心电图及心肌梗死血清标志物未见异常。排除标准：（1）既往有心梗、心肌病、先天性心肌病及心脏瓣膜病等心脏相关疾病史；（2）既往有高血压、甲亢、糖尿病等对心功能有影响的疾病病史；（3）无法配合憋气致图像模糊不清。

       所有73例受试者均仅进行一次检查，共计73次检查。根据乳腺癌患者当次检查所处的不同化疗时期分到基线组（还未进行化疗）、化疗早期组（3~4个周期）或化疗晚期组（7~8个周期）。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经河南大学第一附属医院伦理委员会批准，批准文号：2023-03-012，全体受试者均签署了知情同意书。

1.2 研究仪器

       使用1.5 T磁共振扫描仪（MAGNETOM Sempra, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany）对心脏进行扫描，在三导联心电门控和呼吸门控下使用8通道相控阵体部接收线圈完成扫描，患者取仰卧位头先进，进行心脏定位及心脏电影扫描，扫描标准协议符合CMR的心血管磁共振标准^[26]。

1.3 扫描方法

       心脏常规电影扫描，主要包括四腔心、左心室长轴、左室流出道以及整个左心室（从心尖到基底部）的短轴电影图像（共9层），采用呼气末屏气的平衡稳态自由进动脉冲序列（breath-holding balanced steady-state free-precession, bSSFP）进行扫描，具体扫描参数如下：TR 42.64 ms，TE 1.36 ms，FOV 340 mm×340 mm，每个心动周期22帧，翻转角50°，体素2.3 mm×2.3 mm×12.0 mm，层间距1.6 mm，层厚8 mm。

1.4 图像处理

       所有试验图像均由DICOM格式导入至CVI42软件（version5.17, Circle Cardiovascular Imaging Inc, Calgary, Canada）进行图像后处理分析，同时由两名具有5年以上经验的放射科主治医师对图像勾画及后处理，最终取两者的平均值。

1.4.1 左心室功能的测量

       在CVI42软件的功能短轴板块，导入电影短轴位层面，在舒张末期和收缩末期图像上勾画左右心室壁的心内膜和心外膜，生成LVEF、右室射血分数（right ventricular ejection fraction, RVEF）、每搏容积指数（stroke volume index, SVI）、左室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume index, LVESVI）及左室舒张末期容积指数（left ventricle end-diastolic volume index, LVEDVI）等参数。

1.4.2 心肌应变的测量

       在tracking板块，分别导入电影图像中的短轴位层面、左心长轴层面（两腔心）、心脏轴位（四腔心）层面、左室流出道（三腔心）层面（图1）；然后在舒张末期和收缩末期图像勾画出左心室壁的心内膜、心外膜边界，软件根据心动周期进行自动边界追踪以进行特征检测，获得三维心肌应变（心肌应变牛眼图见图2），提取出整体径向应变（global radial strain, GRS）、整体周向应变（global circumferential strain, GCS）、整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）、整体径向舒张期应变率（global radial diastolic strain rate, GRSR-D）、整体径向收缩期应变率（global radial systolic strain rate, GRSR-S）、整体周向舒张期应变率（global circumferential diastolic strain rate, GCSR-D）、整体周向收缩期应变率（global circumferential systolic strain rate, GCSR-S）、整体纵向舒张期应变率（global longitudinal diastolic strain rate, GLSR-D）、整体纵向收缩期应变率（global longitudinal systolic strain rate, GLSR-S）；同时，生成各参数的应变曲线图（图3）。

       应变百分比定义为从舒张末期到收缩末期的尺寸变化率。纵向应变是在整个心脏周期左室从基底部到顶点的收缩；周向应变是左室沿左室圆周收缩；纵向应变和周向应变被描述为负值；径向应变显示心肌向心室腔中心变形，决定整个收缩期左室壁增厚，它被描绘成一个正值。但正负值仅代表方向。为简单起见，所有的应变值都被描述为绝对值。

点击查看大图

图1  心肌应变分析示意图。在舒张末期勾画出左心室的心内膜（红色）和心外膜轮廓（绿色）、右心室心内膜（黄色），然后提取应变参数。1A：短轴位电影图像；1B：两腔心电影图像；1C：四腔心电影图像；1D：三腔心，左室流出道电影图像。
Fig. 1  Schematic diagram of myocardial strain analysis. The endocardial (red) and epicardial contours of the left ventricle (green) and the endocardium of the right ventricle (yellow) are delineated at end-diastole, and strain parameters are then extracted. 1A: Short-axis cine image; 1B: Two-chamber cine image; 1C: Four-chamber cine image; 1D: Three-chamber, left ventricular outflow tract cine image.

点击查看大图

图2  根据16节段AHA模型绘制的LV不同区域整体应变牛眼图。2A：周向应变牛眼图；2B：径向应变牛眼图；2C：纵向应变牛眼图。AHA：美国心脏协会；LV：左心室。
Fig. 2  Bull's eye map of global strain in different regions of the LV based on the 16-segment AHA model. 2A: Circumferential strain bull's eye map; 2B: Radial strain bull's eye map; 2C: Longitudinal strain bull's eye map. AHA: American Heart Association; LV: left ventricle.

点击查看大图

图3  心肌应变曲线图。3A：周向应变曲线图；3B：径向应变曲线图；3C：纵向应变曲线图。
Fig. 3  Myocardial strain curve graph. 3A: Circumferential strain curve graph; 3B: Radial strain curve graph; 3C: Longitudinal strain curve graph.

1.4.3 可重复性分析

       随机选取15例受试对象（5例基线组、5例化疗早期组、5例化疗晚期组），两名具有5年以上工作经验的放射科主治医师独立进行GRS、GCS和GLS分析，其中一名观察者14天后再进行一次分析，分别用于观察者间和观察者内的可重复性评价。

1.5 临床资料收集

       本次研究所收集的患者临床资料包括一般情况：年龄、性别、身高、体质量，以及每个患者的生命体征，肿瘤特征和分期，化疗方案，当次检查所处化疗周期。每次检查均在患者当次化疗后7天内进行。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 25.0（IBM Corporation, Armonk, New York）及graphpadpism9.5（GraphPad Software Inc, California, USA）软件进行统计学分析。采用Shapiro-Wilk检验评估连续性变量是否符合正态分布，正态分布和非正态分布的计量资料均以均数±标准差表示。各个指标在不同组别里的数据比较采用单因素方差分析（符合正态分布）或Kruskal-Wallis检验（不符合正态分布）。其中两两比较采用LSD。相关性分析使用Pearson相关系数（线性相关）或Spearman相关系数（单调非线性相关）。可重复性检验采用组内相关系数（intra-class correlation efficient, ICC）和95%置信区间表示，ICC>0.75表明一致性较好。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共纳入73例乳腺癌患者。在研究期间6例患者出现LVEF低于正常基线，4例患者出现胸闷，运动和疲劳心前区不适等症状；在研究随访期间，没有患者出现新的临床心力衰竭或死于心力衰竭。

2.2 人口学资料

       三组受试者年龄、身高、体质量差异无统计学意义（P均>0.05），见表1。

点击查看表格

表1  基线组、化疗早期组与化疗晚期组的基本临床资料
Tab. 1  Basic clinical data of baseline group, early chemotherapy group and late chemotherapy group

2.3 心脏结构和功能的变化

       在研究期间所有心功能数据均符合正态分布，其中化疗晚期组的LVEF、RVEF、SVI相较于基线组明显下降（P=0.027；P<0.001；P=0.019）；化疗晚期组相较于化疗早期组也明显下降，差异具有统计学意义（P=0.027；P<0.001；P=0.019）；而化疗早期组和基线组的差异无统计学意义（P=0.863；P=0.715；P=0.849）。其余心功能数据（CI、LVESVI、LVEDVI、LVMI）差异无统计学意义（P均>0.05），见表2。

点击查看表格

表2  基线组、化疗早期组与化疗晚期组的基本心功能参数
Tab. 2  Basic cardiac function parameters in baseline group, early chemotherapy group and late chemotherapy group

2.4 左心室整体心肌应变的数值变化

       心肌应变数据GRS、GCS、GLS化疗早期组（P=0.050；P=0.036；P=0.009）、化疗晚期组（P<0.001；P<0.001；P<0.001）相较于基线组均有明显下降，同时化疗晚期组相较于化疗早期组（P=0.006；P=0.001；P=0.039）也有明显下降。GCSR-D化疗晚期组相较于基线组（P=0.027）有明显下降，化疗晚期组相较于化疗早期组（P=0.030）也有明显下降，化疗早期组相较于基线组数值的变化没有明显的统计学意义（P=0.833），其余心肌应变数据差异无统计学意义（表3、图4）。

点击查看表格

表3  基线组、化疗早期组与化疗晚期组的左心室心肌应变参数
Tab. 3  Left ventricular myocardial strain parameters in baseline group, early chemotherapy group and late chemotherapy group

2.5 相关性分析

       所有受试者的左心室整体心肌应变与心功能参数相关性分析见图5，Pearson相关性分析发现LVEF、RVEF、SVI分别与GRS、GCS、GLS均存在线性相关。LVEF与GRS（r=0.359，P=0.002）、GCS（r=-0.346，P=0.003）、GLS（r=-0.260，P=0.026）均存在线性正相关（图5A~5C）；RVEF与GRS（r=0.447，P<0.001）、GCS（r=-0.319，P=0.006）、GLS（r=-0.303，P=0.009）均存在线性正相关（图5D~5F）；SVI与GRS（r=0.394，P=0.001）、GCS（r=-0.372，P=0.010）、GLS（r=-0.318，P=0.006）均存在线性正相关（图5G~5I）。

点击查看大图

图4  在不同组别患者GRS、GCS、GLS的变化。4A：三组之间GRS变化情况比较；4B：三组之间GCS变化情况比较；4C：三组之间GLS的变化情况比较。*代表三组之间两两对比P<0.05，**代表P<0.01。GRS：整体径向应变；GCS：整体周向应变；GLS：整体纵向应变。
Fig. 4  Changes in GRS, GCS, GLS in different groups of patients. 4A: GRS changes are compared among the three groups; 4B: GCS changes are compared among the three groups; 4C: GLS changes are compared among the three groups. * means pairwise comparison between the two groups P<0.05, ** means P< 0.01. GRS: global radial strain; GCS: global circumferential strain; GLS: global longitudinal strain.

点击查看大图

图5  左心室整体径向应变（GRS）、整体周向应变（GCS）、整体纵向应变（GLS）分别与左心室射血分数（LVEF）、右室射血分数（RVEF）和每搏容积指数（SVI）的相关性分析散点图。
Fig. 5  Scatter plots of global left ventricular radial strain (GRS), global circumferential strain (GCS) and global longitudinal strain (GLS) for correlation analysis with left ventricular ejection fraction (LVEF), right ventricular ejection fraction (RVEF) and stroke volume index (SVI), respectively.

2.6 一致性分析

       随机选取15例受试者行主要左室心肌应变指标的观察者间和观察者内的一致性分析。结果显示GRS、GCS和GLS的观察者间和观察者内的一致性均较好（表4）。

点击查看表格

表4  GRS、GCS、GLS观察者间与观察者内的一致性分析
Tab. 4  Inter-observer and intra-observer consistency analysis of GRS, GCS and GLS

3 讨论

       本研究通过使用CMR评估乳腺癌患者接受蒽环类药物化学治疗期间心脏结构和功能的变化，证实了在乳腺癌患者多种抗癌治疗中，蒽环类药物化疗对患者的心脏有一定的损害。并且得出通过使用CMR-FT技术获得的主要心肌应变指标比传统心功能指标（包括LVEF、RVEF、SVI等）更具敏感性，能够更好地感知心脏损伤的存在。临床上如果把CMR-FT技术早期应用于化疗相关心脏毒性的筛查中，就有可能在心肌损伤变得不可逆之前逆转心脏损伤。

3.1 蒽环类药物化疗对乳腺癌患者心脏的影响

       本研究发现乳腺癌患者在蒽环类药物治疗过程中大部分传统心功能指标，如LVEF、RVEF、SVI等虽在早期下降程度不明显，但是在化疗晚期时是有明显下降的。在20世纪70年代初期，当蒽环类药物显示出累积剂量相关的心功能障碍时^[27]，化疗引起的心脏毒性便开始成为了关注的焦点^[28]。目前癌症治疗造成的心脏毒性可分为两种类型：Ⅰ型（损伤型）和Ⅱ型（功能障碍型）。Ⅰ型心脏毒性指严重的心肌损伤，通常认为是由不可逆的结构受损所导致。而蒽环类药物则是导致Ⅰ型心脏毒性的主要代表药物^{[29, 30]}。目前对于心脏毒性的诊断标准还是基于左心室功能改变^[31]，即在有症状的心力衰竭出现之前，会出现LVEF无症状下降。CARDINALE等^[32]评估了乳腺癌患者接受阿霉素、环磷酰胺和多西他赛辅助治疗后的随访超声心动图，发现9%的患者出现早期左室功能障碍，与本研究结论一致，即认为阿霉素以及相关的肿瘤治疗方案可能导致心脏毒性发生率升高。一项涉及蒽环类药物治疗的研究^[33]表明，在治疗期间CMR能够更准确地提供LVEF的变化情况，这一能力超过超声心动图，因此CMR被认为是评估心脏毒性最准确和详细的成像方式^[3]。综上所述，可认为本研究的LVEF功能下降对于患者心脏毒性的证明是有意义的。

3.2 心肌应变指标在评估化疗药物性心肌损伤中的价值

       本研究发现，在整个化疗过程中，主要心肌应变指标如GRS、GCS、GLS分别与常规心功能指标如LVEF等呈线性正相关。而LVEF是目前临床上判断心功能损伤的主要参考指标，因此可以认为心肌应变指标和LVEF相当，是一种可靠的和具有无限潜力的无创性临床参数。NAKANO等^[34]指出，在评估接受靶向药物治疗癌症患者的心脏损害时发现，在治疗过程中早期心肌应变与LVEF变化是相似的，与本研究结果一致。

       本研究还发现，在整个化疗过程中，运用CMR-FT技术得到的主要心肌应变指标GRS、GCS、GLS在化疗早期组已经显著下降；而LVEF等心功能指标在化疗晚期组才有明显下降，由此我们认为心肌应变指标应比射血分数等常规心功能指标更敏感。我们认为出现这种结果的原因是心肌应变分析主要反映心肌在各个方向上的机械力学的改变，而射血分数则是主要反映心脏血流动力学的指标^[35]，血流动力学的负荷紊乱可能导致向心衰的转变，而这种转变可能在后负荷降低的情况下隐匿，在此背景下，更敏感的收缩性能指标可能有助于识别左室功能恶化。

       本研究证实了心肌应变指标在检测早期亚临床心功能障碍中的价值，目前已有文献报道使用CMR-FT技术测定出的GLS能为心脏不良重构的发展提供重要的预后信息^[36]。在最近对21项研究的系统综述中^[37]，发现GLS在蒽环类药物治疗过程中出现早期下降。有研究认为在LVEF正常接受蒽环类药物治疗的癌症患者中，GLS是监测亚临床左室功能障碍可靠的参数^{[38, 39]}。NEGISHI等^[40]提出GLS的变化可以预测曲妥珠单抗患者后期的射血分数的降低。ERLEY等^[20]认为GCS是与晚期钆增强最相关的参数，能反映潜在的晚期钆增强存在。由此可以看出，目前大多数研究都提出GLS是证明心脏亚临床障碍的有力检测指标，而本研究发现GRS和GCS在检测心肌早期损伤方面也具有相当的价值。

3.3 局限性与展望

       本研究的局限性：（1）本研究虽然对各组患者进行了基本资料同质性比较，但由于客观因素没有纳入随访的数据，所以对于GRS和GCS的早期诊断价值需要进一步讨论；（2）本研究没有针对化疗药物对乳腺癌患者本身的心肌实质性损害进行分析，即药物治疗后可能出现的心肌水肿、心肌纤维化、心肌梗死等变化，后续的研究可以联合首过灌注、延迟强化、T1 mapping及T2 mapping等技术对心肌本身的损伤做相关性分析；（3）本研究由于技术限制仅探讨了CMR-FT技术的应用，在临床实践中，CMR心肌标记（myocardial tagging, MT）技术也是用于测量心肌应变指标的成熟CMR技术^[41]，后续有机会可以联合CMR-MT技术与CMR-FT技术对比评估心肌应变的变化。

4 结论

       综上所述，通过CMR-FT技术测得的心肌应变指标，相较于常规心功能指标，能更敏感地发现乳腺癌患者早期的亚临床心功能损伤。这为乳腺癌患者提供了采取预防及治疗方案的机会，以避免严重的心脏损害。