0 引言

       肥胖的全球患病率不断上升，已经成为一个严重的公共健康问题，且与糖尿病、心血管疾病等多种并发症相关。而持续减轻超过10%的总体质量可以改善许多与之相关的并发症^{[1, 2]}，提示寻找有效的应对措施预先识别肥胖的危险因素、进行体质量干预并维持减重效果的必要性。随着神经影像学在肥胖领域中的不断发展，越来越多的研究表明肥胖者的食物成瘾行为与大脑异常的功能相关^[3]。实时功能磁共振成像神经反馈（real time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rtfMRI-NF）是一种靶向神经调控技术，训练被试自主调节靶脑区的活动或脑区间的功能连接，从而促进行为的改变^[4]。该技术在抑郁症、失眠及酒精成瘾等疾病中大脑活动的成功调节提示这是一项可行性高且有潜力的技术^{[5, 6]}。本综述以总结肥胖患者脑网络功能变化为切入点，进一步阐述了rtfMRI-NF在肥胖症中的最新应用及未来发展方向，旨在促进rtfMRI-NF在肥胖症中的临床应用研究。

1 肥胖脑机制

1.1 竞争神经系统模型

       奖赏网络与执行控制网络功能活动的变化构成了竞争神经系统模型的基础。奖赏网络主要包括岛叶、伏隔核、尾状核、杏仁核、眶额叶皮层等脑区，此网络的过度激活引起对高热量食物的线索反应性提高，从而激发对食物更强烈的渴望以及对可口食物的注意力偏向。执行控制网络主要包括额上回、额下回、后顶叶，介导对奖赏的抑制反应，这些区域在执行如权衡特定行动的未来后果或抑制持续的反应等更高阶的执行功能时活动性和连接性增强^{[7, 8]}。多数食物成瘾肥胖症的神经机制可纳入竞争神经系统模型，即奖赏网络的过度激活压倒执行控制网络对摄食行为的抑制控制作用，导致冲动性的进食行为^{[9, 10, 11]}。

1.1.1 奖赏网络活动增强

       许多功能磁共振脑成像研究支持食物成瘾肥胖症中奖赏网络活动增强的观点。最近的一项随机对照研究发现每天进食高脂/高糖零食的参与者加工奖励价值的脑区（如中脑腹侧被盖和岛叶）活动增加^[12]。此外，静息状态下肥胖患者对高热量食物的喜好与眶额回和腹侧纹状体间的功能连接相关。同时，在纵向研究中发现眶额回和腹侧纹状体活动的增加与未来体质量的增长有关，提示奖赏脑区的活动可能是体质量增加的预测因子^[13]。SYAN等^[14]总结了29项研究，结果一致支持肥胖与静息态功能连接的变化相关这一假设，表现为肥胖患者下丘脑与奖励网络、边缘脑区和显著网络间功能连接的增强，下丘脑和认知区域间功能连接的减弱。从宏观全脑功能连接来看，奖励回路所在脑区的功能连接与肥胖表型呈正相关^[15]。这些研究结果表明，肥胖个体的奖赏网络及其相关的功能连接处于一种超敏状态。

1.1.2 认知控制网络活动减弱

       多项神经认知任务研究发现肥胖症患者存在认知功能异常^{[16, 17, 18]}，这种认知异常表现为冲动决策^[19]、抑制受损^{[20, 21]}、注意力偏差^[22]和认知灵活性低^[23]。暴露于美味食物环境或能量不足时，这种认知特征使肥胖者暴饮暴食的倾向性增高。在功能磁共振成像研究中，肥胖患者执行控制区的激活与身体质量指数呈负相关^[24]，表现为视觉食物线索刺激时，与正常体质量者相比肥胖患者背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC）、腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex, vmPFC）神经活动低下^[25]。此外，肥胖个体在静息态下额下回与杏仁核功能连接下降^[26]，表明对食物线索的反应抑制和注意力控制的损害，提示肥胖与认知控制脑区静息态功能连接减弱有关。MAYER等^[27]进行的前瞻性队列研究表明肥胖患者基线期较高的抑制控制能力与后期身体质量指数和腰围更有益的变化有关，随访时较弱的抑制控制脑区的激活与不受控的饮食有关，表明抑制控制脑区的活动可能是成功减重的预测指标。

       此外，越来越多的研究开始关注肥胖背后的菌-肠-脑轴机制^{[28, 29, 30, 31]}，2023年发表在Cell子刊Cell Metabolism的一篇文章提出肠道微生物可以直接或间接作用于丘脑室旁核和下丘脑弓形核，介导进食调节和能量平衡，导致对美味食物的过度偏好和暴饮暴食^[31]。这种对神经网络的影响可能造成脑功能的改变，构成竞争神经系统模型的基础。

       综上所述，多数研究表明肥胖始终与对食物线索的过度反应有关，在功能磁共振成像上表现为参与奖赏/动机和情绪/记忆的大脑区域活动异常以及与认知控制相关区域的相对激活减弱^[18]。

1.2 非竞争神经系统奖赏缺失模型

       部分研究提出肥胖者存在多巴胺释放减少/迟钝或多巴胺D2受体的敏感性降低，导致奖赏系统对食物消费的低敏感性^[32]，使肥胖个体代偿性地增加食物摄入量从而导致过度进食性肥胖^[33]。然而，有研究显示抑制多巴胺信号会导致人类和小鼠食物摄入的减少^{[34, 35]}，多巴胺D2受体可用性的下降是过度进食的结果而非原因^{[12, 36]}。同样地，Chae和Lee等人认为与奖赏处理的超敏反应相比，脑奖赏缺失理论不能很好地解释肥胖^[37]。

       从功能磁共振脑机制的研究中可以发现肥胖患者存在与正常体质量者多个脑区激活的差异（奖赏脑区、情绪调节脑区、执行控制脑区），同时，这些脑区活动的异常改变与摄食行为和体质量指数的变化相关^{[13, 24]}，提示从中枢出发进行体质量干预的可能性。对于rtfMRI-NF而言，上述区域可能是神经调控的有效靶点，针对这些脑区的靶向调节有望实现个性化精准重塑肥胖患者异常的脑功能，从而改善过度的食物渴望，达到减重的目的。

2 rtfMRI-NF在肥胖中的应用进展

       传统的神经反馈是基于脑电图进行的，但有空间分辨率低和难以检测大脑深部结构的缺点。基于功能MRI的神经反馈具有更高的解剖精度且可以监控大脑活动并将其实时反馈给参与者，使其能够根据大脑血氧水平依赖信号对脑区进行自主控制，从而实现大脑活动的采集和自我调节^[38]。rtfMRI-NF已被应用于精神分裂症、抑郁症和物质成瘾的患者，初步显示出其治疗潜力且无副作用或副作用极小，提示其作为伴有脑功能变化的食物成瘾肥胖症的一种研究工具和临床干预手段的可能性^[39]。将rtfMRI-NF应用于肥胖症既可以通过对神经影像机制的因果检验来进一步了解其神经机制，又能作为一种潜在的临床干预措施影响肥胖患者摄食行为从而减重^{[40, 41]}。

2.1 rtfMRI-NF调节奖赏网络的研究

2.1.1 调节前岛叶皮层活动

       FRANK等^[42]首次将rtfMRI-NF应用于肥胖人群来上调前岛叶皮层（anterior insular cortex, AIC）的活动。在对11名消瘦者和10名肥胖患者进行连续2天、每天3次反馈训练后，其结果显示肥胖者都能上调AIC的活动，而有4名消瘦者无法上调，成功上调AIC活动的消瘦者有AIC和内侧扣带回、内侧颞叶皮层功能连接的增强，表明与体形偏瘦者相比，肥胖患者具有更好的调节AIC的能力。由于AIC在味觉感知、奖励、情绪处理方面具有关键作用，提示肥胖个体对享乐味觉更敏感，更容易将注意力转移到情绪和身体相关的刺激上。2021年发表在Cell上的一篇文章中提出诱导炎症条件下的小鼠其岛叶皮层存在活跃的神经元群^[43]，而肥胖患者通常表现出由脂肪组织和肠道微生物群诱发的低度全身炎症^[44]，推测肥胖患者AIC的调节敏感性可能与其中枢炎症有关。FRANK等的研究是肥胖患者功能MRI脑机接口训练的开端，探索性地验证了肥胖患者的神经影像机制，但并未下调肥胖患者异常增高的AIC活动从而将rtfMRI-NF用作为肥胖新的疗法。已有研究使用rtfMRI-NF下调尼古丁成瘾患者双侧前岛叶活动，发现训练后与基线期相比参与者在图片诱导下对香烟的渴望减少^[45]，提示未来应用rtfMRI-NF下调食物成瘾肥胖症患者AIC的活动或许有摄食行为的改善。

2.1.2 调节个性化动机脑区活动

       IHSSEN等^[46]进行了一项研究，在10名健康女性中未预先选定一致的感兴趣区（region of interest, ROI）为神经反馈的靶点，而是选取食物图片刺激下每个参与者奖赏动机网络中各自明显激活的脑区为ROI进行4次反馈训练下调其活动。同时以食物图片的大小变化作为反馈信号，而非传统的温度条等符号指标，一定程度上减少了被试因执行双任务而造成的干扰。其研究成功下调边缘和皮层下区域（杏仁核、基底节、丘脑）的活动，训练后参与者的饥饿感减少且与关键动机区域（杏仁核）的激活下降呈正相关。选取个性化的活跃动机脑区为反馈靶点可能是其成功调节脑功能及饥饿感的关键。此外，其结果还显示控制脑区前额叶皮层的活动无增强，表明反馈训练引导的杏仁核等区域活动的下降不需要抑制控制脑区执行的自上而下的控制，推测其产生可能是由于可分离机制，即目标区域激活水平的下调随后因前馈或以自下而上的方式传导到动机网络的其他部分。然而，下降的饥饿感仅仅是在训练后即时评估的结果，需要进一步的研究来指导被试应用所学的调节技能于现实生活中，从而成功管理由环境线索引起的食物渴望，探索反馈训练行为改善的稳定性和持续性。此外，这项研究的试验人群非肥胖患者而是健康参与者，其使用视觉食物线索改变个性化动机脑区活动和食物渴望的神经反馈试验范式及结果虽不能直接推广至肥胖群体，但对于肥胖人群而言具有参考意义。

2.2 rtfMRI-NF调节认知控制网络的研究

2.2.1 调节dlPFC和vmPFC之间的功能连接

       与正常体质量者相比，肥胖患者中存在与执行、奖赏决策有关的抑制控制脑区活动的减少，这一脑区活动的上调可能与饮食干预成功减重有关。故SPETTER等^[47]以控制网络为目标区域，通过神经反馈训练上调8名超重或肥胖参与者dlPFC和vmPFC之间的功能连接。参与者进行了第1周预训练，第2、3周4天（至少间隔2天）每天3次反馈训练，第4周巩固训练。结果显示训练后的肥胖被试都能成功上调dlPFC和vmPFC之间的功能连接，虽零食的摄入量增加但倾向于选择较少的不健康食物，验证了dlPFC和vmPFC与食物相关的冲动抑制有关，显示出rtfMRI-NF在影响摄食行为和减重方面的潜力。dlPFC和vmPFC之间的功能连接只是食物成瘾性肥胖中以dlPFC为核心的神经环路之一，在可卡因成瘾患者中有3个以dlPFC为中心的神经环路可以高精度地预测可卡因使用的复发，同时又可作为潜在的神经调控靶点^[48]，提示未来的研究可将dlPFC及其多个神经环路作为食物成瘾的神经调控靶点以及预测减重疗效的神经生物标志。

2.2.2 调节dlPFC活动

       基于SPETTER等的研究中出现主动上调dlPFC和vmPFC之间功能连接时dlPFC的活动也增强，其研究团队的KOHL等^[49]2019年在NeuroImages发表了一篇随机对照研究文章。将38名超重或肥胖参与者分为试验组和对照组，试验组上调左侧dlPFC活动，对照组上调视觉皮层活动，进行了3次反馈训练并在第4周进行了1次随访。两组参与者都成功上调目标脑区活动，对照组也出现左侧dlPFC活动的增强。这种试验结果的一致性推测可能是共激活效应或非特异性的训练结果（如对神经反馈训练的减重效果期望高）导致的。此外，随访期两组都表现出高热量食物适口性和选择频率的下降，且与dlPFC和岛叶功能连接的增强呈正相关。与前期研究相比，KOHL等在试验中设置了对照组，选择与饮食行为控制无关的脑区（视觉皮层）为对照组的反馈靶点。同时，为了探究反馈训练的长期影响，在反馈训练后第4周进行了一次随访，随访量表结果显示出与SPETTER等的研究结果相似的反馈训练行为效应，提示rtfMRI-NF更有意义的靶点仍是有待探索的。

       这些初步研究针对食物成瘾肥胖症的奖赏或认知控制网络进行靶向调节，提示rtfMRI-NF在改善肥胖个体异常的脑网络进而促进其摄食行为的改善方面具有潜在价值。然而，迄今为止这些试验的样本量都很小且训练次数不足，还需要更多的研究以确定最佳最有效的试验范式，探索疗效的个体差异，并通过长期多次的随访评估rtfMRI-NF 是否会产生持久的行为效应。

3 rtfMRI-NF在肥胖应用中的未来方向

       包括肥胖在内的成瘾领域内大多现有rtfMRI-NF研究仍处于初步的探索性阶段，需要后续的大量研究以不断提高rtfMRI-NF的方法严谨性和临床实用性。以下各节在研究设计和社会人口学方面为未来rtfMRI-NF在食物成瘾肥胖症中的应用提供了参考。

3.1 研究设计

       应用于肥胖患者或健康人群中的基于特定目标区域或是脑功能连接的rtfMRI-NF已被证明是可行的^{[42, 46, 47, 49]}，但应注意的是若选择调节单一ROI，则必须考虑训练的主要目标是否是与肥胖相关的关键脑区。此外，越来越多的神经学家认为由于大脑是由多个脑区自然组成的网络，基于网络指标或是脑区间功能连接的反馈训练可能更符合生理学原理，但在进行脑网络连接的调节时也不应忽视网络中可能存在的单个脑区的驱动调节作用^[50]。同时，未来仍需更多的研究来探索将rtfMRI-NF应用于肥胖人群时选择何种调节方式是更有效的。此外，训练中反馈呈现的形式影响接收神经反馈信息的行为^[51]，由此可能会干扰认知控制的结果，如过于简单的显示会导致被试疲劳而丰富的反馈形式可能对被试更具吸引力^[51]。同时，在训练后仔细记录个人采用的调节策略并将策略信息与神经反馈的结果相匹配，可能有助于制订更有针对性的个性化干预措施^[52]。KOHL等^[49]设置对照组控制被试的期望效应，未来的研究应同时使用伪反馈和无反馈的方法，适当控制条件以证明观察到的变化是由于实施干预造成的^[53]。此外，进行rtfMRI-NF 扫描成本高昂，需要研究来确定什么程度的神经反馈训练会影响对高卡路里食物的渴望，探索抑制异常摄食行为和体质量所需的理想rtfMRI-NF疗程次数。

3.2 社会人口学

       长期物质成瘾而导致的自我调节缺陷可能会干扰老年人在rtfMRI-NF期间对大脑激活水平施加意志控制的能力^[6]，为了更好地解释肥胖症中潜在的年龄差异效应，未来的rtfMRI-NF研究可按年龄分组，分别研究其神经反馈范式，或者在比较调节大脑激活能力的差异时在统计分析中对年龄进行控制。此外，物质成瘾模式与途径在性别方面存在差异，需要研究调查肥胖男性和女性之间神经反馈调节脑活动的能力是否不同^[54]。HAUGG等^[55]进行的一项荟萃分析发现即使参与者接受了预训练，通过神经反馈调节大脑活动的能力也存在很大的个体差异，这种差别可能归因于基线期认知能力的个体差异。因此，肥胖患者基线期脑认知功能的水平也是未来rtfMRI-NF研究需要考虑的一个重要方面。

4 总结和展望

       对肥胖群体神经影像学的研究为探索肥胖的发生发展提供了大量可靠证据，有助于指导新型治疗方法的发展。rtfMRI-NF对于肥胖患者来说是一项可以促进自我积极强化调节的工具，要想更好地了解神经反馈治疗肥胖症的潜力，未来还需要更多的大样本量研究来寻找合适可靠的反馈训练靶点，探索神经反馈的最佳训练疗程和长期行为效应，探讨反馈训练是否可能诱导脑结构的持续改变和肠道菌群及激素水平的变化。同时，建立rtfMRI-NF在肥胖应用中更加完善和严谨的试验范式。此外，需要进一步研究以建立基于神经影像的肥胖发生发展预警模型，考虑rtfMRI-NF与其他干预方法的兼容性，如将药理和神经影像学结合或作为减重术后体质量恢复或减重效果不佳的替代治疗手段，建立肥胖的多学科综合治疗体系。