0 引言

       卵巢附件占位的良恶性鉴别对临床决策非常重要。MRI具有优秀的软组织分辨率，在卵巢附件肿瘤的诊断中发挥了重要作用。但卵巢良恶性肿瘤在常规MRI表现上有较多交叉，部分病例诊断困难，需要新的技术来提高诊断的准确性。由美国放射学会（American College of Radiology, ACR）提出的卵巢-附件报告和数据系统（Ovarian-adnexal reporting and data system, O-RADS）MRI评分可通过病灶的信号及强化模式等特点对病灶进行分类，从而对病变进行恶性程度预测及分层管理^[1]。然而，O-RADS MRI 3~5分的区分依赖动态增强曲线或肿块的早期强化程度，且其恶性程度差异巨大，仍使疾病诊断及决策判断非常困难。故而临床对新的技术或方法仍有需求。MRI定量分析是一种研究病变特性的手段，目前有研究表明MRI定量参数可以帮助肿瘤诊断、病理分级、疾病分期等^[2]。既往受技术所限，MRI定量分析扫描时间久且单次扫描仅可获得单个定量参数，难以在临床推广。合成MRI（synthetic MRI, SyMRI）是一种新的成像方法，利用多延迟饱和多回波FSE序列或双TR、双翻转角、多回波设计的梯度回波序列（gradient echo, GRE）序列，可通过单次扫描获得多组定量参数[如T1、质子密度（proton density, PD）、T2或T2^*等]，为卵巢占位的定性诊断提供可能性。既往syMRI在体部肿瘤的鉴别诊断中有一定的应用，但尚无研究将其用于卵巢附件占位的鉴别诊断中。本研究的目标为探索syMRI定量参数在O-RADS MRI 3~5分卵巢附件占位的良恶性鉴别中的价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为回顾性研究，经北京大学肿瘤医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2022KT24。收集2021年8月至2023年6月在北京大学肿瘤医院因卵巢附件占位就诊患者的临床及影像学资料，纳入标准为：（1）初诊发现或怀疑卵巢附件占位，未经全身或局部治疗；（2）术前接受盆腔MR检查，序列及图像质量满足分析需求；（3）获得手术病理，或1年以上随访结果。排除标准：经过MRI图像分析，明确为非卵巢附件占位，或卵巢附件占位O-RADS MRI评分为非3~5分。

1.2 MRI检查方法

       采用联影3.0 T MR扫描仪（uMR790，联影，中国）和原机自带的24通道相控阵体线圈，患者采取仰卧位扫描。患者检查前20 min肌注20 mg山莨菪碱。常规MRI序列包括冠矢轴位T2WI和轴位T1WI，主要参数：轴位T2WI，TR 3057 ms，TE 148 ms，层厚5 mm，FOV 26 cm×26 cm，矩阵336×336；轴位T1WI，TR 460 ms，TE 9 ms，层厚5 mm，FOV 26 cm×26 cm，矩阵336×336。DWI采用单次激发快速自旋回波序列，TR 3000 ms，TE 51 ms，层厚5 mm，FOV 35 cm×28 cm，矩阵256×256，选取3个方向的扩散敏感梯度，b值取0、1000 s/mm²。动态增强扫描采用快速梯度回波序列扫描，TR 3.37 ms，TE 1.41 ms，层厚3 mm，FOV 33 cm×28 cm，矩阵288×288，采集次数16次，每次8 s，扫描时间共128 s。对比剂采用钆特酸葡胺注射液（佳迪显，恒瑞），剂量0.2 mmol/kg，以2.0 mL/s的流速从静脉注入，后追加10 mL生理盐水。syMRI序列于注射对比剂之前进行采集，应用多对比度成像（MULTIPLEX, MTP）序列扫描，采用双TR、双翻转角、多回波3D GRE序列，TR 4.8/14 ms，5个回波，TE 2.24/4.47/6.71/8.94/11.18 ms，翻转角4°/16°，FOV 32 cm×32 cm，矩阵240×240，体素1.3 mm×1.3 mm×1.7 mm，层数60，并行采集加速因子2，扫描时间为3 min 16 s。

1.3 图像分析

       由两名分别具有8年及3年盆腔MRI诊断经验的放射科医师在不知道病理的情况下进行图像分析和数据测量。O-RADS MRI评分参照ACR标准^[1]，在两名医师评分不一致时，经讨论生成最终O-RADS MRI评分。将MRI图像传输至联影图像后处理工作站（uWS-MR-R005），生成MTP定量参数图（T1 mapping、PD mapping、T2^* mapping及R2^* mapping）。参照T2WI、DWI及增强扫描图像，选取病灶实性成分的最大层面，在实性成分内勾画尽可能大的类圆形ROI，避开囊变、出血、坏死等区域，获得T1、PD、T2^*、R2^*值；将ROI复制到ADC图上，获得ADC值（图1, 2）。

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图1  女，52岁，左卵巢高级别浆液性癌，病变的O-RADS MRI评分为4分。1A～1H分为别T2WI、增强T1WI、DWI、ADC图、T1 mapping、PD mapping、T2^* mapping及R2^* mapping。参照T2WI、增强T1WI及DWI，在肿瘤实性成分最大层面勾画ROI，避开囊变、出血、坏死等区域。病灶的ADC值、T1、PD、T2^*、R2^*值分别为0.656×10^-3 mm²/s、2041 ms、397 pu、56 ms、21 ms^-1。O-RADS：卵巢-附件影像报告和数据系统；DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；PD：质子密度；ROI：感兴趣区。
Fig. 1  A 52-year-old female with high-grade serous cystadenocarcinoma of left ovary, the lesion is assigned O-RADS MRI score 4. 1A to 1H illustrate T2WI, contrast-enhanced T1WI, DWI, ADC map, T1 mapping, PD mapping, T2^* mapping, and R2^* mapping, respectively. With reference to T2WI, contrast-enhanced T1WI and DWI, ROIs are placed on the largest slice of the solid part of adnexal lesion, avoiding the cystic, hemorrhagic or necrotic areas. The average value of ADC, T1, PD, T2^*, and R2^* are 0.656×10^-3 mm²/s, 2041 ms, 397 pu, 56 ms, 21 ms^-1, respectively. O-RADS: Ovarian-Adnexal Reporting and Data System; DWI: diffusion weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; PD: proton density. ROI: region of interest.

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图2  女，30岁，左卵巢纤维卵泡膜细胞瘤，病变的O-RADS MRI评分为5分。2A～2H分为别T2WI、增强T1WI、DWI、ADC图、T1 mapping、PD mapping、T2^* mapping及R2^* mapping。参照T2WI、增强T1WI及DWI，在肿瘤实性成分最大层面勾画ROI，避开囊变、出血、坏死等区域。病灶的ADC值、T1、PD、T2^*、R2^*值分别为1.062×10^-3 mm²/s、1139 ms、322 pu、65 ms、18 ms^-1。O-RADS：卵巢-附件影像报告和数据系统；DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；PD：质子密度；ROI：感兴趣区。
Fig. 2  A 30-year-old female with fibrothecoma of left ovary, the lesion is assigned O-RADS MRI score 5. 2A to 2H illustrate T2WI, contrast-enhanced T1WI, DWI, ADC map, T1 mapping, PD mapping, T2^* mapping, and R2^* mapping, respectively. With reference to T2WI, contrast-enhanced T1WI and DWI, ROIs are placed on the largest slice of the solid part of adnexal lesion, avoiding the cystic, hemorrhagic or necrotic areas. The average value of ADC, T1, PD, T2^*, and R2^* are 1.062×10^-3 mm²/s, 1139 ms, 322 pu, 65 ms, and 18 ms^-1, respectively. O-RADS: Ovarian-Adnexal Reporting and Data System; DWI: diffusion weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; PD: proton density. ROI: region of interest.

1.4 统计学方法

       采用SPSS（version 22.0）和MedCalc（version 19.0）软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验分析计量资料是否符合正态分布，对于符合正态分布的计量资料采用平均值±标准差（x¯±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价观察者间一致性，ICC>0.8为一致性好。将单因素分析有差异的参数进行二元Logistics回归分析（逐步后退法）建立综合模型，采用方差膨胀系数（variance inflation factor, VIF）检验模型中各参数是否存在共线性。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线并计算曲线下面积（area under the curve, AUC），评价各参数及模型的诊断效能。采用DeLong检验比较不同参数及综合模型AUC的差异。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共纳入100例患者，年龄21-81岁，共126个病灶，其中良性病变55例，包括子宫内膜异位症或出血性囊肿17例、畸胎瘤3例、囊腺瘤18例、纤维卵泡膜瘤8例、感染性病变4例、卵巢甲状腺肿2例、阔韧带平滑肌瘤3例，恶性病变71例，包括原发卵巢癌59例、输卵管癌3例、转移8例、颗粒细胞瘤1例。70例患者/89例附件占位获得了病理结果，30例患者/37例附件肿块的最终诊断结果依靠1年以上随访结果。恶性组患者年龄[（54±11）岁]显著高于良性组[（44±16）岁]，差异具有统计学意义（P<0.001）；病灶长径在恶性组[（84.9±50.1）mm]与良性组[（69.7±43.1）mm]之间差异无统计学意义（P=0.076）。

2.2 MRI各定量参数在两组间的差异

       两名医师测量的MRI各定量参数一致性较好，ICC范围为0.839~0.941，均大于0.8。

       syMRI的定量参数T1、T2^*、R2^*值在良性组与恶性组之间差异有统计学意义（P<0.05）（表1），各参数鉴别卵巢良恶性病变的AUC分别为0.739、0.780、0.783（表2）。ADC值在恶性组[（0.80±0.19）×10^-3 mm²/s]与良性组[（0.93±0.24）×10^-3 mm²/s]之间差异有统计学意义（Z=3.13，P=0.002），AUC为0.674。

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表1  MTP定量参数及ADC值在良恶性组间差异
Tab.1  Comparison of MTP parameters and ADC values between benign and malignant groups

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表2  各单因素、综合模型的AUC、敏感度、特异度及准确率
Tab. 2  The AUC, sensitivity, specificity and accuracy of parameters and combined models

2.3 诊断模型的预测效能比较

       通过多因素逻辑回归分析，建立2个诊断模型：syMRI模型由T1（OR=1.003，P<0.001）及T2*（OR=1.082，P=0.006）构成，其AUC、敏感度、特异度及准确率分别为0.860、91.55%、74.55%、82.54%；syMRI+ADC模型由T1（OR=1.003，P<0.001）、T2^*（OR=1.080，P=0.002）及ADC值（OR=0.997，P=0.011）构成，其AUC、敏感度、特异度及准确率分别为0.879、80.28%、85.45%、82.54%（表2，图3）。T1、T2^*及ADC值之间的VIF范围为1.016~1.036，均<5，提示其不存在共线性。syMRI和syMRI+ADC模型的AUC之间差异无统计学意义（Z=1.27，P=0.204），均高于ADC值的AUC值（检验值分别为Z=3.06，P=0.002；Z=4.06，P<0.001）。

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图3  各诊断模型的ROC曲线。syMRI模型、syMRI+ADC模型及ADC值的AUC分别为0.860、0.879及0.674。ROC：受试者工作特征；syMRI：合成磁共振；ADC：表观扩散系数；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  The ROCs of models. The AUCs of syMRI model, syMRI+ADC model, and ADC value are 0.860, 0.879, and 0.674, respectively. ROC: receiver-operating characteristic; syMRI: synthetic magnetic resonance imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; AUC: area under the curve.

3 讨论

       本研究应用syMRI技术获得卵巢附件占位的弛豫时间值来鉴别O-RADS MRI 3~5分占位，发现多种定量参数在良恶性占位中差异有统计学意义，syMRI模型、syMRI+ADC模型均具有很好的诊断效能，显著优于ADC值。

3.1 O-RADS MRI评分对卵巢附件肿块恶性率的预测效能

       O-RADS MRI评分系统根据病变的形态及信号特点，将卵巢和附件病变进行恶性风险分层，为临床决策的制订提供了很好的依据^[3]。但该系统对O-RADS MRI 3~5分病变的区分多依赖时间信号强度曲线^[4]或早期（30~40 s）强化程度，对于不能接受增强MRI及动态增强MRI的患者，其区分困难^[5]；另外，O-RADS MRI 3~5分病变的恶性风险跨度大，根据ACR指南^[1]，3分恶性风险约0.5%~5.0%、4分恶性风险约5.0%~50.0%、5分恶性风险≥50.0%，均存在一定的恶性可能；RIZZO等^[6]的一项荟萃分析发现，在真实世界中，O-RADS MRI 3~5分的恶性可能性分别为2%~13%、25%~84%、87%~100%，差异更为巨大。若根据既往经验以O-RADS MRI≥4分为恶性、以≤3分为良性病变标准，容易漏诊及误诊。

       针对O-RADS MRI评分的不足，部分学者提出可联合应用肿瘤标志物与MRI形态及信号特征^[7]、结合ADC值^{[8, 9, 10]}，以及应用新的技术手段^[11]以提高O-RADS MRI对卵巢附件肿物良恶性的鉴别能力。但既往研究多包含了O-RADS MRI 1~2分病例，较少针对鉴别困难的3~5分病例进行鉴别。本研究针对的是O-RADS MRI 3~5分病例的良恶性鉴别，更有鉴别的必要性。

3.2 ADC值对卵巢附件占位的诊断效能

       DWI序列通过良恶性病变内水分子扩散受限程度不同，可帮助区分疾病的良恶性。目前DWI序列在卵巢占位良恶性鉴别方面已经有较多研究^[12]，但尚未达成共识。有研究表明，ADC值鉴别卵巢上皮源性肿瘤的良恶性的临界值为1.15×10^-3 mm²/s，其AUC值可达0.874^[13]。但也有研究表明，DWI及ADC值在囊性肿瘤的良恶性鉴别中效能受限，因为很多良性肿瘤如畸胎瘤、子宫内膜异位症等也可表现为扩散受限，使得ADC值在良恶性肿瘤中无明显差异^[14]。KIM等^[15]在一项荟萃分析中也发现，由于卵巢良恶性占位的疾病谱十分广泛，且其成分、信号混杂，所以ADC值并不能鉴别卵巢占位的良恶性；且不同研究中DWI缺乏标准化，难以确定ADC值临界值，因此难以在临床推广。在本研究中，ADC值在良恶性组间具有差异，但其AUC值为0.674，诊断效能一般，且syMRI模型的AUC为0.860~0.897，明显优于ADC值的诊断效能，这可能提示syMRI定量参数更能反映卵巢占位的内部特性，在今后可以更多地应用于临床的诊断中。

3.3 syMRI及相应定量参数在卵巢附件占位诊断中的应用

       syMRI是一种新的成像方法，可通过一次扫描快速获得多种定量参数图及相应的定量值。根据其序列基本原理，syMRI可分为两大类，第一大类为多回波FSE序列，多采用多延迟饱和多回波（multiple-delay multiple-echo, MDME）原理，其中较为经典的序列是2008年由瑞典学者WARNTJES等^[16]提出的多回波采集饱和恢复快速自旋回波读出弛豫时间和质子密度定量（QRAPMASTER）序列，通过计算可获得多种弛豫时间值，如T1、T2及PD值等。第二大类是多回波GRE序列，近年来逐渐被提出并在临床加以应用，例如双回波饱和-恢复梯度回波技术（QRAPTEST），以及设计灵活的多对比度成像（MULTIPLEX，MTP）^{[17, 18]}。本研究即采用MTP 序列，其采用双TR、双翻转角、多回波设计，在每个TR内采集多组梯度回波序列，从而提供不同程度的敏感性加权效应，通过计算可获得多组对比加权图像及其相应定量值，如T1、T2*、R2*及PD值等。相比于传统定量MRI单次扫描仅可获得单一定量值，syMRI通过一次扫描即可获得多组定量值，可为病灶的诊疗提供多维度的定量参数值，从而更好地反应组织特性；且syMRI扫描时间短，具有良好的准确性和可重复性，并且能避免因运动等造成的空间匹配不准等问题，更易推广。

       目前syMRI技术在乳腺癌^{[19, 20, 21]}、前列腺癌^{[22, 23]}、直肠癌^{[24, 25]}、膀胱癌^[26]等多种恶性肿瘤中得到了初步应用，在疾病的诊断与鉴别诊断、病理分级、分期及疗效预测等方面表现出了一定的研究前景^[2]，但尚无研究将syMRI应用于卵巢占位的鉴别诊断中，仅少量研究将T2^*或R2^*定量值应用于卵巢占位的鉴别。T2^*与R2^*值可以定量反映组织的磁敏感特征及血氧情况，既往多用于评价脑出血与铁沉积。在卵巢占位的鉴别诊断中，其已有一定应用。有研究表明，T2^*对于卵巢子宫内膜异位症与其他囊性病变的鉴别具有较好的效能^{[27, 28, 29]}，且T2^*可以帮助判断肿瘤有无粘连^[28]。HAN等^[30]发现T2^*及R2^*值可以帮助鉴别卵巢交界性与恶性上皮性肿瘤，AUC可达0.776~0.894。在本研究中，T2^*、R2^*值均在良恶性组间具有差异，其鉴别卵巢占位良恶性的AUC分别为0.780、0.783，具有较好的诊断效能，与既往研究结果一致，表明其为一种可靠的鉴别卵巢占位良性的量化参数，今后可更多地在临床进行推广。

       T1值既往多用于心肌病变的研究，近年来，随着T1 mapping技术及syMRI技术的推广，T1弛豫值在体部肿瘤的诊断、分期、病理分级等均有一定的应用^{[31, 32]}。MENG等^[33]研究发现，乳腺癌的T1值明显高于乳腺良性病变，其鉴别乳腺良恶性病变的AUC为0.931，具有很好的鉴别效能；MATSUDA等^[34]对乳腺强化肿块的良恶性鉴别中发现，增强前T1值在恶性病变中明显高于良性病变，其鉴别良恶性占位的AUC值为0.83。本研究与既往的研究结果相似，本研究表明，T1值在良恶性两组之间差异有统计学意义，恶性病变的T1值明显高于良性病变，其鉴别卵巢附件占位良恶性的AUC为0.739，诊断效能较好；将T1值与T2*联合应用，其AUC可达0.860，诊断效能高，今后可以在临床及研究中进一步探索其价值。PD值可反映区域内质子密度数量，既往多用于骨软骨系统，其在肿瘤学中应用较少。但部分学者提出，PD值可以反映局部组织内的细胞密集程度，在肿瘤学影像研究中有一定的应用前景。GAO等^[35]发现，PD值可以帮助区分乳腺癌激素受体状态，但其效能不及T1、T2定量值。在本研究中，PD值在良恶性组间差异无统计学意义，PD值在附件占位的应用价值有待进一步探索。

3.4 本研究的局限性

       本研究有一定的局限性。首先，本研究为单中心研究，且样本量较小，今后需要更大样本量的多中心研究进一步验证；且本研究入组的病例病种多样，本次研究仅做良恶性区分，未对具体病理类型进行分层研究，今后可进一步探索。其次，本研究选取的ROI均在肿瘤实性成分最大截面获得，未勾选全肿瘤ROI，也未对囊性成分进行分析，但既往经验提示，卵巢囊实性病变中囊性成分的分布及信号特点对病变的诊断具有帮助，今后可对囊性部分多加研究。再次，本研究仅探讨了syMRI的定量参数对O-RADS MRI 3~5类卵巢占位良恶性的鉴别效能，未对肿块大小、形态及信号强度等常规MRI特征进行分析，亦未对临床及实验室指标加以分析，今后可增加该部分研究，并且联合应用MRI形态学及量化指标以及临床化验指标综合判断，提高卵巢占位良恶性的诊断效能。最后，本研究对病变良恶性的诊断依靠病理结果或至少1年的随访结果，目前尚无关于卵巢附件占位随访时长的公认标准或指南，既往研究中少数以短期随访（如6个月^[10]）作为诊断依据，大部分研究以中长期随访（>1年^{[36, 37]}或>2年^{[38, 39]}）作为良恶性的诊断依据。参考既往研究，故本研究采用至少1年的随访时间作为诊断依据，今后该部分内容有待长期随访验证。

4 结论

       综上所述，syMRI可以对O-RADS MRI 3~5分的卵巢附件占位的良恶性鉴别提供帮助，今后可在临床加以推广。