0 引言

       缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke, CIS）是临床上常见的脑血管疾病，影响了患者的生活质量，严重者甚至累及患者的生命安全，给家庭及社会带来了较大的经济负担^[1]。研究表明，目前城乡CIS死亡率已位居我国疾病死亡的首位^[2]。近年来，随着生活水平的提高及医学技术的发展，CIS死亡率虽有所下降，但复发率却逐渐增高^[3]。有调查发现，CIS患者5年复发率高达30%左右，且复发患者具有更高的致残率和死亡率^[4]。因此，及时准确地预测CIS复发，对降低复发率及死亡率具有重要的临床意义。

       临床上，影像学对预测CIS的复发有着重大作用，常用的影像学检查技术有MRI、CT、医学超声及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/ computed tomography, PET/CT）以及影像组学、机器学习（machine learning, ML）和人工智能（artificial intelligence, AI）。本文就影像学预测CIS复发的研究进展进行综述，以期加强对复发性CIS的认识，减少复发引起的相关不良事件的发生。

1 MRI

1.1 高分辨率磁共振血管壁成像

       高分辨率磁共振血管壁成像（high resolution magnetic resonance imaging vascular wall imaging, HR-VWI）常用于颅外颈动脉斑块的研究及临床应用，其病理结果与HR-VWI定义的斑块成分有很好的相关性，近年来逐渐被用于颅内动脉的研究，在诊断颅内动脉管壁病变性质中发挥重要作用，是目前唯一可在体外进行脑血管成像的方法^[5]。HR-VWI与常规MRI相比，具有更高的信噪比（signal/noise ratio, SNR）和空间分辨率等优势^[6]。

       根据现有症状性颅内动脉粥样硬化斑块的研究，斑块强化和斑块内出血（intraplaque hemorrhage, IPH）与CIS的发生及复发紧密相关^[7]。ZHANG等^[8]研究HR-VWI中颅内动脉粥样硬化斑块特征预测复发性脑血管缺血事件的风险，得出斑块负荷（plaque burden, PB）与复发性缺血性脑血管事件具有相关性，同时HR-VWI对有复发性CIS患者进行风险分层有一定的帮助。XU等^[9]利用HR-VWI探讨颅内、外颈动脉粥样硬化斑块共存的特征及其与复发性CIS的关系，结果显示共存的颅内和颅外颈动脉斑块在有症状的患者中很普遍，共存斑块的数量与复发性卒中的风险独立相关。CHE等^[10]探究HR-VWI研究IPH与复发性同侧CIS之间的关联，结果显示颈动脉IPH与复发性缺血事件密切相关，可预测复发性同侧CIS。WU等^[11]基于HR-VWI和动态磁敏感对比灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging, DSC-PWI），回顾性收集颅内动脉粥样硬化所致CIS患者，认为大的致病斑块和更多的颅内斑块与复发性卒中独立相关，得出进行全脑血管壁成像对于识别复发性卒中风险较高的患者有所帮助的结论。KOPCZAK等^[12]运用急性卒中颈动脉斑块成像（carotid plaque imaging in acute stroke, CAPIAS）确定急性缺血性前循环卒中同侧复杂的颈动脉斑块（carotid artery plaque, CAP）是否与复发性CIS或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）有关，结果显示急性缺血性前循环卒中的同侧复杂CAP与复发性CIS或TIA的风险增加有关，颈动脉斑块显像确定高危患者是否适合纳入未来的二级预防试验。综上，HR-VWI的发展和应用提供了一个强有力的工具，用于识别高风险动脉疾病患者，特别是那些复发性CIS患者，HR-VWI有望在未来的临床诊断和治疗决策中发挥更大作用。

1.2 PWI

       PWI包括动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）、DSC和动脉自旋标记（arterialspin labeling imaging, ASL）技术。

       DCE是通过注射顺磁性对比剂，引起周围组织T1值缩短，动态扫描并显示对比剂进入血管并渗到周围组织的情况，并评价组织和病变的微循环。WANG等^[13]证明DCE-MRI可能是评估和监测血脑屏障以预防临床CIS的有效方法。

       DSC同样通过注射顺磁性对比剂致血管内局部磁场不均匀，使T2 PWI信号强度降低，通过脑血容量、脑血流量、平均通过时间和达峰时间等参数来体现感兴趣区的血流动力学状况。GUO等^[14]计算DSC-PWI图像全脑动态影像组学特征（dynamic radiomics features, DRFs）和局部病变中的DRF，使用最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）生成四组DRF，然后评估四组DRF的性能，以预测三个月内的功能恢复，结局显示全脑和局部病变中突出的DRF产生的突出联合DRFs比全脑或局部病变中的单个DRF更能预测CIS患者的功能结局；GUO等^[15]同样证明了DSC-PWI的DRF在脑卒中治疗和结局预测中的临床价值，给临床带来指导意义。

       ASL是一种无创MRI技术，使用磁性标记的血液作为内源性对比剂。在以前的研究中，ASL的灌注缺失区域与传统成像技术（例如MRI、CT）的灌注缺失区域密切相关^[16]，且与脑卒中预后及复发密切相关^{[17, 18, 19]}

       NAM等^[16]评估了多相ASL中的灌注缺陷和相关放射学参数对急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）早期复发性缺血性病变（early recurrent ischemic lesions, ERILs）发生的影响，证明了多相ASL的灌注缺陷与AIS患者的ERIL之间的关联，这种密切联系因动脉传输伪影（arterial transit artifact, ATA）而减弱，并因动脉内高强度信号（intra-arterial high-intensity signal, IAS）而得到加强，ASL参数可能有助于识别急性期发生ERIL的高风险患者。此后，NAM等^[17]又进一步证明了DWI阴性TIA患者的ASL灌注缺陷与同侧早期缺血性复发相关。LYU等^[20]使用多模态 MRI 调查了严重单侧大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）粥样硬化性狭窄患者的基线人口统计学，并评估了复发性卒中患者的血流动力学损害和斑块特征，发现从两个标记后延迟（postlabelling delay, PLD）ASL获得的低灌注体积比（hypoperfusion volume ratio, HVR）可能是复发性卒中的有用影像学预测指标。

       总的来说，PWI技术虽然有着图像伪影的局限性及技术复杂性的缺点，但此技术能通过外部对比剂及内源性造影剂提供定量血流参数，并体现血脑屏障完整性和脑微循环状态的详细信息，有助于评估卒中后的组织损伤和修复潜力，在预测CIS复发中显示出高度的相关性和潜在的预测价值。

1.3 液体衰减反转恢复序列

       在大动脉狭窄或闭塞的情况下，液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）上的远端高信号（distal hyperintense vessel sign, DHV）是软脑膜侧支血流缓慢的成像生物标志物，反映脑血流动力学受损。SALAHUDDIN等^[21]回顾性分析了2010年1月至2017年12月在单一中心接受治疗的CIS或TIA的患者。结果显示，在多因素回归分析中，DHV征的存在是复发性CIS的独立预测指标。虽然DHV敏感，但其特异性可能受到其他因素的影响，在没有明显大动脉狭窄或闭塞的情况下，DHV的出现可能需要更多的临床和影像数据来解释，因此在未来的研究中，需结合其他生物标志物和临床参数，建立综合评估模型，提高CIS复发的预测准确性。

1.4 其他MRI序列

       扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是一种广泛用于评估脑卒中患者的成像技术，它可以在中风发作几分钟内检测到脑缺血，用于将急性脑血管症状患者分类为TIA和CIS，评估脑卒中机制，预测并发症和结局^[22]。磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）作为一种对脱氧血红蛋白和含铁血黄素等顺磁性物质高度敏感的MRI序列，可以间接提供关于区域灌注状态的信息。近年来，有研究发现，新型SWI-MRI标志物突出静脉症（prominent veins sign, PVS）是AIS临床结局不良的潜在影像学生物标志物^{[23, 24]}。但是，目前尚缺少DWI及SWI在预测CIS复发方面的研究，仍需要进一步挖掘。

2 超声

       超声在CIS的应用主要在两个方面：颈动脉超声（carotid artery ultrasound, CAU）和经颅多普勒超声（transcranial doppler, TCD）。CAU在监测颅外颈部血管病变如狭窄斑块起到很大作用，其中血管内超声（intravascular ultrasound, IVUS）能够提供斑块成像，分析斑块特征，对斑块稳定性进行判断，并能评估颈动脉壁的厚度和完整性^[25]；TCD可用于监测颅内血流、微栓子以及治疗效果，但两者在预测卒中复发方面并无直接作用，而超声造影（contrast enhanced ultrasound, CEUS）可在体内观察颈动脉粥样斑块内的新生血管^[26]，研究表明，有症状患者的斑块与CEUS检查到的新生血管之间具有相关性^[27]，CUES可预测TIA患者发生CIS或复发TIA^[28]。

       QI等^[29]收集78例CIS伴有颈内动脉斑块的患者，对其进行CEUS检查并评估斑块特性，结果显示斑块内新生血管能够独立预测颈动脉粥样硬化患者CIS的复发，但不适用于合并钙化斑块患者。CAMPS-RENOM等^[30]对近期卒中且颈内动脉中至少有一个动脉粥样硬化斑块的患者进行前瞻性研究，所有受试患者都接受CAU以及CEUS检查，进行多变量Cox回归分析以评估复发的预测因子，最后结果显示，在前循环CIS和颈动脉粥样硬化患者中，CEUS检测到的斑块新生血管能够独立预测CIS的复发。HUANG等^[31]探讨CEUS显示颈动脉斑块增强与将来复发性脑卒中的关系，并确定斑块增强与Essen卒中风险评分相比是否有助于复发性脑卒中的风险评估，结果显示颈动脉斑块增强是CIS患者复发的重要独立预测指标。

       SUN等^[32]为了评估颈动脉斑块易损性，同时应用了常规超声、CUES和剪切波弹性成像（shear-wave elastography, SWE）多模态超声，表明对于颈动脉粥样硬化患者发生CIS或复发TIA的预测，联合应用常规超声、CEUS及SWE指征并结合临床具有一定的作用。CHENG等^[33]利用多模态超声检查，包括常规超声、超微血管成像（superb microvascular imaging, SMI）和SWE对颈动脉易感斑块相关的风险参数（斑块大小、回声、斑块内新生血管形成和斑块硬度）进行评估，结果表明斑块内新生血管水平和斑块硬度可能与近期颈动脉粥样硬化所致前循环CIS患者卒中后短期功能结局不良的风险增加有关。

       在预测CIS复发方面，超声技术，尤其是CEUS，已经显示出显著的临床应用潜力，但超声技术在检测斑块内新生血管时的特异性和敏感性尚未达到理想水平，同时CEUS在含钙斑块的评估中显示出一定的局限性，这可能影响对这类斑块患者复发风险的准确预测，因而研究新的超声技术（如SMI）和多模态超声的联合在CIS复发预测的应用中已成为新的趋势。

3 CT

3.1 CT血管成像

       CT血管成像（CT angiography, CTA）是检查颅内外血管狭窄常用的影像学方法，多相CT血管成像（multiphase CTA, mCTA）已经成为评估AIS患者的侧支循环状态的重要技术，这项技术提供了比单相CTA更加详细的血流动力学信息，尤其是在评估血管闭塞、侧支循环质量以及静脉异常方面显示出更高的准确性，具有较高的诊断价值^[34]。但该技术有一定局限性，其对管壁和斑块内部结构显示不足，无法准确显示血管斑块的形态和位置，不能区别血管壁斑块的稳定性。

3.2 CT灌注

       CT灌注（CT perfusion, CTP）是评估脑血管闭塞/狭窄疾病血流动力学主要手段，HUANG等^[35]证明症状性颅内动脉狭窄（intracranial arterial stenosis, ICAS）患者CTP成像参数与其卒中复发风险有密切关系，可作为临床预后的客观指标。KAUW等^[36]开发了一个包含临床预测因子的多变量Cox回归模型以及一个通过应用反向消除包含CT衍生预测因子（包括非增强CT、CTP和 CTA的结果）的扩展模型，用于评估将脑部CT成像数据添加到包含临床危险因素的模型中是否能改善5年随访期间CIS复发的预测。与临床模型相比，扩展模型具有更高的鉴别性能（c统计值为0.65，P=0.01）。然而，单纯CTP预测CIS复发的相关研究较少，仍需进一步探索。

4 PET/CT

       PET/CT是将PET（功能代谢显像）和CT（解剖结构显像）两种影像技术结合在一起，同时具有PET和CT的优点，能够发挥出各自的最大优势。在临床上，¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluorodeoxyglucose, ¹⁸F-FDG）PET/CT主要用于恶性肿瘤的早期诊断与鉴别诊断、分期与再分期、监测治疗反应及评估预后等，有研究显示，¹⁸F-FDG在颈动脉粥样硬化病变中能够更好地显示斑块的炎症活性及巨噬细胞的浸润程度^[37]，因而有进一步预测CIS早期复发的潜能及价值。

       JOHN等^[38]对3项前瞻性研究进行了个体参与者数据汇总，表明在近期CIS或者TIA和同侧颈动脉狭窄的患者中，PET/CT血管造影术中颈动脉斑块炎症相关的¹⁸F-FDG摄取与5年复发性同侧脑卒中相关。CAI等^[39]连续收集了同时行¹⁸F-FDG PET/CT检查和头颈CTA检查的97例CIS患者，记录了他们的临床及影像学资料，并对入选患者随访1年，结论示颈动脉斑块的¹⁸F-FDG摄取是CIS复发的独立危险因素, 可用于评估CIS的复发风险。

       目前的研究表明¹⁸F-FDG PET/CT在预测CIS复发方面展示了显著的潜力，但仍存在一些问题。首先，PET/CT扫描成本较高，这限制了在广泛人群中的应用；其次，¹⁸F-FDG摄取的解释可能受主观性影响，且缺乏统一的解释和报告标准，这可能影响结果的一致性和可比性；同时目前的研究多为短期内的复发评估，长期随访的研究较少，限制了对长期预测价值的全面评估。因此，开展长期随访和多中心研究并制订关于PET/CT扫描、解释¹⁸F-FDG摄取的标准化指南将会是新的研究方向。

5 影像组学

       影像组学是一种新兴方法，它结合了成像和人工智能，以高通量从图像中提取定量特征。WANG等^[40]纳入1003例CIS患者，在DWI序列上，使用2D U-Net自动分割网络对病变进行分割，提取了影像组学特征采用稀疏表示特征选择模型进行特征选择，使用递归神经网络（recurrent neural network, RNN）完成进一步的分类，结果显示结合临床和放射学特征的模型曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.847（95% CI：0.821~0.870），表现更好，表明基于DWI得出的卒中梗死病变的影像组学预测模型可以准确预测CIS复发。WANG等^[41]回顾性分析了82例完成HR-VWI检查的大脑中动脉狭窄的CIS患者，采集临床数据并对斑块进行影像组学特征提取，建立Cox回归模型，最终显示基于HR-VWI建立的脑卒中复发的风险预测模型有助于筛选高复发风险的CIS患者，其中斑块灰度共生矩阵对于复发风险的预测价值最大。WANG等^[42]研究和验证使用改良的Rankin量表（the modified Rankin scale, mRS）预测CIS预后的影像组学列线图，认为包含临床特征和影像组学特征的影像组学列线图在预测CIS预后方面表现出良好的性能。

       影像组学作为一种强大的工具，通过深入分析医学影像中的隐藏信息，为预测CIS的复发提供了很大帮助，尽管面临标准化、技术复杂性及数据解释等挑战，未来研究应聚焦于方法的标准化、算法优化、多模态数据融合，并进行大规模多中心研究以验证其临床应用效能，进一步提升影像组学在CIS管理中的实际价值。

6 ML

       ML是一门研究如何使用计算机程序模拟人类学习活动的学科，是AI的一个重要子集，能够改善算法性能，主要用于分析结构化数据^[43]。在大数据时代，ML算法的使用大大提升了分析大量临床数据的效率，对医生的工作提供了极大的帮助，利用ML能够预测CIS复发，有助于及时干预患者的高危因素，制订个体化治疗方案，从而降低脑卒中的患病率和致死率，具有重要的临床意义^[44]。

       有研究^[45]回顾性分析了180名行HR-VWI扫描症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis, SICAS）中风患者的影像数据及临床资料，采用逻辑回归（logistic regression, LR）模型、支持向量机（support vector machine, SVM）、高斯朴素贝叶斯（gaussian naive Bayes, GNB）、补码朴素贝叶斯（complement naive Bayes, CNB）和k近邻算法（k-nearest neighbors algorithm, kNN）等5种机器学习技术，构建了CIS预测模型，最终LASSO分析显示，“高血压病史”“同型半胱氨酸水平”“NWI值”“狭窄率”“颅内出血”“阳性重塑”和“增强等级”是SICAS患者脑卒中复发的独立危险因素，GNB模型在预测SICAS中卒中复发方面表现出最佳能力。BENZAKOUN等^[46]将使用DWI、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）和达峰时间（time-to-max, Tmax）图作为预测最终梗死输入的三种不同的ML模型与基于扩散-灌注阈值的临床方法进行了比较，得出在这个用于AIS组织结果预测的ML模型基准中，梯度增强优于其他机器模型和临床阈值方法，因此对未来的决策很有希望。LIU等^[47]基于DWI序列建立影像组学模型，并研究基于ML的MRI影像组学模型在预测AIS后1年内复发风险方面的价值，最终表明基于轻量级梯度提升机器学习（light gradient boosting machine, LightGBM）的CIS复发预测模型在AIS后1年内对复发的预测效果最好，MRI影像组学特征与临床数据的结合提高了模型的预测性能。

       对于ML来说，模型的普适性、数据的质量及完整性是目前面临的主要挑战，进行跨不同成像模式（如DWI、HR-VWI、PWI等）研究、制订统一的算法标准和验证流程应该成为未来重要的研究方向，从而为ML对CIS的预测作用提供更有力的证明。

7 局限性与展望

       随着影像学技术的不断发展，越来越多的研究利用多种成像模式进行脑卒中复发的预测和评估。然而，这些研究在应用中存在一些局限性：（1）样本数量有限。许多研究只包括小样本量的患者，这限制了研究的可靠性和推广应用的范围。（2）缺乏标准化的成像评估标准。当前缺乏共识标准的成像评估标准，这可能导致不同部门和研究机构之间的结果的差异。（3）预测的可重复性。在某些情况下，将同样的影像数据输入到不同的模型中，可能会导致不同的预测结果，这降低了模型的可靠性和临床可应用性。

       尽管存在许多局限性，但脑卒中复发的影像学预测仍具有很大的潜力。随着ML和AI算法的不断改进，未来的发展将集中在以下方面：（1）大规模研究。需要进行大规模的前瞻性研究，以验证使用影像学进行脑卒中复发预测的可靠性，并建立标准评估方法。（2）多模态成像的整合。融合不同成像模式的信息可以显著提高脑卒中复发的精确性和预测能力。（3）可重复性的改进。需要对算法进行进一步训练，以提高其可重复性和稳定性。（4）新型影像技术的兴起。如PET/MRI、光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography, OCT）、单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography, SPECT）等，目前虽然没有在脑卒中复发方面的应用，但有研究表明MRI和¹⁸F-NaF PET可用于识别斑块不稳定，破裂和活动度的特征，¹⁸F-NaF PET/MRI特征与急性神经血管综合征研究参与者的致病颈动脉血管相关^[48]，由于¹⁸F-NaF能够结合到斑块中的羟基磷灰石上，使微钙化过程得以可视化，这一特性使得¹⁸F-NaF PET和¹⁸F-NaF PET/MRI在识别动脉中的斑块上具有优势^[49]；也有研究发现血管内OCT似乎是安全可行的，临床医生能够看到支架血管相互作用、动脉瘤愈合和脆弱的动脉粥样硬化斑块特征，OCT具有很大的前景，但是在对OCT在脑血管成像中的作用做出任何强有力的声明之前，还需要进行额外的研究^[50]，因此，PET/MRI、OCT、SPECT在CIS复发的预测方面有着很大的潜力有待发掘。

       总之，随着影像学技术的不断发展、多模态成像整合的不断深入，在日后的研究中，探索更多新兴影像技术，结合影像组学及AI，影像学将会在CIS的复发及预后预测的方面发挥更重要的意义，从而在为患者提供更加精准的预测和治疗方案方面发挥更大的作用。