0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，主要临床表现为进行性记忆力减退和认知功能障碍，是造成痴呆的最常见原因，占痴呆患者总数的2/3以上。目前全球大约有4700万AD 患者，预计到 2050 年将超过一亿^[1]。AD典型的病理学特征包括Aβ蛋白沉积导致的细胞外老年斑、tau蛋白过度磷酸化引起的神经元纤维缠结、神经元突触丢失和死亡等^[2]。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）是指存在与受教育程度、年龄不相符的１个或多个领域的认知功能减退，但不足以影响日常生活，通常认为是正常老化与痴呆的中间阶段^[3]。有研究^[4]报道大多数的AD和MCI患者的病理特征相似，但是只在程度上有所区别。目前MCI、AD的诊断主要依据排除法和临床神经心理量表法，尚缺乏特异的诊断指标及有效的治疗方法，但对于MCI、AD患者而言，早期治疗可以改善症状，延缓病情发展，因此寻找AD早期诊断的特异性方法至关重要。近年来，随着影像学技术的不断发展，结构MRI已广泛应用于AD、PD及其他相关认知障碍领域的研究。本文就三维T1加权成像（three-dimensional T1 weighted imaging, 3D-T1WI）、扩散MRI在AD中的研究进展进行综述，以期为AD的早期诊断提供新思路。

1 3D-T1WI在AD中的应用研究

       3D-T1WI是一种常见的高分辨3D结构成像序列，能清楚地显示脑结构特征，可用于研究灰质体积、皮层厚度、脑表面积、曲率、沟深等脑微结构变化。目前3D-T1WI已被广泛用于AD及其他认知功能障碍领域的研究，可显示从认知正常到MCI再到AD的疾病进展^{[5, 6]}。既往研究表明早期AD就已有明显的内侧颞叶萎缩，而海马萎缩可能是AD最明确的特征，并可在单个受试者水平上作为支持性诊断标志^[7], 说明海马是与人记忆功能密切相关的重要区域。海马体积的下降与疾病的临床进展相关，有文献^[8]报道，与正常对照（normal control, NC）组相比，MCI、AD的海马萎缩速度进行性加快，提示海马萎缩率可作为预测MCI向AD转化的潜在生物标志物。3D-TIWI的分析方法主要有基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）、基于表面的形态学分析（surface-based morphometry, SBM）、结构协变网络（structural covariancenetwork, SCN）、皮层下结构分析等，而基于SCN及皮层下结构分析对AD的相关研究较少。SCN通过对形态学测量指标进行相关分析，可提供有关脑区间结构关联的信息。DRENTHEN等^[9]发现枢纽节点之间较低的连通性与较低的记忆力及较低的海马体积有关。目前对AD的研究主要为基于VBM和SBM的分析方法，本文主要介绍这2种分析方法在AD中的应用。

1.1 VBM在AD研究中的应用

       VBM是一种常用的神经影像学分析技术，主要用于研究脑组织的局部结构变化。VBM的核心过程是将空间标准化处理得到的图像进行分割得到灰质、白质、脑脊液，再进行平滑处理，经过多次校正，比较灰质、白质体积的差异^[10]。HUANG等^[11]发现MCI患者在出现认知障碍之前就有大脑皮层下区和内嗅皮层萎缩，这可能与认知功能障碍的病理机制有关。PINI等^[12]研究发现，早期AD患者就已存在灰质萎缩现象，主要涉及内侧颞叶，随后沿颞-顶-额叶扩展到皮层的其余部分。MAO等^[13]研究发现，左侧颞顶枕叶皮质萎缩对于AD的早期诊断最为重要，提示颞顶枕叶皮质萎缩可作为AD病理改变的敏感性和特异性标志物。HUANG等^[11]发现MCI患者左脑萎缩程度明显高于右脑，然而有其他学者^[14]研究发现AD患者左侧海马萎缩明显，而MCI患者右侧海马萎缩明显，这些研究结果差异可能与不同研究中纳入MCI、AD患者数量及对其严重程度分期使用不同标准有关。CONVIT 等^[5]比较了NC组、MCI组和AD组的颞叶体积，结果发现MCI组和AD组的海马体积显著减小，但只有AD组的颞叶新皮层萎缩，另外有报道^[15]对MCI患者随访发现那些后来进展为AD的患者已经出现颞叶新皮层萎缩，与保持稳定的MCI患者显著不同，提示颞叶新皮层萎缩可能与MCI进展为AD有关。俞元临等^[16]发现，AD组左侧颞上回及右侧颞中回灰质体积较MCI组减小，提示外侧颞叶灰质萎缩可能有助于区分MCI与AD。此外深部灰质萎缩也与MCI转化为AD有关。有报道^[17]称，伏隔核和右尾状核的萎缩预示着MCI向AD的转变，同时右侧丘脑和双侧尾状核的体积减小与AD患者的认知障碍有关。目前对AD早期诊断特异性和敏感性的探究已得出一些结论，但仍存在一定争议。例如有研究^[18]报道，与NC组相比，遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment, aMCI）组双侧海马均出现萎缩，而其他研究^[19]只报告了左侧海马萎缩，造成不一致的原因可能与纳入人群具有异质性有关。随着影像技术的不断发展与研究的不断深入，海马体积已被视为诊断AD最成熟的生物标志物^[20]。VBM是一种全面评估大脑结构变化，客观检测灰质体积变化的影像分析技术，克服了传统手动勾画的误差，可重复性较强，但在图像配准过程中仍存在一定误差。MCI、AD患者脑结构变化部位主要集中在认知功能相关的脑区，多数研究发现内侧颞叶，尤其是海马首先受累，随后逐渐扩展到大脑其他区域，且海马体积减小与认知功能下降之间存在明显正相关。未来我们应结合扩散MRI及功能MRI，综合判断内侧颞叶及海马的结构及功能改变与认知功能改变的相关性。

1.2 SBM在AD研究中的应用

       相对于VBM对全脑体积进行定量分析，SBM则通过对脑灰、白质进行分割、配准、平滑，然后皮层重建，从而得到皮层厚度、表面积及曲率等脑组织的形态学参数^[21]，能够更敏感、直接评估皮质形态，有利于对皮质细微结构进行更全面分析，已应用于多种神经疾病（如AD、帕金森病等）的研究^{[21, 22]}。RECHBERGER等^[23]在AD与NC的纵向脑结构变化研究中发现应用SBM可对VBM进行补充，可检测出VBM未检测出的脑区变化，表明SBM对脑结构变化的检出较VBM更敏感，这与之前研究^[24]一致。陈丰等^[25]对MCI组与NC组或AD组进行区分时，发现SBM显著优于VBM，提示SBM在未来研究中用于特征提取可能更具潜力。目前已有研究^{[26, 27]}表明AD与大脑皮层的厚度、表面积、曲率和折叠复杂性等密切相关。最新研究^[28]显示，皮层厚度与AD的严重程度和认知障碍有关。LI等^[29]研究发现aMCI的皮质厚度变薄开始于颞叶，但随着疾病的进展，厚度变化的范围逐渐扩大，与YANG等^[30]研究一致，而皮层厚度变薄又与简易精神状态检查表（Minimum Mental State Examination, MMSE）评分减低呈正相关，这提示颞叶皮层厚度变化可反映AD患者的认知功能。一项基于SBM的纵向研究^[6]发现AD患者双侧颞叶皮层厚度较NC组显著变薄，而aMCI患者双侧颞叶皮层厚度较NC组变薄程度较轻。早期有研究^[31]发现内嗅皮层厚度变薄与记忆力减退有关，而与表面积减少无关；但最近有研究^[32]发现，在小样本量情况下，皮层表面积减少比厚度变薄对诊断AD更有帮助。RECHBERGER等^[23]发现AD组的颞叶、额上回及前扣带皮层表面积较NC组明显减低，这一发现提示大脑皮层表面积下降可能与AD认知功能减低有关。大脑皮层存在多个深层褶皱，使得皮层表面大多隐藏在脑沟和外侧窝中，目前研究^[33]表明分形维数（fractal dimension, FD）、回转指数（gyrification index, GI）和脑沟深度（sulcus depth, SD）可作为皮层折叠复杂性的良好测量指标。以往研究^[34]发现，皮层折叠程度与老年人的认知功能有关。一项纵向研究^[6]发现FD、GI和SD下降都与AD的认知能力下降相关；而与aMCI相比，AD患者FD、GI、SD总体变化更为明显；同时该研究还发现FD的变化仅与AD的认知能力有关，而与aMCI无关。此外NUNEZ等^[35]报道，AD患者中岛叶皮质GI增高与更好的记忆功能和语义流畅性密切相关；而在MCI患者中，这种关联远不如AD患者明显，且在NC组中这种关联并不存在，这一发现提示随着疾病的进展，日益萎缩的内侧颞叶无法维持记忆功能，岛叶皮层可能逐渐承担起记忆功能。

       与VBM一样，SBM也是一种全自动、客观分析脑灰质结构变化的影像分析技术，其不足在于后处理时间较长。SBM在AD相关研究中对脑区变化的敏感度较VBM更高，因此可更好地应用于分析MIC、AD患者脑结构改变。aMCI患者皮质厚度变化最早发生在颞叶，但随着疾病的进展，变化范围逐渐扩大，且皮层厚度变化可反映患者认知功能改变。未来可针对MCI及AD开展纵向随访研究，探索其疾病进展与脑结构变化的相关性。

2 扩散MRI在AD研究中的应用

       扩散MRI是一种通过水分子扩散模式反映组织微观结构信息，研究组织微结构的非侵入性系列技术，包括扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、多b值扩散加权成像（multi-b value diffusion resonance imaging, MB-DWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、神经突方向离散度和密度成像（neurite direction dispersion and density imaging, NODDI）等。扩散MRI已广泛应用于正常大脑发育情况及神经退行性疾病研究，如帕金森病、AD、MCI等。MB-DWI技术是传统DWI技术的扩展，双指数模型更好地描述了水分子的自由扩散运动。目前应用MB-DWI对AD的相关研究较少，邱艳华等^[36]研究发现MB-DWI相关参数与认知相关评分呈负相关，这提示MB-DWI相关参数可能成为AD相关病理生理改变的早期生物标志物和疾病进展的衡量指标。下文主要介绍DTI、DKI、NODDI技术在AD中的应用进展，旨在了解扩散MRI在AD中的应用现状，为未来的研究提供参考。

2.1 DTI在AD研究中的应用

       DTI是一种用于研究白质纤维束完整性的方法，在DWI的基础上改进和发展而来，可通过观察水分子的扩散运动特征来反映脑组织微观结构的改变。主要评估参数包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散系数、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）和平均扩散系数（mean diffusivity, MD)。FA指水分子各向异性分量与整个扩散张量的比值，间接反映白质纤维束的完整性；MD反映水分子在组织中的扩散能力。轴向扩散系数反映平行于神经纤维方向的水分子扩散，可提供轴突完整性的信息；RD反映与神经纤维束方向垂直的水分子扩散，可提供神经细胞周围髓鞘数量的信息^{[37, 38]}。DTI相关指标对于检测微观结构特征非常敏感^[37]。一些学者^{[39, 40]}指出，MCI患者在皮质萎缩之前甚至在无症状阶段就可检测到白质损伤。在AD中，白质异常常见于内侧颞叶、胼胝体压部、后扣带和顶叶^[41]。有研究^[42]发现，临床AD谱系疾病的白质改变最初局限于内侧颞叶边缘相关束，然后扩散到颞叶其他区域和顶叶。ZHANG等^[43]发现MCI患者存在区域性FA减低、MD增高，而AD患者则表现为广泛性FA减低和MD增高，这提示DTI参数累及脑区范围的扩大可能与疾病的进展有关。KUMAR等^[44]研究表明MCI患者多个区域的FA（额叶、穹隆、胼胝体等）与复合记忆、长时提取、抽象思维等相关，提示这些脑区微结构改变可能反映认知功能。YU等^[45]在基于自动纤维定量（automatic fiber quantification, AFQ）的DTI研究中发现，MD可能是区分NC和AD的最佳指标。此前一项Meta分析^[46]发现AD患者中连接颞叶和大脑其他部分的白质纤维束损伤，包括钩束、扣带束、穹窿和胼胝体等，而AD患者在这些区域的FA相较于MCI患者显著降低；该研究还表明胼胝体膝部和压部FA下降可能是区分MCI与AD的可靠诊断。此外有学者^[47]研究发现，在认知功能障碍的早期阶段，边缘白质束首先受到影响，并且MRI检测到的穹窿微结构退化可能先于海马萎缩，这一发现提示在AD临床前期阶段，穹隆在边缘白质束中最敏感，因此穹隆微结构变化可作为AD临床前期阶段的成像生物标志物。SHAIKH等^[48]对穹隆DTI分析显示，与NC组相比，穹窿变化在AD中很明显，而在MCI中程度较轻，提示穹窿变化可能与认知功能变化有关。

       DTI技术能客观分析脑组织内白质微观结构变化，可以在VBM、SBM观察到灰质改变之前发现白质结构改变。DTI能敏锐地评估AD早期病情进展情况，随着疾病的进展，DTI参数值在大脑中的区域变化逐步扩大，提示脑白质微结构改变可作为AD早期诊断的潜在生物标志物，此外边缘白质束改变可能是评估AD进展的重要成像生物标志物。然而，DTI还存在图像易产生部分容积效应，分辨率较低等不足，未来还需进一步提高其分辨率，并结合多模态磁共振结构及功能成像进行更深入的研究和分析。

2.2 DKI在AD研究中的应用

       DKI通过量化组织中非高斯水扩散的程度，更准确地描绘水分子在复杂微环境的扩散，从而探测生物组织的微观结构^[49]。DKI扩展了传统的DTI技术，除了可以提供DTI的参数以外，还可以提供平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）等峰度参数。相较于DTI来说，DKI不仅可以用于评估白质区域的微观结构变化，还可用来评估灰质区域的变化，而且DKI的峰度参数特别适用于评估具有复杂纤维排列的白质区域的微观结构完整性^[50]。有文献^[51]报道，随着AD的进展，越来越多脑区的MD值显著升高，FA、MK值显著降低，而MD、FA、MK值与MMSE评分显著相关，表明DKI相关的脑微结构参数变化可用于评估认知功能。RAJ等^[50]应用DKI技术发现与NC组相比，AD组峰度值显著降低，主要集中在与认知功能相关的白质区域，如胼胝体和辐射冠等；此外还发现与NC组相比，AD患者右侧壳核峰度参数显著增加，双侧苍白球RK增加，作者认为这可能与这些区域有更多的Aβ淀粉样蛋白积累，而神经元损失较少致结构变复杂有关。最近一项研究联合应用3D-T1WI及DKI技术来探讨海马的改变^[52]，在MCI阶段，海马MD和MK值的变化更为明显；在AD阶段，海马体积变化可能是更好的评估指标。这一发现说明在AD阶段，海马萎缩成为主导。一些研究^{[53, 54]}表明，胼胝体与大脑半球间连接的丧失与AD的发病机制有关。胼胝体是连接两侧大脑半球最大的连合纤维。KUMAR等^[53]对胼胝体的研究表明，在AD组与NC组鉴别中AK是变化最显著的指标，在AD组中几乎所有胼胝体段都有所减少；此外胼胝体AK降低与AD患者在视觉空间、语言和注意领域的认知评分降低有关。另外有报道称^[55]，aMCI患者的MK在壳核、苍白球和顶叶等区域降低，而AD患者脑微观指标变化反而不是特别显著，值得注意的是，MK和FA在aMCI阶段降低，但在AD阶段反而会升高，这可能是因为aMCI患者发生细胞水平上的神经元丢失引起MK和FA降低，随着疾病进展大范围脑萎缩会抵消微观结构变化，从而使MK和FA在一定程度上升高。

       DKI是DTI技术的延伸；与DTI相比，DKI更真实地反映大脑复杂组织环境中微结构的改变，不仅可评估灰质区域变化，还可量化复杂纤维排列白质区域；随着AD的进展，越来越多脑区峰度参数出现变化，且相关参数变化可用于评估AD患者认知功能。然而，DKI技术在选择最优b值、提高信噪比等方面仍面临挑战，未来需要不断优化和完善DKI技术，使其在AD早期诊断中发挥更大的作用。

2.3 NODDI在AD研究中的应用

       NODDI是一种多室生物物理模型，分解三室（神经突、神经突外和脑脊液）信号，可用于评估组织的微结构变化的特性^[56]。与DTI相比，NODDI可以评估对FA值有影响的指标，即神经突密度与纤维排列方向^[57]，因此获得更具体的参数，即神经突密度指数（neurite density index, NDI）、方向离散度指数（orientation dispersion index, ODI）和各向同性水分子体积分数（volume fraction of isotropic water, Viso）等。有研究^[58]应用NODDI技术对MCI和AD皮层微结构进行分析，发现在脑组织宏观结构变化之前，其皮层微观结构就已经明显退化。GOZDAS等^[59]应用NODDI技术研究健康老龄化和aMIC神经突形态变化发现aMCI脑皮层区域和负责情景记忆的白质束神经突密度显著降低，而这些区域与认知表现有关，表明NODDI在预测认知能力下降方面有着显著作用。刘莹等^[60]发现与NC组比较，AD组和aMCI组双侧海马及海马旁回NDI值及ODI值均明显降低，而AD组与aMCI组相比，NDI值和ODI值并没有显著差异，说明在aMCI阶段神经元就已被大量破坏。VOGT等^[58]发现AD组的ODI值特征性皮质区域（如内嗅皮层、海马等）显著下降，而MCI组没有变化，这为树突结构的显著丧失与AD之间的关联提供了神经影像学证据。FU等^[61]研究报道，与MCI组相比，AD组中NDI的脑区差异比FA更广泛，表明NDI值比FA值对白质的变化更敏感；此外MCI和AD组的Viso值增加，如脑干、双侧内侧颞叶、扣带回等，与MCI组相比，AD组中Viso值的升高更为普遍，提示Viso可用于监测MCI和AD的进展，与韦志豪等^[62]研究结果一致。

       NODDI是一种基于DWI的新兴扩散MRI技术，可用于评估神经轴突、树突微结构的复杂程度，从而反映神经纤维变化，对脑白质微观变化较DTI更敏感，在AD诊断中具有更高的特异性。然而，目前NODDI存在对设备要求较高，扫描时间较长，后处理烦琐等不足，且以上研究多数为小样本、横断面研究，因此未来需要我们对模型进行改进优化以及进行大样本、纵向研究，结合其他影像方法动态评估MCI及AD的脑结构与功能改变。

3 小结与展望

       综上所述，影像学技术的发展推动了AD的相关研究。3D-T1WI及扩散成像技术作为简单、安全、无创的检查方法，具有较好的可重复性，但仍存在一定局限性。首先，不同研究机构的扫描仪器、扫描参数及重建算法不同，可能导致研究结果的差异；其次，不同研究的纳入标准及对MCI、AD诊断的异质性可能对研究结果产生影响。前期研究通过3D-T1WI、扩散MRI发现AD多个脑区灰白质的结构变化，且这些脑区的灰白质结构改变可为临床诊断提供依据，具体来说，MCI向AD的转化与脑灰质萎缩、脑白质扩散参数异常范围增加有关，AD主要表现为宏观结构变化更明显，如海马和内嗅皮层萎缩，而MCI则主要表现为微观结构变化更明显，如海马MK值降低。随着人口老龄化的加剧，老年痴呆症的社会问题和潜在影响将持续增加。当确诊为AD时脑组织内已发生不可逆的神经元坏死，无有效的治疗方法，因此早期预测发生AD的可能性至关重要。前期研究已观察到从MCI转变为AD的脑结构变化，较少有研究预测临床前阶段到AD的转化，且以往的研究多为小样本。未来需开展多中心、大样本、前瞻性的研究，结合基因检测、血清学标志物、正电子发射计算机断层显像检查，运用机器学习和人工智能算法，筛选出最佳的早期影像诊断指标，以期早期发现并及时进行干预。