0 引言

       肺高压（pulmonary hypertension, PH）是指多种病因和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征^[1]。由于左心衰竭发病率逐年上升，左心衰合并肺高压（pulmonry hypertension due to left heart failure, PH-LHF）目前已经成为临床最常见的肺高压类型^{[2, 3, 4]}。PH-LHF在左心衰的基础上还会导致右心衰竭，往往提示预后不良^{[5, 6]}，因此对PH-LHF患者的早期诊断和评估是目前临床面临的关键问题^{[6, 7, 8]}。超声心动图、右心导管和心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）等检查均可以用于PH患者的评估^[8]。右心导管是诊断肺高压的金标准，但其为有创检查，临床应用相对受限。超声心动图根据静息状态下测量的三尖瓣反流峰值流速进行PH诊断筛查^[8]，但易受到操作者经验、声窗质量干扰，影响测量结果，在部分患者中难以实现。

       CMR作为一种无创、无辐射的检查手段，已经成为评估PH患者心脏结构、功能、血流动力学及心肌组织改变的一站式检查技术。尤其是心脏磁共振特征追踪技术（cardiac magnetic resonance-feature tracking, CMR-FT）可以基于稳态自由进动序列电影图像，量化不同方向的心肌收缩期和舒张期的变形能力，成为早期定量评估心室心房心肌功能的新工具^{[9, 10]}。先前的研究主要聚焦于探讨心肌应变在其他类型肺高压，如动脉性肺动脉高压中的应用价值，且主要评估右心应变^{[11, 12]}，PH-LHF的病理生理机制与其他类型肺高压并不相同，左心改变往往超过右心改变，目前尚未有研究利用CMR深入探讨PH-LHF患者的心室与心房功能以及心肌应变能力。因此本研究目的是探讨以心肌应变参数为主的多参数CMR，尤其是CMR-FT在评估PH-LHF患者中的应用价值，帮助早期识别PH-LHF并进行早期干预，从而预防或延缓疾病进展。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析2018年9月至2020年9月期间在南京医科大学第一附属医院进行CMR和心脏超声检查确诊为LHF的住院患者。纳入标准：（1）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中LHF的诊断标准^[2]；（2）心脏超声检查和CMR检查间隔不超过两周。排除标准：（1）结合相关检查及病史，排除其他原因所致肺高压者^[8]：①动脉性肺动脉高压；②肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压；③慢性血栓栓塞性和/或其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压。（2）先天性心脏病及原发性瓣膜病患者。（3）合并恶性肿瘤、血液系统疾病、代谢系统疾病以及严重肝肾疾病等影响心血管系统的患者。（4）CMR图像质量不佳者。（5）临床及实验室资料（N末端B型利钠肽原，血红蛋白）缺失者。（6）超声心动图不能准确测定肺动脉收缩压者。

       最终纳入LHF患者共215例，其中男152例，女63例，年龄（54.7±14.7）岁。当满足以上纳入和排除标准的LHF患者同时出现超声心动图评估得到的肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure, sPAP）>35 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)则认为符合PH-LHF的临床诊断^[1]，根据静息状态下心脏超声测量的三尖瓣反流峰值流速计算sPAP将患者分为两组，sPAP≤35 mmHg为LHF组，共129例（其中男90例），年龄（54.5±14.4）岁；sPAP>35 mmHg为PH-LHF组，共86例（其中男62例），年龄（55.0±15.1）岁。本回顾性研究遵守《赫尔辛基宣言》，已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，伦理审批号：2022-SR-052。

1.2 检查方法

       采用3 T磁共振仪（MAGNETOM Skyra, Siemens Healthineers, Erlangen, Germany）、体部18通道相控阵线圈并联合心电门控技术进行扫描。CMR电影序列：基于回顾性心电门控运用快速平衡稳态进动序列于吸气末屏气获得左心室两腔、三腔及四腔长轴位和短轴电影图像，每层电影需10~15 s。主要参数：视野340 mm×380 mm，翻转角50°，频率962 Hz/Px，矩阵208×108，TR 3.4 ms，TE 1.4 ms，层厚8 mm，层间距2 mm。

1.3 图像分析

1.3.1 形态学和心功能参数测量

       将CMR图像导出到图像后处理软件（CVI42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada），在舒张末期和收缩末期的短轴电影图像上半自动勾画左心室和右心室心内膜和心外膜轮廓，将乳头肌和腱索包括在心腔内，以评估双心室功能参数，并使用Mosteller公式计算的体表面积（body surface area, BSA）校正后用于统计学分析。双心室参数包括：射血分数（ejection fraction, EF）、舒张末期容积指数（end diastolic volume index, EDVI）、收缩末期容积指数（end systolic volume index, ESVI）、每搏输出量指数（stroke volume index, SVI）、心脏指数（cardiac index, CI）、心肌质量指数（myocardial mass index, MMI），及心室质量比（ventricular mass index, VMI），VMI是由MMI右心室/MMI左心室所得。另外在PACS图像系统上测量形态结构参数，包括左室舒张末期短轴电影图像上测量室间隔角；在左室收缩末期长轴四腔心电影图像上测量左心房最大直径（maximum of left atrial diameter, LADmax），左心房最大面积（maximum of left atrial area, LA-amax）。

1.3.2 基于CMR-FT技术分析心肌应变

       将CMR电影序列中的连续短轴视图和三个长轴视图（二、三和四腔心）载入到CVI42 Feature Tracking模块中进行心肌应变分析（图1A~1D）。半自动勾画左心室舒张末期所有心内膜及心外膜轮廓，乳头肌和腱索包括在心室腔内，随后软件自动追踪整个心动周期内的心肌轮廓，如果对心肌边界追踪不准确，则进行手动调整。在短轴图像中调整右心室插入点后，软件自动得出左心室整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）、整体周向应变（global circumferential strain, GCS）、整体径向应变（global radial strain, GRS），以及相对应的应变率。同法，勾画右心室的心内膜和心外膜轮廓，对右心室进行心肌应变分析。采用快速长轴应变分析法，在心动周期中二尖瓣打开前左心房最大容积的期相，在电影序列长轴4腔和2腔视图中标记三个点：左心房后壁中点（左心房长轴与左心房后壁的交点）和两个二尖瓣插入点（图2A~2B）。标记后，软件在整个心动周期内进行自动跟踪，必要时进行手动校正，最终得到左心房应变参数以及应变曲线（图2C~2D）。左心房应变参数包括左心房储存功能[总应变，正向应变率峰值（peak positive strain rate, SRs）]、左心房导管功能[被动应变，舒张早期负向应变率峰值（peak early negative strain rate, SRe）]和左心房压泵功能[主动应变，舒张晚期负向应变率峰值（peak late negative strain ratem, SRa）]。

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图1  双心室心肌应变分析示意图。在舒张末期勾画左、右心室的心内膜和心外膜轮廓。1A：短轴层面；1B：四腔心层面；1C：二腔心层面；1D：三腔心层面。
Fig. 1  Schematic diagram of biventricular myocardial strain analysis. Endo- and epicardial contours of the left and right ventricles are drawn in end-diastole phase. 1A: Short-axis cine images; 1B: Four-chamber cine images; 1C: Two-chamber cine images; 1D: Three-chamber cine images.

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图2  左心房应变及应变率测量示意图。2A：四腔心层面；2B：二腔心层面；2C：左心房应变曲线；2D：左心房应变率曲线。
Fig. 2  Schematic diagram of left atrial strain and strain rate measurement. 2A: Four-chamber cine images; 2B: Two-chamber cine images; 2C: Left atrial strain curves; 2D: Left atrial strain rate curves.

1.3.3 一致性分析

       为确保图像评估的可重复性和一致性，本研究从总样本中随机抽取30例图像，由一位具有2年心血管图像后处理经验的住院医师（医师1）对这些图像进行评估。同时，另一位具有3年图像后处理经验的住院医师（医师2）也对这30例图像样本进行了盲法评估，完成组间一致性分析。2个月后，医师1对该样本进行了重复测量，以实现盲法组内一致性分析。最终，所有图像数据均由医师1测量完成。

1.4 统计学分析

       采用SPSS 27.0进行统计学分析并用MedCalc 19.2.0绘制统计图。连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频率和百分比表示。通过Kolmogorov-Smirnov检验进行连续变量的正态性检验，正态分布数据采用独立样本t检验，偏态分布数据采用Mann-Whitney U检验进行两组间差异比较。分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行两组间差异比较。在CMR参数组间比较分析中，利用FDR校正来控制两组间多重比较引起的假阳性问题，并且提供了校正后的P值。将单因素logistic分析中P<0.05的变量纳入多因素分析，为了避免共线性，本研究测量了方差膨胀因子，在方差膨胀因子>3的参数中选择一个变量纳入多因素分析。利用二分类多因素logistic向前逐步回归分析LHF患者发生PH的危险因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristics, ROC）曲线，得到最佳截断值及曲线下面积（area under the curve, AUC）评估CMR参数诊断效能。采用组内相关系数（inter-class correlation coefficient, ICC）进行组间及组内的一致性分析，ICC值>0.75表示一致性良好，0.50~0.75表示一致性中等，<0.50表示一致性较差。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本信息

       与LHF患者组相比，PH-LHF患者组心衰类型为HFrEF的占比更高，且WHO心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的人数也更多。另外，PH-LHF患者组的NT-proBNP明显升高，血红蛋白含量下降。两组之间的年龄、性别、BMI、吸烟、酗酒、糖尿病、高血压以及是否有心肌缺血差异均有统计学意义（表1）。

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表1  研究对象基本特征
Tab. 1  Basic characteristics of subjects

2.2 一致性分析

       CMR参数的组内ICC值为0.856~0.992（P<0.05），组间ICC值为0.784~0.972（P<0.05），均大于0.75，一致性良好。

2.3 双心室容积、功能参数以及相关参数的组间比较

       PH-LHF患者组的心室容积参数左、右心室EDVI、ESVI均高于LHF患者组，而右心室EF、SVI、CI与左心室EF降低（P<0.001）；PH-LHF患者组的右心室MMI、室间隔角、LADmax、LA-amax以及初始T1值均大于LHF患者组（P<0.001）。其余参数在两组间差异无统计学意义（表2）。

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表2  双心室容积、功能参数以及相关结构参数的组间比较
Tab. 2  Comparison of biventricular related volume and functional parameters and related parameters between groups

2.4 双心室及左心房心肌应变参数的组间比较

       左、右心室心肌应变参数组间分析显示，与LHF患者组相比，PH-LHF患者组左心室GCS、GLS显著下降（P<0.001），左心室GRS与右心室GRS、GLS在两组之间差异无统计学意义。鉴于右心室GCS校正后P值接近显著性阈值，可能需要进一步分析该指标在PH-LHF患者中的价值。左心房心肌应变组间比较结果显示，与LHF患者组相比，PH-LHF患者组左心房的总应变、被动应变和主动应变均有显著下降（P<0.05）（表3）。

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表3  双心室及左心房应变参数的组间比较
Tab. 3  Between-group comparison of strain parameters in biventricle and left atrium

2.5 临床参数与CMR参数的单因素与多因素logistic分析

       单因素与多因素的二分类logistic分析结果见表4。在基于临床参数的logistic分析结果中显示，WHO心功能分级和NT-proBNP是LHF患者合并PH的独立预测因子。而基于CMR参数的logistic分析结果中显示，右心室EF、左心室GCS、左心房主动应变和左心房最大直径是PH-LHF患者的独立预测因子。基于多因素logistic分析的结果，本研究建立了临床模型、CMR模型以及临床CMR联合模型。

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表4  患者CMR参数的单因素及多因素分析
Tab. 4  Univariate and multivariate analysis of CMR parameters in patients

2.6 三个模型的ROC分析

       本研究对临床模型、CMR模型以及临床CMR联合模型分别进行了ROC分析来评估模型的诊断效能。临床CMR联合模型的AUC值最高为0.828（95%置信区间：0.769~0.877，P<0.001），对于LHF是否合并PH有较好的区分能力。使用DeLong检验对3组模型进行比较后，研究发现当加入CMR参数之后，模型的诊断效能提升（0.773 vs. 0.828，P<0.05）（表5、图3）。

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图3  临床模型、心脏磁共振（CMR）模型以及联合模型的受试者工作特征曲线。
Fig. 3  Receiver operating characteristic curves of clinical model, cardiac magnetic resonance (CMR) model and clinical CMR combined model.

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表5  临床、CMR模型的ROC分析
Tab. 5  ROC analysis of clinical and CMR model

3 讨论

       本研究基于CMR-FT技术定量分析LHF和PH-LHF两组患者的双心室及左心房心肌应变情况并探讨多参数CMR在鉴别LHF有无合并PH中的应用价值。主要研究发现：CMR参数中多个结构参数、容积功能参数以及应变参数在LHF和PH-LHF两组患者间存在差异；CMR参数中右心室EF、左心室GCS、左心房主动应变和LADmax是PH-LHF的独立预测因子；以心肌应变参数为主的多参数CMR可以为临床评估LHF是否合并PH提供更全面的评估，具有临床增益价值。

3.1 临床参数在PH-LHF中的诊断价值

       本研究发现PH-LHF患者组心衰类型为HFrEF的占比更高，且WHO心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的人数也更多，实验室指标NT-proBNP也较LHF患者组更高，这与既往对于PH-LHF的研究结果相一致^[4]。但是WHO心功能分级较为主观，取决于患者对于症状的描述和临床医生的经验，NT-proBNP主要由心室合成与分泌，当心室容积扩张、压力超负荷时引起NT-proBNP升高，因此可以作为心力衰竭诊断和预测的生物学标记物，但是NT-proBNP水平受病程时间和治疗的影响较大，对于诊断LHF是否合并PH的特异性欠佳^{[13, 14]}。

3.2 PH-LHF患者左、右心室结构功能的改变

       本研究结果显示相较于LHF患者组，PH-LHF患者左、右心室收缩舒张功能进一步下降、左心房扩大，右心室心肌质量增加，这与PH-LHF发病机制较为吻合^{[15, 16, 17, 18]}，LHF患者，尤其是终末期，由于长期左心收缩舒张功能障碍导致心脏结构重塑，引起左心充盈压升高，影响左心房扩大，导致肺静脉回流受阻，从而继发肺动脉压力升高^{[8, 15]}，由于后负荷增加，右心室通过心肌代偿性肥大和心室扩张来维持心输出量，随着疾病进展，右心室功能下降，最终会导致右心衰竭^{[17, 18, 19]}。而在这些结构功能参数中，本研究提示右心室EF和LADmax是区分LHF有无合并PH的最佳指标，先前也有研究表明，右心室EF的降低可以提示右心功能下降，左心房扩大实际上是左心室舒张功能障碍的一个标志，两者均与PH-LHF患者的不良预后相关^[5]。既往有研究表明室间隔角可用于识别肺动脉楔压大于15 mmHg的PH患者^[20], 本研究结果显示虽然PH-LHF患者室间隔角增大，但并不是PH-LHF的独立预测因子，可能是由于本研究纳入的患者大多为心功能Ⅲ~Ⅳ级，左心充盈压较高，所以室间隔角作为体现左右心室压差的参数并不适合作为本研究中识别LHF有无合并PH的理想指标^[20]。先前有关于VMI的研究表明，VMI>0.45时可用于特发性肺动脉高压的诊断^[21]，但在本研究中，VMI在LHF和PH-LHF两组患者间差异无统计学意义。因此，本研究认为，在结构功能参数中，右心室EF和LADmax的联合使用，能更全面地反映LHF患者心脏的病理生理状态，更好地帮助临床识别PH-LHF。

3.3 双心室心肌应变参数在PH-LHF患者中的诊断价值

       本研究基于双心室心肌应变的结果显示PH-LHF患者组左心室GLS、GCS及其应变率、右心室GCS显著下降，提示PH-LHF患者心肌运动功能改变。而在校正了各种混杂因素之后，研究发现双心室应变参数中仅左心室GCS是LHF是否合并PH的独立预测因子，证实左心室GCS的降低与PH-LHF的发生密切相关。除了既往研究所提出的血流动力学机制^{[8, 15]}，本研究认为可能原因如下：心肌应变和应变率可以作为评价心肌运动和形变程度的指标^{[9, 22, 23]}，GCS反映了短轴层面心肌纤维沿心室壁圆周方向的收缩能力^{[24, 25, 26]}。左心室收缩是右心室射血的一个重要因素，有实验表明左心室收缩可以使右室产生20%~40%的右心室每搏输出量^[27]，PH-LHF患者左心功能进一步下降，影响室间隔正常收缩舒张功能，通过心室依赖性进一步导致右室顺应性下降和右心功能障碍^{[28, 29, 30, 31]}。先前一项以特发性肺动脉高压为主的CMR应变研究结果表明^[19]，PH患者左心室应变均不同程度地受损，尤其是左心室GCS，该研究提出心室相互依赖性相关应变指标可以作为PH患者左室功能障碍的早期标志物，但该研究排除了由左心疾病引起的肺高压。另外也有实验证明左心室GCS与PH患者治疗后心功能的改善相关性最强^[32]。因此，本研究认为左心室GCS作为反映短轴层面心肌纤维收缩能力的指标，可以为PH-LHF患者的病理生理学机制提供额外的信息，且对于早期识别LHF患者有无合并PH以及PH-LHF患者的治疗检测具有重要临床价值。

3.4 左心房心肌应变参数在PH-LHF患者中的诊断价值

       本研究中PH-LHF患者组左心房的储存功能、导管功能和压泵功能均不同程度下降，在调整混杂因素后，仅体现左房压泵功能的主动应变参数是PH-LHF的独立预测因子。左房应变参数分别体现左房的三个功能^{[33, 34]}：左房储存功能，在左心室收缩期，来自肺静脉血液储存在左心房（左心房总应变）；左房导管功能，在左心室舒张早期，储存在左心房的血液在心房心室的压力差的作用下”被动”进入左室（左心房被动应变）；左房压泵功能，在左心室舒张晚期，左心房收缩使血液流入左心室（左心房主动应变）。根据Frank-Starling机制，左心室顺应性降低导致的早期充盈下降可以通过左心房的压泵功能增加来代偿，左心房压泵功能下降则可能提示失代偿的变化^[35]。ROC分析结果显示，左心房主动应变和LADmax均为PH-LHF的独立预测因子，但左心房主动应变敏感度较高，LADmax特异度较高，因此本研究认为左心房主动应变可以早期提示左心房功能受损以及失代偿变化，以利于早期识别合并PH的LHF患者。

3.5 局限性

       本研究仍存在一定的局限性：（1）本研究PH-LHF患者未行右心导管检查，但本研究人群均按照中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）^[5]建议的诊断流程进行临床诊断；（2）基于CMR肺血流动力学参数未能纳入；（3）未进行预后随访，CMR参数的预后价值有待进一步研究。

4 结论

       综上所述，基于多参数CMR尤其是CMR-FT中的左心房室心肌应变参数可以早期识别PH-LHF，对PH-LHF患者的早期干预及预后具有重要价值。