0 引言

       类淋巴系统（glymphatic system, GS）是大脑中废物清除和维持大脑实质间质液体平衡的途径，脑脊液（cerebro-spinalfluid, CSF）通过动脉血管周围空间进入大脑，然后汇流入间质，并最终转移到静脉血管周围空间，将溶质和脑内废物转移到脑膜淋巴管^[1]。GS功能的损害可能导致大脑废物的积累，如淀粉样蛋白β和tau蛋白，这与神经退行性疾病的发展有关^[2]。许多先前的研究报道了阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）^[3]、帕金森病（Parkinson's disease, PD）^[4]、癫痫^[5]特发性正常压力脑积水^[2]患者的GS受损。以前研究通过鞘内注射对比剂后计算出大脑清除示踪剂所需的时间，进而反映GS功能。但是，对比剂的使用具有一定的肾毒性及潜在的神经毒性。近年来，TAOKA等^[6]提出了一种DTI-ALPS的非侵入性方法，该技术通过使用DTI来评估脑白质中水分子的扩散能力，其测量指数可以反映GS的功能。本文就GS的介绍、DTI-ALPS方法与应用优势及其在神经系统疾病中的应用进行综述，并进行了总结与展望，旨在为神经系统疾病的病程进展、预测影响预后因素以及临床治疗疗效方面提供一定的参考。

1 类淋巴系统的介绍

       2012年，ILIFF等^[7]通过小型荧光示踪剂的双光子成像首次发现了GS。它由动脉、血管周围间隙（perivascular space, PVS）以及位于星形胶质细胞端足的水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）组成。它是一种促进星形胶质细胞端足中AQP4介导的CSF和间质液（interstitial fluid, ISF）交换和流动的系统。CSF通过靠近大脑皮层动脉和穿通小动脉的PVS进入脑实质，完成CSF和ISF之间的物质交换，通过PVS清除代谢废物，最终将代谢废物转移到颈深淋巴结和外周淋巴系统。此外，GS还可以去除可溶性淀粉样蛋白β、tau蛋白、脂质、促炎细胞因子和神经毒性溶质。其功能障碍是多种神经系统疾病的发病机制。

2 DTI-ALPS方法与应用优势

2.1 DTI-ALPS方法

       使用DTI-ALPS指数可以评估GS的活性。该指数采用传统MRI序列、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）和DTI获得相应的相位图、彩色编码的各向异性分数（fraction anisotropy, FA）图和沿x、y和z轴三个方向的扩散图来计算。首先，选取侧脑室体部层面。然后，分别在投射纤维和联络纤维上放置感兴趣区域（region of interest, ROI），获取在x、y和z轴三个方向的扩散率。在这个水平上，投射纤维（即皮质辐射冠）在侧脑室附近的头尾方向（即坐标中的z轴）上延伸，而联络纤维（即上纵束）在前后方向（即坐标中的y轴）上投射并位于投射纤维的侧面。皮质下纤维在坐标系中沿x轴排列。由于PVS主要垂直于投射纤维和联络纤维，沿着PVS的扩散率可能是由两种纤维在x轴上的扩散率（投射纤维和联络纤维中x轴扩散率分别为Dxproj和Dxasso）与垂直于x轴和纤维束主方向的扩散率之间的显著差异造成的（Dyproj表示投射纤维中的y轴扩散率，Dzasso表示联络纤维中的z轴扩散率）。为了量化GS的活性，DTI-ALPS指数计算公式如下：DTI-ALPS指数=平均值（Dxproj, Dxasso）/平均值（Dyproj, Dzasso）^[6]。DTI-ALPS指数与GS活性呈正相关。

2.2 DTI-ALPS应用优势

       既往研究通过鞘内注射的钆对比剂和荧光示踪剂方法计算啮齿动物大脑中的清除率^{[8, 9]}。但用于评估GS改变基于示踪剂的方法是侵入性的，不适合人类研究。DTI-ALPS因其具有非侵入性，比既往评估GS活性的研究更有优势。SI等^[10]研究证明DTI-ALPS可以在几分钟内产生具有良好稳定性和观察者一致性的结果，并可作为DTI的替代品在临床实践中广泛使用^[11]。此外，ZHANG等^[12]同时使用传统的MRI计算方法和使用DTI-ALPS方法测量比较GS功能，发现DTI-ALPS指数与传统的MRI计算方法评估GS变化之间存在显著相关性，表明DTI-ALPS可能更能精确地评估GS功能受损^[13]。目前，DTI-ALPS已被广泛用于评估GS相关神经系统及其他系统疾病的改变，例如：创伤性脑损伤、脑卒中、颈动脉粥样硬化、脑小血管疾病、睡眠障碍疾病、AD、PD、儿童急性淋巴细胞白血病及2型糖尿病等。

3 DTI-ALPS在神经系统疾病中的应用

3.1 DTI-ALPS在颅脑外伤中的应用

       创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是全球残疾的主要原因。每年有五千万至六千万人发生TBI，其中超过90%的病例被定义为轻度脑损伤（mild traumatic brain injury, mTBI）^[14]。虽然被称为mTBI，但它可能导致各种神经系统疾病，其中认知障碍是最常见的一种。既往的神经影像学研究揭示了mTBI后认知障碍，特别是全脑白质损伤后大脑结构和功能网络变化^{[15, 16, 17]}。然而，大脑废物清除不足也可能在mTBI之后的认知障碍中发挥重要作用。

       YANG等^[14]纳入34名健康对照组和58名mTBI受试者，包括无并发症mTBI患者（n=32）和复杂性mTBI患者（n=26）进行扩散序列磁共振和神经心理学检查，结果显示，mTBI患者的DTI-ALPS显著降低，尤其是在复杂的mTBI患者中更加明显。由此可见，DTI-ALPS指数可以用来反映mTBI的GS功能受损。GS功能障碍可能导致认知障碍，部分与mTBI后的整体脑白质损伤有关。PARK等^[18]共纳入34名健康志愿者和89名TBI患者，他们之前没有任何医疗或神经疾病。然后用DTI进行MRI扫描，并计算ALPS指数以评估GS活性，还评估了格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分与ALPS指数之间的相关性。研究结果显示，TBI患者的ALPS指数显著低于健康对照组（中位数为1.317 vs. 1.456），ALPS指数与GCS评分呈弱正相关。中度至重度TBI患者比mTBI患者显示出更大的GS功能受损，而ALPS指数和GCS得分的正相关也支持了这一结果。

       蛛网膜下腔出血和弥漫性轴索损伤是研究人群中与GS损伤相关的两个独立因素。既往许多蛛网膜下腔出血动物研究中，GS损伤是明显的，与该研究结果显示具有一致性，此外，既往很少有研究显示弥漫性轴索损伤与GS之间存在直接关系。这项研究表明，弥漫性轴索损伤的存在与GS功能受损独立相关，这对于评估颅脑损伤患者的预后具有重大的意义。

       大多数研究表明，DTI-ALPS降低可以用来反映颅脑损伤后GS功能受损。但是大多数研究具有一定的局限性，首先，研究样本量很小，未来需要更大样本量和更宽年龄范围的研究来证实研究结果。其次，由于研究横断面设计，无法确定TBI后MRI参数变化与认知障碍之间因果关系的确切顺序。为了确定其因果效应的顺序，未来将需要进行纵向研究，以描述GS损伤的动力学特征，并评估GS功能受损作为mTBI后认知损伤的预测标志的潜在价值。

3.2 DTI-ALPS在脑血管疾病中的应用

3.2.1 DTI-ALPS在脑卒中的应用

       缺血性脑卒中（ischemic stroke, IS）是全球残疾和死亡的主要原因之一^[19]。GS的发现为IS等神经系统疾病的发病机制带来了新的视角。有研究显示，IS后GS中的间质液清除率降低^{[20, 21]}，尽管已经从动物研究中获得了大量知识，但仍有必要进行进一步的研究，以确认有关动物GS的发现是否适用于人类。深入了解GS在IS病理生理过程中的作用可能有助于开发促进卒中后功能恢复的治疗方法。

       亚急性IS的特征是脑水肿和血脑屏障损伤。脑水肿是亚急性IS的一种严重并发症，其严重程度可以预测IS患者长期运动功能的预后。IS后血脑屏障的结构损伤和星形胶质细胞水通道蛋白的高表达可导致淋巴运输中断和CSF流量减少，从而加剧脑水肿，进而影响运动功能结果。既往动物研究提供的证据表明，在IS患者中GS功能受损。QIN等^[22]纳入26名左皮质下区有单一病变的亚急性IS患者和32名健康患者作为对照组，使用DTI-ALPS指数、FA和平均扩散率（mean diffusivity, MD），分别分析IS组DTI-ALPS指数与Fugl-Meyer评分（Fugl-Meyer assessment, FMA）和皮质脊髓束（corticospinal tract, CST）完整性的关系，结果显示IS组左侧DTI-ALPS指数显著低于健康对照组，这反映了IS患者存在GS功能障碍，与既往动物研究中观察到的结果相似。左侧DTI-ALPS指数与简单FMA运动功能评分呈正相关，左侧DTI-ALPS指数与右侧CST的FA和MD呈显著负相关。KERN等^[23]研究结果表明，梗死中的FA从急性期到亚急性期逐渐减少，而MD从最初减少，然后逐渐增加。FA降低可能与CST轴索损伤和变性有关，MD增加可能与中风后血管源性水肿有关^[24]。以上结果表明，同侧DTI-ALPS指数和对侧CST之间的关联可能与CST轴突重塑和GS的清除功能相关。同时，定量监测CST脑卒中相关类淋巴活动的变化有助于解释IS患者运动障碍的机制，可以利用ALPS指数对亚急性IS患者的预后进行可能的医疗干预。TOH等^[25]研究中还发现ALPS指数随着IS发作后的时间增加而增加，表明最初受损后的精神功能恢复，这对于IS预后至关重要。

       以上大多数研究没有报道IS患者GS功能的纵向或动态变化，其GS功能恢复的机制尚不清楚，推测这可能是GS通路重塑的结果。因此，未来还需要进一步的研究来确定IS患者是否发生了GS通路重塑及其与GS功能恢复的关系。

       自发性脑出血（spontaneous intracerebral haemorrhage, sICH）是指由脑血管自发性破裂引起的非创伤性脑实质内出血。与IS相比，sICH具有疾病进展更快、死亡率更高和长期残疾的特点，造成了沉重的社会经济负担。尽管在过去十年中，sICH早期预防和急性干预取得了一些进展，但其高死亡率并没有降低。此外，sICH幸存者仍有复发性出血和缺血性中风的高风险。目前仍缺乏有效的干预措施和sICH的有效治疗药物。因此，了解sICH的病理生理学并获得sICH相关的成像标志物可能有助于探索治疗方法和评估治疗效果。ZHANG等^[26]研究中将20名sICH患者和31名健康对照组进行DTI和SWI扫描，计算了每个受试者的DTI-ALPS指数，结果显示病变侧DTI-ALPS指数明显下降，对侧大脑半球DTI-ALPS指标正常。DTI-ALPS指数较低表明清除脑出血后产生的促炎细胞因子和神经毒性溶质的能力较弱。此结果表明GS功能障碍与出血性脑卒中有关。

3.2.2 DTI-ALPS在颈动脉粥样硬化中的应用

       颈动脉粥样硬化（cartoid arterosis, CAS）是脑血管病的常见发病机制，与脑卒中和隐匿性脑血管病密切相关。LIU等^[27]研究纳入52名颈动脉斑块受试者及22名非颈动脉斑块患者，并进行了常规MRI、DTI扫描、颈动脉超声和血液检查，获得了DTI-ALPS指数用以评估GS功能，结果表明颈动脉斑块组的ALPS指数值显著低于正常对照组，这一发现支持在CAS的早期和中期发现了明显的神经系统功能障碍现象，此结果与YANG等^[28]对T2DM的研究结果相似。CAS的PVS比非颈动脉斑块患者多，且PVS随着年龄和血压的增加而增加，随着PVS的增大，增加了发展为小血管疾病的风险^[29]。此结果与既往那些表明颈动脉粥样硬化与大脑变化有关的研究具有一致性^{[30, 31]}。由此可见，CAS患者虽然未出现明显的脑血管疾病的症状，但是已经出现神经系统功能受损，很大程度上和隐匿性梗死有关。

       以上大部分研究由于样本量有限，未能进一步分析其他不同类型的CAS，如稳定斑块和颈动脉狭窄等，未来可以更大样本进行进一步的多中心研究，以帮助提高DTI-ALPS参数的有用性。

3.2.3 DTI-ALPS在脑小血管中的应用

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是指损害脑内小血管的临床病理综合征，主要包括白质高信号、PVS增大、脑微出血和脑萎缩4大神经影像学标志物^[32]。大部分研究表明CSVD的发病机制与GS功能障碍有关。增大的PVS与CSVD患者的认知障碍和GS通路减少有关^[33]。CSVD导致脑实质中的间质溶质沉积和GS受损。由于GS清除功能受损而导致的细胞碎片和代谢废物在血管周围的过度积累反过来又加剧了脑血管反应性的降低、血脑屏障的破坏和血管周围炎症的增强。最终可能加剧CSVD的认知障碍。

       TANG等^[34]发现，在133名CSVD患者中，DTI-ALPS指数与综合神经心理测试组评估的认知障碍独立相关。TIAN等^[32]纳入2219名社区居民使用CSVD评分（从0到4分）和改良的CSVD评分来估计CSVD的发生和严重程度，结果表明，DTI-ALPS所反映的GS功能受损与CSVD的发生和严重程度之间呈L型关联，并且基于血管风险因素的传统模型中添加DTI-ALPS指数，对所有符合条件的居民中是否存在CSVD表现出更好的预测效能。此外，既往的报道主要集中在CSVD及其标志物对免疫系统活性的影响，特别是在CSVD或脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）患者中。与此研究结果相似，XU等^[35]发现，在CAA患者中DTI-ALPS指数低于对照组，且DTI-ALDS指数与CSVD的严重程度呈负相关。

       综上，DTI-ALPS指数可以用来反映GS功能障碍与CSVD发病机制之间的相关性。大部分研究表明GS通路可能是CSVD的一个新的预测因素和治疗靶点，在临床实践中具有深远的意义。将来可以通过改变生理状态来增强免疫系统，如改善睡眠质量和增强血管搏动，这可能会是延缓一般老年人群CSVD进展和认知能力下降的有效方法。

3.3 DTI-ALPS在睡眠障碍疾病中的应用

       发作性睡病是一种慢性睡眠-觉醒周期障碍，其特征是快速眼动睡眠状态迅速发作，白天嗜睡（excessive daytime sleepiness, EDS）过多，且难以维持清醒。根据是否存在猝倒或食欲素的缺乏，它可分为两种类型，嗜睡症1型（narcolepsy type 1, NT1）和嗜睡症2型（narcolepsy type 2, NT2）。发作性睡病与GS活性之间具有一定的相关性。GUMELER等^[36]纳入14名NT1患者、11名NT2患者和健康对照组，对他们进行多导睡眠图（polysomnography, PSG）和DTI MRI检查，结果表明，发作性睡病患者的DTI-ALPS与健康对照组没有显著差异。然而，DTI-ALPS评估的ALPS指数与PSG参数相关；与睡眠后觉醒、NT1中的清醒百分比、NT2中的N1睡眠百分比呈负相关，与NT2的快速眼动睡眠呈正相关。与NT2患者和健康对照组相比，NT1患者的DTI-ALPS也有减少的趋势。这些发现显示发作性睡病与GS活性改变具有相关性，尤其是在NT1患者中。由于患者数量有限，无法评估DTI-ALPS和N3睡眠百分比之间的关系。

       SIOW等^[13]研究表明记忆（如海马和颞极）和认知功能（如额内侧大脑、眶内侧回和岛后部）的大脑区域中，发现DTI-ALPS较低与较小的灰质体积之间存在显著关联，海马和丘脑是GS功能障碍的易感区域，急性睡眠不足会导致海马和丘脑的淀粉样蛋白β负荷显著增加，进而反映GS功能受损。既往许多研究显示，健康人群的年龄与DTI-ALPS指数呈负相关^{[37, 38, 39, 40]}。SAITO等^[41]研究结果显示，在年轻人中睡眠中断组的ALPS指数明显低于健康对照组。这一结果表明，即使在年轻人中，睡眠中断也会导致GS功能障碍，并可能导致认知障碍。

       阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是最常见的与睡眠相关呼吸障碍，其特征是睡眠期间上呼吸道反复塌陷引起的呼吸暂停和低通气。通常在睡眠状态中GS性能达到最高，因此推断OSA患者可能存在神经系统功能障碍。LEE等^[42]研究结果表明，OSA患者的DTI-ALPS指数显著低于健康对照组，证明了OSA患者的GS功能障碍，并且精神系统功能障碍与OSA的严重程度密切相关，尤其是在睡眠期N期。因此，这些研究结果可以解释OSA对增加痴呆风险的原因，并强调OSA治疗的重要性。综上，DTI-ALPS指数可以用来反映睡眠障碍患者的GS功能障碍，但是大部分研究患者数量有限，未来可以在更大范围睡眠障碍患者队列中进行进一步的前瞻性研究，用来判断睡眠障碍患者的这些参数之间的相关性。

3.4 DTI-ALPS在AD中的应用

       AD是一种慢性神经退行性疾病，也是最常见的痴呆症类型。淀粉样蛋白-β沉积被认为是AD发病的必要病理条件。越来越多的证据表明，AD病理学与代谢废物清除率降低有关。因此，更好地了解GS功能可能为监测AD的进展提供新的视角。

       既往的研究^[13]表明，ALPS指数与AD患者、轻度认知障碍患者和认知正常的老年人的认知得分显著相关。HUS等人研究^[43]结果表明，ALPS指数与淀粉样蛋白和tau蛋白沉积呈显著负相关，与认知评分呈正相关，ALPS指数介导了与淀粉样蛋白和tau沉积相关的认知功能障碍。最近几项研究^[44]表明，在AD小鼠模型中，显著增强GS活性可以减少淀粉样蛋白负担并改善记忆。因此，此发现可能提供可替代的生物标志物，通过调节GS活性的指标来评估AD患者的治疗效果。

       由此可见，GS活性与AD的生物标志物相关，是AD相关认知功能障碍的重要介质。ALPS指数仅可代表整个大脑GS功能的生物标志物，但无法反映区域功能。有学者^[45]已经提出了几种测量大脑中GS活性的方法，这些方法可能会更准确估计区域GS功能。因此，未来改进测量区域性GS功能的方法是努力的方向。

3.5 DTI-ALPS在PD中的应用

       PD是一种常见的神经退行性疾病，表现为运动和非运动症状。PD的病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的缺失，以及含有α-突触核蛋白聚集体的细胞内含物。不溶性α-突触核蛋白在中枢和外周神经系统中的聚集和异常沉积加剧了神经退行性变的过程。据报道，PD患者的α-突触核蛋白清除系统受损，可被视为PD病理学的一部分。GS清除功能障碍可能导致多巴胺能神经元损伤，继发于增加α-突触核蛋白沉积。因此，评估GS系统的整体功能可以揭示PD的病理生理机制^[46]。

       CHEN等^[47]计算了占优势的左半球的DTI-ALPS指数，并在不同疾病阶段的PD患者中观察到较低的指数。SHEN等^[48]纳入76名PD患者和48名健康对照组，并根据Hoehn-Yahr（H-Y）分级，将 PD 患者分为早期PD组(H-Y≤2)和晚期PD组(H-Y>2)，研究结果显示，与对照组相比，在PD亚组中检测到较低的DTI-ALPS，并且在H-Y分期大于2的患者中差异更为明显。早期病程中只有左半球的GS损伤是明显的，而随着疾病的进展，PD组的两个半球都出现了损伤（H-Y>2）。然而，左半球DTI-ALPS的变化更为明显。这可能表明，尽管GS损伤始于左脑，但随着PD病情的进展也可影响到右脑的GS功能。在此研究中，近70% PD患者的运动症状发生可能与右半身有关。既往的研究^[49]提供了支持这一特征的证据，尤其是在早期阶段，PD具有运动症状不对称、脑网络连接和表观遗传学模式。在此研究中，DTI-ALPS降低与焦虑、抑郁和认知缺陷之间存在相关性，表明这些指标可以作为反映PD神经精神功能障碍进展的影像学标志物，极有可能会在运动症状之前出现^[50]。DTI-ALPS指数的降低与PVS负荷的增加相关，表明这两个指标都可以用来反映免疫系统受损。PVS负荷和DTI-MRI评估是PD疾病进展的潜在成像生物标志物。

4 总结与展望

       综上，大部分研究表明DTI-ALPS作为一种非侵入性方法在评估GS活性中具有极高的价值。GS作为大脑废物清除的重要途径，其功能障碍是多种神经系统疾病的发病机制。因此，精准地评估GS活性可以为神经系统疾病提供新的预后预测因素和治疗靶点。

       然而，目前的研究仍然存在一些局限性：首先，有研究^[11]显示，DTI-ALPS受ROI尺寸、成像平面及头部位置变化的影响。大尺寸ROI可以通过消除脑实质内的空间不均匀性而受益，ROI的形状（正方形、立方体或球体）与ROI的大小相比并没有带来很大的差异。成像平面和头部位置的变化在很大程度上影响了ALPS指数的再现性。在目前的研究中采用b值为1000 s/mm²，这尚未被证明是ALPS方法的最佳选择。由于扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）在临床成像实践中的应用比DTI更广泛，而且采集时间短，未来开发出一种更实用性的DWI-ALPS方法来评估GS活性指日可待。其次，研究样本量很小，未来需要更大样本量进行多中心研究，以帮助提高DTI-ALPS参数的有用性。最后，大多数研究为横向研究，未来需要纵向研究来进一步探究GS功能障碍与神经系统病变之间的关系。