0 引言

       短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）是指由于脑血管短暂性阻塞或缺血引起的短暂性神经功能障碍，临床多表现为视力模糊、失语、面部麻木、肢体无力等症状，通常被认为是发生脑梗死的独立危险因素^[1]。据不完全统计^[2]，高危TIA患者在90 d内卒中的复发率高达12%，即复发性脑血管事件（recurrence cerebrovascular events, RCVEs），不利于患者的预后，因此及时有效地评估TIA患者的RCVEs发生风险对改善其预后具有重要意义。既往研究指出^{[3, 4]}，脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）影像学标志物总负荷与新发脑梗死、高危人群复发脑梗死及全因病死率等存在密切关联。CSVD总负担评分是一个基于脑MRI的囊括CSVD不同影像学标志物的综合性评分，对反映总体脑损伤程度具有重要价值，可有效避免对单个MRI特征的过度依赖^[5]。目前国内关于CSVD总负担评分的应用研究多集中于急性脑梗死^[6]、痴呆^[7]患者认知功能或预后评估中，有关TIA患者的研究也都集中于再通治疗后的预后情况，尚未有文献报道分析CSVD总负担评分与TIA患者RCVEs之间的关系，因此本研究主要探讨CSVD负担评分对TIA患者发生RCVEs的预测价值，以期为改善患者早期预后提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为单中心回顾性研究，选取2019年10月至2022年12月期间于安徽省第二人民医院就诊的182例TIA患者为研究对象，纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》关于TIA的诊断标准^[8]，患者最近1次TIA发作时间与入院时间间隔<24 h；（2）发病后24 h内接受MRI检查；（3）临床资料完整者。排除标准：（1）合并脑部其他实质性疾病者；（2）合并认知功能障碍、精神障碍或癫痫者；（3）失访、MRI图像质量不佳者；（4）入院时经影像学检查证实新发脑梗死者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经安徽省第二人民医院医学伦理委员会批准通过[批件号：(R)2023-009]，免除受试者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

       收集研究对象的临床资料，包括性别、年龄、既往疾病史（高血压、糖尿病、高脂血症等）、TIA发作次数、症状持续时间（每次出现神经系统功能缺损的时间）及药物治疗情况（抗血小板药物、口服抗凝药物）。

1.2.2 CSVD总负担评分

       采集研究对象入院后的头颅MRI扫描图像，检查序列包括T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列、弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）。由1名高年资神经内科医生根据STAALS等^[9]制订的CSVD总负担评分方法，评分内容为：（1）腔隙性脑梗死（lacunar infarcts, LI）。定义为存在直径3~15 mm、无症状的皮质下圆形、类圆形病灶且DWI呈低信号、FLAIR高信号^[10]。FI数量≥1个，计1分。（2）脑白质病变（white matter hyperintensities, WMH）。定义为脑白质异常信号，T2WI低信号或等信号，T2WI、FLAIR高信号。根据Fazeka直观评分量表^[11]，对脑室旁WMHs及深部WMHs进行评分。脑室旁高信号分或（和）深部白质信号≥2分，计1分。（3）脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）。定义为SWI表现圆形或卵圆形，直径2~5 mm为低信号区域，相应部位T1WI、T2WI呈非高信号。存在CMBs≥1个，计1分。（4）扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces, ePVS）。圆形，卵圆形或线形，边界光滑清楚，直径<3 mm的脑脊液样信号。取基底节区大脑一侧ePVS数量最多的层面进行半定量计数，ePVS≥11个，计1分。对研究对象的影像学标志物的计分相加即为总分，分值范围为0~4分，按照得分分为轻中度负担（0~2分）和重度负担（3~4分），见图1、2。

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图1  轻中度CSVD患者，男，71岁，CVSD总分1分。1A~1B：头部轴位T2-FLAIR见脑室旁白质高信号，评分1分；1C：头部轴位T2WI示无异常。
图2  重度CSVD患者，男，78岁，CVSD总分3分。2A：头部轴位T2WI基底节区ePVS，评分1分；2B~2C：头部轴位T2-FLAIR侧脑室旁脑白质高信号评分1分，左侧脑室旁腔隙性脑梗死评分1分。CSVD：脑小血管病；FLAIR：液体衰减反转恢复；ePVS：扩大的血管周围间隙。
Fig. 1  Mild to moderate CSVD patients, male, 71 years old, CVSD total score 1 points. 1A-1B: T2-FLAIR shows periventricular white matter high signal in the axial position of the head, with a score of 1; 1C: Head axial T2WI shows no abnormalities.
Fig. 2  Severe CSVD patients, male, 78 years old, CVSD total score of 3 points. 2A: ePVS of basal ganglia on axial T2WI of the head, with a score of 1; 2B-2C: The head axial T 2-FLAIR lateral ventricle white matter high signal score of 1 points, the left ventricle lacunar infarction score of 1 points. CSVD: cerebral small vessel disease; FLAIR: fluid attenuated inversion recovery; ePVS: enlarged perivascular space.

1.2.3 治疗及分组方法

       所有研究对象均予以抗血小板、抗凝、降脂、改善循环、脑保护等治疗措施，患者出院后均接受门诊结合电话的常规随访。随访1个月内观察患者有无发生RCVEs，RCVEs包括TIA复发、神经功能恶化（定义为非药物或其他原因导致的任何神经功能缺损加重）等情况，排除脑出血。按照患者出院后1个月内是否发生RCVEs，分为RCVEs组和未RCVEs组。

1.3 统计学方法

       应用SPSS 23.0分析处理所得数据。符合正态分布的计量资料以（均数±标准差）表示，组间比较用t检验；计数资料以“例（%）”表示，两组比较采用卡方检验。将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素logistic回归分析模型分析RCVEs的独立危险因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析CSVD影像特征得分及总负担评分对TIA患者RCVEs的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RCVEs组和未RCVEs组临床资料比较

       本研究纳入185例患者，其中2例患者因MRI图像质量不佳，1例患者失访被排除本次研究。符合纳入标准的182例患者中发生RCVEs 46例，占比25.27%（46/182）；未发生RCVEs 136例，占比74.73%（136/182）。RCVEs组和未RCVEs组TIA发作次数、症状持续时间、既往高血压病史、CSVD总负担评分及分级情况比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组其余临床资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

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表1  RCVEs组和未RCVEs组临床资料比较
Tab. 1  Comparison of clinical data between RCVEs group and non-RCVEs group

2.2 TIA患者发生RCVEs的多因素logistic回归分析

       将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，以TIA患者发生RCVEs作为因变量，进行多因素logistic回归分析，筛选方法为逐步回归法，纳入标准为0.10，剔除标准为0.05。多因素logistic回归分析结果显示：TIA发作次数、症状持续时间、CSVD总负担评分是TIA患者发生RCVEs的独立危险因素（P<0.05），见表2。

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表2  TIA患者发生RCVEs的多因素logistic回归分析
Tab. 2  Multivariate logistic regression analysis of RCVEs in TIA patients

2.3 CSVD影像特征评分及总负担评分预测TIA患者发生RCVEs的ROC曲线分析

       ROC曲线分析结果显示：CSVD影像特征评分及总负担评分预测TIA患者发生RCVEs的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.771（95% CI：0.673~0.869，P<0.001）、0.745（95% CI：0.655~0.835，P<0.001）、0.664（95% CI：0.549~0.780，P=0.009）、0.845（95% CI：0.766~0.924，P<0.001）、0.945（95% CI：0.896~0.994，P<0.001），其中CVSD总负担评分预测的AUC最高，当最佳截断值为2分时，敏感度为86.05%，特异度为83.02%，提示CSVD总负担评分对TIA患者发生RCVEs具有较高的预测价值，见表3、图3。

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图3  CSVD影像特征评分及总负担评分预测TIA患者发生RCVEs的ROC曲线。CSVD：脑小血管病；TIA：短暂性脑缺血发作；RCVEs：复发性脑血管事件；ROC：受试者工作特征；CMBs：脑微出血；LI：腔隙性脑梗死；WMH：脑白质病变；ePVS：扩大的血管周围间隙。
Fig. 3  ROC curve of CSVD image feature score and total burden score in predicting RCVEs in TIA patients. CSVD: cerebral small vessel disease; TIA: transient ischemic attack; RCVEs: recurrent cerebrovascular events; ROC: receiver operating characteristic; CMBs: cerebral microbleeds; LI: lacunar infarction; WMH: white matter lesions; ePVS: enlarged perivascular space.

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表3  CSVD影像特征评分及总负担评分预测TIA患者发生RCVEs的ROC曲线分析
Tab. 3  ROC curve analysis of CSVD image feature score and total burden score in predicting RCVEs in TIA patients

3 讨论

       既往研究多分析单一CSVD影像标志物对于急性脑血管疾病患者预后的预测价值，容易忽略各类CSVD影像标志物常共存于同一个体中，在疾病发展过程中是一个动态演变的过程，导致单一CSVD影像标志物对于预测TIA患者近期预后的价值有限。本研究通过分析CSVD总负担评分对于预测TIA患者发生RCVEs的价值，结果显示，CSVD总负担评分是TIA患者发生RCVEs的危险因素，对于TIA患者发生RCVEs具有较高的预测价值，表明临床人员可通过MRI观察和计算CSVD总负担评分，以进一步识别高风险RCVEs的TIA患者，对改善患者近期预后具有重要价值。

3.1 早期预测TIA患者发生RCVEs的重要性

       一项关于TIA患者新发脑梗死的研究显示^[12]，TIA后90 d新发急性脑梗死的概率高达20%。也有研究发现^[13]，TIA患者出现早期RCVEs的发生率为6.1%，但该研究主要针对全年龄段的TIA患者，并未对TIA患者发生RCVEs的概率进行分析。多项研究表明^{[14, 15]}，TIA患者出现卒中或其他脑血管不良事件的时间点多于7 d内，因此本研究选取随访1个月的时间点进行观察。本研究纳入的182例TIA患者随访1个月RCVEs的发生率为25.27%，与既往文献报道一致^[16]，提示临床仍应加强对预防TIA患者发生RCVEs的重视程度。近年来多数研究指出^{[17, 18]}，通过对高风险TIA患者进行及时有效的评估，可有效降低患者的病死率，对改善其预后具有重要价值，因此建立有效的评估方法对预测TIA患者发生RCVEs风险至关重要。

3.2 TIA患者发生RCVEs的单因素及多因素分析

       本研究通过单因素、多因素logistic回归分析后，结果显示：TIA发作次数、症状持续时间、CSVD总负担评分是TIA患者发生RCVEs的独立危险因素，提示TIA发作次数、症状持续时间、CSVD总负担评分与TIA患者RCVEs的发生存在密切关联，推测CSVD影响TIA患者发生RCVEs的机制可能为：（1）严重的CSVD可能会导致TIA患者出现神经损伤、侧支循环代偿功能受损等情况^[19]，进而增加RCVEs的发生率；（2）CSVD常伴随高血压、房颤等心血管危险因素，而这些因素与RCVEs存在密切关联；（3）CSVD总体负担评分与认知功能障碍、病情严重程度存在相关性，患者的认知功能下降，不利于其日常生活自理和服药依从性，进一步增加RCVEs的发生率。

3.3 CSVD总负担评分预测TIA患者发生RCVEs的价值

       现阶段临床评估TIA后早期RCVEs发生风险的工具主要为ABCD2评分，但该评分系统仅包括年龄、血压、临床症状等临床特征，缺乏脑血管不良事件的独立危险因素，可能会导致临床漏诊或误诊^[20]。CSVD主要是指脑小动脉、静脉和毛细血管病变所引发的脑损伤，据不完全统计^[21]，CSVD会导致25%的脑血管不良事件。既往研究表明^[22]，CSVD是TIA的常见病因之一，CSVD导致的小血管病变可以引起血管狭窄、硬化、斑块形成等，进而导致血流减少、血栓形成，最终导致TIA的发生。此外，TIA本身也可能引起CSVD的进一步发展。由于CSVD的典型影像学特征主要为LI、WMH、脑萎缩等，其典型的影像学表现常同时存在，因此单独评估一种典型影像学特征不足以反映脑损伤程度，而CSVD总负担评分基于MRI结果，纳入CSVD 的多种典型影像学特征进行综合评分，可有效反映机体脑损伤程度，近年来在预测脑梗死发生率、病死率、卒中后预后结局等方面展现出显著优势^{[23, 24]}。DU等^[25]指出，将CSVD总负担评分与美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分联合应用于急性脑梗死患者静脉溶栓治疗后再发脑出血的风险评估中，可有效提高预测价值。

       本研究ROC曲线分析结果显示：CSVD影像特征评分及总负担评分预测TIA患者发生RCVEs的AUC分别为0.771、0.745、0.664、0.845、0.945，其中CVSD总负担评分预测的AUC最高，当最佳截断值为2分时，敏感度为86.05%，特异度为83.02%，表明相较于单一CSVD影像特征，CSVD总负担评分预测价值更好，同时当CSVD总负担评分≥2分时，TIA患者存在发生较高的RCVEs风险，临床应予以重视，并采取针对性的预防措施，以降低RCVEs的发生率。

3.4 局限性

       本研究存在一定的局限性：（1）由于CSVD总负担评分方法仍存在一定的异质性，脑萎缩作为CSVD的典型影像学标志物，未被广泛应用于CSVD评分中，今后需纳入脑萎缩观察CSVD总负担评分的预测价值；（2）本研究属于单中心回顾性研究，可能会导致研究结果出现一定的偏倚，未来将进一步扩大样本量，延长随访时间，深入分析CSVD总负担评分预测TIA远期预后的应用价值；（3）CSVD总负担评分中各影像特征主要依赖于MRI，而MRI评估存在一定的人为主观干扰，未来将通过机器学习以提高CSVD总负担评分的准确性。

4 结论

       综上所述，CSVD总负担评分对TIA患者发生RCVEs的预测价值良好，提示临床工作中可使用CSVD总负担评分初步评估TIA患者的复发风险，制订个性化防治措施，对改善TIA患者预后具有重要价值。